1. farmaco anestesico generales

Farmacología 2014, 2da pruebaMarcela Yosselin Mansilla Díaz

SISTEMA NERVIOSO: ANESTÉSICOS GENERALES.

Tenemos desde drogas que pueden afectar la transmisión del impulso nervioso, como los anestésicos locales que tienen una acción muy local hasta fármacos que afectan el SNC en su manera global deprimiéndolo como anestésicos generales, o más específicamente afectando a ciertos NT como antidepresivos.

Entonces vamos a ir viendo en general grupo por grupo. Lo importante es que entiendan el mecanismo de los fármacos que muchas veces ustedes van a tener que vigilar, ustedes van a tener que ir chequeando como ha ido evolucionando el paciente o si ha presentado síntomas de toxicidad, entonces ojala ustedes entiendan el mecanismo, que le está haciendo ese fármaco al organismo, que proceso biológico está modificando y además estar atento a los síntomas de toxicidad que puedan aparecer.

Vamos a comenzar con un amplio grupo que son los anestésicos generales.

Entonces básicamente cuando necesitamos tener un paciente anestesiado ¿Qué se busca?

–Alumna: sedarlo, dormirlo, que no sienta

-Profe: claro uno básicamente busca eso, pero en realidad uno busca dos cosas, dejar al paciente en una condición en que la operación pueda ser llevada a cabo, porque en realidad si se está moviendo y quejando de dolor el cirujano no puede

trabajar, y dos se busca proteger las funciones vitales del paciente, básicamente que la homeostasis del paciente se mantenga muy bien, ¿para qué? Para que su recuperación sea mejor. Ahora de acuerdo a la cantidad de cuerpo que uno anestesia hay distintos tipos de anestesia, desde la anestesia general en que uno anestesia al individuo completo o zonas del cuerpo, ya sea epidural todo el tronco inferior, algún tronco nervioso y todas sus ramificaciones o local, vamos a ver que al final estos dos tipos son un sistema más complicado de anestesia local, básicamente el mismo fármaco se utiliza administrándolo en distintos puntos y tiene un efecto mucho más general.


Entonces veremos en esta clase: Blancos moleculares que subyacen a la acción de los anestésicos generales, vamos a ver los grandes grupos y entender sus mecanismos.

Siguiendo con la introducción, como decíamos la palabra anestesia significa pérdida de conciencia, es como la traducción literal de anestesia, pero lo que se busca al tratar de sedar al paciente es una combinación de 3 cosas básicamente AMNESIA que el

paciente no recuerde lo que va a pasar, ANALGESIA que sería control del dolor que no le duela, y RELAJACIÓN MUSCULAR, todo eso para permitir la operación.

¿Para qué se busca relajación muscular? Para facilitar la incisión y los cortes que tiene que hacer el cirujano.

Ahora ¿hay algún fármaco que haga todo esto? Un anestésico perfecto si lo haría, pero todavía no existe en el mercado, entonces ¿Cómo se logra? Se combina entre fármacos que tengan distintas

propiedades. Uno habla del protocolo anestésico el cual incluye varias etapas y el uso de distintos fármacos, algunos de ellos son anestésicos generales, pero también pueden ir combinado con opiáceos para control del dolor, bloqueantes de la placa motora para relajación muscular, entonces es todo un sistema.

¿Qué otro beneficio trae mezclar fármacos? Pueden aparecer interacciones beneficiosas entre ellas alguna potenciación de efecto, si tengo un amnésico débil y este es un poquito más fuerte pueden sumarse sus efectos o combinarse, puede haber una interacción positiva; ¿Qué otra

cosa sería interesante si se produce este tipo de interacciones? ¿Qué pasa si yo


combino dos fármacos que sus efectos se potencian? Podría ser más prolongado, pero más sencillo que eso, la respuesta es muy alta entonces ¿Qué puedo hacer yo? Bajar las concentraciones de los fármacos, y si bajo las concentraciones ¿Qué pasa? Me alejo de la concentración toxica entonces es más seguro, esa es otra ventaja que tiene esta mezcla de fármacos.

Entonces ¿cuáles son los principales objetivos de la anestesia? Se pueden dividir en 3 grandes grupos que fue lo que mencionamos hace un rato que es relajación muscular, pérdida de conciencia (sedación) y control del dolor.

Una definición operacional para la anestesia, sería una pérdida de memoria de la experiencia intra y peri-operativa dice “up to date” (base de datos médica). Lo otro seria analgesia que es control del dolor, ¿Por qué? Porque es esencial que el paciente no sufra, ahora la forma más común de evitar el dolor es ya sea mezclando analgésicos locales, antinflamatorios no esteroidales, narcóticos también,

etc. y obviamente también sirve para relajación muscular algún bloqueador neuromuscular.

Hay una clase especial de agentes que bloquean la unión neuromuscular y lo vamos a ver más adelante, pero básicamente mucho actúan bloqueando la acción de la Ach, porque donde el nervio llega al músculo y hace una sinapsis neuromuscular, el NT de esa sinapsis es la Ach, recordando fisiología. Toda esta mezcla de analgesia, anestesia, relajación muscular y estabilidad de todos los órganos es lo que se busca en la anestesia general.

Existe básicamente el protocolo de anestesia que involucra varias etapas, hay una evaluación pre-anestésica en que el médico obtiene datos del paciente, ve que enfermedades tiene de base, y después viene la anestesia realmente con una etapa de INDUCCIÓN en la que tenemos al paciente despierto y le doy algo para que se duerma, generalmente es un anestésico que tiene que hacer un efecto que sea muy rápido para que ojala se duerma rápido. Después viene la etapa de MANTENCIÓN porque se alcanza una anestesia profunda y tenemos que mantenerla durante todo el procedimiento, ahí hay otro set de fármacos que el anestesista puede usar. Finalmente también es muy importante la SALIDA que es que el paciente despierte, hay gente que dice que la anestesia es como un coma inducido farmacológicamente, porque el paciente está dormido gracias a los fármacos y se puede despertar una vez que uno saca el


fármaco. Y todos estos últimos 3 procesos es lo que se conoce como ANESTESIA GENERAL.

Vamos a nombrar algunos fármacos para que se familiaricen y después vamos a ver mecanismo de cada familia, los vamos a clasificar en familia, y vamos a ir viendo el mecanismo, eso sería como el objetivo de esta clase.

Alumna: profe, ¿cómo se mantiene la anestesia? – la forma más común de mantener la anestesia es con gases inhalatorios. También se puede

mantener con fármacos intravenosos. Ahí depende de que protocolo y que fármaco decidió administrar el anestesiólogo. ¿De qué depende la mezcla de fármacos que se va a utilizar? Del tipo de intervención y del qué tipo de paciente porque no es lo mismo operar uno con un problema renal a uno que este sano, mucho de lo que se decide para el protocolo de anestesia sale de la evaluación pre-anestésica, de conocer al paciente que va a ser anestesiado.

Entonces muchas de las formas de actuar están regladas y están monitorizadas por los manuales del servicio de salud (vías clínicas).

Parte por la anestesia en adultos, depende de a que pacientes se les puede dar fármacos para controlar el dolor como opiáceos o inhibidores de la COX-2, también se tiene que ver que otras patologías presenta, si es alérgico, y presenta algún problema cardíaco, etc.

Luego viene la inducción del anestésico general, y la guía establece todos los pasos que tienen que haber. Después de inducir la anestesia, vendría el mantenimiento de la anestesia, dentro de este una función fundamental es que esta anestesia nos mantenga una estabilidad hemodinámica del paciente, y ¿qué fármacos vamos a usar? Para relajación muscular vamos a usar los bloqueantes neuromusculares, para amnesia vamos a tener benzodiacepinas, para la analgesia, opiáceos, y en la inconsciencia fármacos inhalatorios, opiáceos, etc.

Dentro de los 3 pasos de la anestesia general:

En la inducción se busca un fármaco de acción muy rápida, que puede ser inhalatorio o intravenoso como por ejemplo Propofol: vida media muy corta, además produce menos efectos colaterales, como nauseas o sedación prolongada, otro fármaco utilizado puede ser la ketamina.


Las consecuencias de una vida media muy corta en el Propofol es que tiene efectos rápidos y se elimina en un corto período.

El control de la sedación y cuánto dura la anestesia es muy importante; con fármacos de sedación rápida se evitan problemas en este ámbito. Otros fármacos usados para inducir anestesia pueden ser Etomidato y Ketamina, después veremos qué es lo que hace cada uno. En la mantención de la anestesia, el paciente puede ser mantenido en anestesia ya sea por fármacos intravenosos o por anestésico inhalatorios, los más comunes de este tipo son los agentes volátiles porque tienen menos efectos adversos (muy pocos efectos adversos) se supone que el peor efecto adverso que puede tener un fármaco de este tipo es una necrosis fulminante, causada por Halotano, pero esto ocurre entre 1:10.000 casos. Debido a esto se sintetizaron nuevos gases y se dejó fuera el Halotano por este efecto colateral de la necrosis fulminante hepática, y se sintetizaron nuevos gases como el Sevoflurano y Desflurano que llevan ese efecto adverso a una menor probabilidad; 1:100.000 es decir uno de cien mil pacientes podrían presentar o ser afectados de necrosis fulminante hepática por exposición a estos fármaco volátil.

Finalmente en la finalización de la anestesia se debe despertar al paciente, la idea es que se corte la acción de los fármacos; hacer que el paciente regrese a la condición normal, vuelva en sí en todas sus funciones mentales, conciencia, etc., que se recupere y no tenga daño en ningún sistema.

Acá tenemos una guía de una anestesia combinada; dice inducción, advenimiento y despertar.

¿Qué fármacos se pueden usar en cada etapa? Para Inducción muchas veces se usa Ketamina, Midazolam. Hay muchos fármacos que podemos usar en cada etapa y depende del paciente.

Anestésicos desde el punto de vista químico de la sedación.


Lo que busca un anestésico es deprimir el sistema nervioso central, no estar alerta; esto se logra con una serie de fármacos (intravenosos e inhalatorios).

¿Cuál es la característica principal de la química de estos fármacos (anestésicos), hay alguna característica común a ellos?

Muchos de los anestésicos intravenosos tienen anillos aromáticos, pero los anestésicos inhalatorios no lo tienen.

Desde el punto de vista de los anestésicos intravenosos ¿qué propiedades le entregan los anillos aromáticos que los hacen ser diferentes? ¿Qué le entregan los anillos aromáticos por lo general a una molécula (propiedad, pensando de forma general, no pensando en el receptor, sino que en la química de la membrana)?

Le entregan liposolubilidad, y esto es importante en este tipo de fármacos porque tienen que atravesar la barrera hematoencefálica. Además los receptores a que deben unirse se encuentran en esta barrera.

Por otro lado la potencia del anestésico se estudia con la ecuación de Meyer y Overton (es logarítmico), que hizo una ecuación respecto a la liposolubilidad en relación al: Coeficiente de partición aceite/gas; que tiene que ver con la presión parcial del anestésico para que tenga efecto.

¿Por qué si se aumenta el coeficiente de partición aceite/gas el fármaco es más liposoluble?


Mientras más liposoluble es el anestésico es más potente, si el coeficiente es alto se requiere menos del anestésico para que haga efecto.

Si se aumentase el porcentaje aceite/gas quiere decir que quedo mayor porcentaje en el aceite, ya que el coeficiente de partición determina que porcentaje se distribuye en la parte aceite, y que porcentaje se distribuye en la parte gaseosa.

La comprobación experimental de esto se hizo a través pruebas con

Luciferaza, que es una enzima que emite fluorescencias, y cuando se le unen compuestos pueden inhibir la emisión de fluorescencias (es un patrón de unión que permite medir el grado de unión); por la fluorescencia de Luciferaza se puede medir o cuantificar la unión de proteínas a los fármacos, por medio de esto se puede graficar la potenciación de los fármacos versus la unión de estos a proteínas.

Que conclusión se puede sacar de este gráfico: Que a mayor potencia de la medición de Luciferaza mayor potencia anestésica. Esta es la conclusión del ejemplo empírico. Por lo tanto hay una razón directamente proporcional de la unión de fármacos a proteínas que tiene que ver con la potenciación de los anestésicos.

¿Cómo se puede inhibir en general el sistema nervioso central?

El sistema nervioso central está compuesto por vías tenemos una vía inhibitoria, y una excitatoria.

¿Qué tenemos que hacer para que un fármaco inhiba la vía excitatoria?


Debe inhibir la vía excitatoria deprimiendo el sistema nervioso central, el otro mecanismo es que un fármaco potencie las vías inhibitorias.

Las vías inhibitorias más comunes son las de GABA y GLYCINA (son los dos grandes neurotransmisores inhibitorios); si se potencian estos se inhibirá el sistema nervioso central.

Se ve un ejemplo de una neurona sináptica con una post-sináptica para explicar el mecanismo inhibitorio de GABA.

El receptor post-sináptico que es activado por GABA es el receptor GABAa, que es un receptor canal, al unirse el neurotransmisor este receptor canal se abre a través de un canal de

cloruro; como hay más cloruro afuera que adentro el cloruro entra.

Si tenemos un gráfico de un potencial de membrana en el tiempo; cuando la neurona aún no es activada se encuentra en potencial de reposo, cuando recibe neurotransmisores y se estimula debe haber un potencial de umbral, o un potencial mínimo para que el potencial de acción se gatille. Si por alguna razón se parte con un potencial de reposo mucho más bajo el efecto que tiene esta neurona es de inhibición, está inhibida porque le cuesta más ser estimulada que antes, cuesta más entrar en potencial de acción, ya que la diferencia entre potencial de reposo y potencial umbral será mucho mayor. El potencial de membrana se puede modificar si se actúa moviendo los canales de cloruro, sodio o potasio. Por ejemplo si entra cloruro, si se saca sodio o potasio (potasio es el ion que está más cargado dentro de la célula) se modifica el potencia de membrana. Si entra cloruro la neurona post-sináptica baja su potencial y queda inhibida ya que su potencial de reposo estará más negativo, si le llega un estímulo le costará mucho más responder.

El fármaco anestésico lo que hace es potenciar la actividad de GABA.


Si tenemos GABA más el anestésico general el efecto de GABA es mucho mayor.

Si damos el anestésico general, no sabemos qué puede pasar, depende lo que haga este. Tenemos que diferenciar entre los efectos aditivos, potenciación y sinergia. Cuando es aditivo quiere decir que si tengo un

fármaco A (10) y uno B (10), al sumarlos el resultado será A+B=20; el efecto sinérgico trata de que si tengo un fármaco A (10) y uno B (10) al sumarlos el resultado será mucho mayor: A+B=30 o mayor. En el efecto de potenciación es distinto ya que un fármaco por sí sólo no tiene efecto para que haya efecto debe actuar ambos, A no tiene efecto sin B deben ser aplicados ambos A+B para que haya efecto, por eso la potenciación no es lo mismo que la sinergia, porque en sinergia si pueden actuar por sí solos, pero juntos tienen mayor efecto que por sí solos. Por lo tanto en los potenciadores el anestésico por sí solo no puede estimular el receptor.

Por la parte inhibitoria, GLUTAMATO es el gran inhibitorio de la vía excitatoria; cuando glutamato se une a un receptor deja pasar iones positivos ya que él es un

neurotransmisor catiónico. Lo que pasa con el potencial de membrana en este caso es que si se libera GLU y deja pasar iones positivos, el potencial de membrana va a subir, si sube en algún momento se alcanza el umbral de membrana activando el potencial de acción.


Como GLU es un bloqueador el receptor deja entrar muchas menos cargas negativas, es decir impide la depolarización; y está neurona será más difícil de excitar, ya que también se encuentra

inhibida. Los núcleos del sistema nervioso central que no podrían inhibir son los que tienen funciones vitales, como centros cardíacos o respiratorios.

Las grandes familias de anestésicos Benzodiacepinas son 4: Inhalatorios, Disociativos, anestésicos barbitúricos y no barbitúricos.

Veremos dos grandes mecanismos:

1) La potenciación del receptor GABAa un ejemplo de este mecanismo son las Benzodiacepinas.

2) Los bloqueos del neurotransmisor GLUTAMATO, que son bloqueos disociativos. El mecanismo principal es una potenciación de GLU.

I) Las benzodiacepinas tienen 3 anillos aromáticos y radicales que varían, el DIEAZEPAM fue el primero en descubrirse; tienen múltiples efectos, pueden ser usados como anti-convulsivos, buen relajante muscular, tiene propiedades amnésicas también. Todas las funciones de benzodiacepinas son mediadas por el receptor GABAa, que produce la potenciación de la inhibición. El receptor en sí es un pentámero, está formado por 5 sub-unidades; sub-unidad alfa, beta, delta y gama (hay muchos tipos de sub-unidades alfa, beta, etc.). La variabilidad en sub-unidades explica los distintos niveles de sedación que existen.

Los estudios que se han hecho han tratado de mapear en que sub-unidad


se producen distintos efectos, sub-unidad alfa1 tiene que ver por ejemplo con efectos de sedación, anti-convulsivas, de amnesia y adictivos, etc. (este estudio se hizo en ratones transgénicos que al quitarle la sub-unidad alfa 1 perdía estas propiedades, pero no las de relajación muscular, y parte de amnesia no se pierde tampoco). Los perfiles de expresión de sub-unidades varía (se ven cerebros de ratones) depende del sub-tipo de receptor la zona que está afectada.

A este efecto se le llama potenciación alostérica positiva (efecto hiperpolarizante de GABA mucho mayor), es decir que el fármaco por sí solo no tiene efecto, y se une a un sitio distinto del neurotransmisor.

Si se muta un sitio donde se une benzodiacepina, donde ahora se tiene un receptor que no es capaz de unir benzodiacepina. ¿Esto afectará en algo la actividad de GABAa? No, porque son sitios totalmente distintos. Lo que hace la diferencia es que si se aplica benzodiacepina ahora esta no tendrá ningún efecto porque ya se tiene el sitio de unión mutado.

Este ejercicio nos permite visualizar tres casos:

1) GABAa solo.2) GABAa + benzodiacepina.3) Benzodiacepina solo.

En el primer caso si se muto el sitio de unión de benzodiacepina; esto no tiene efecto en GABAa porque son dos sitios de unión distintos, pero al aplicar benzodiacepina solo no tiene efecto, no se produce nada. Al aplicar GABAa + benzodiacepina si se produce algo (será igual al de GABAa solo), si


fuese más DIEZEPAM el efecto fuese mayor (el DIEZEPAM solo no produce nada).

Las industrias farmacológicas fueron sacando fármacos que tenían efectos sobre ciertos sub-tipos. Existe también un antagonista (Flumazenil) que disminuye el efecto de benzodiacepina.

¿Cómo se metabolizan las benzodiacepinas? Por oxidación microsomal hepática, así que se debe tener cuidado con adultos mayores, ya que metabolizan más lento.

Los efectos adversos de estos fármacos son de tipo respiratorias, pueden producir depresiones respiratorias, o también al ser combinados con otros fármacos tienen efectos peligrosos.

El Flumazenil es un antagonista, si alguien se intoxica con benzodiacepina este fármaco compite con sus sitio de unión, inhibiéndolo.

Tanto el alcohol como anestésicos tienen los mismos efectos que GABA, así que si se mezclan alcohol + benzodiacepinas el efecto será mucho mayor (son potenciadores).

II) Veremos ahora los barbitúricos, que producen una potenciación alostérica. Como ya habíamos visto GABA tiene muchos sitios de unión, tiene el sitio de unión para las benzodiacepinas, para GABA, y para barbitúricos; los otros anestésicos tienen sitios de unión distintos a los de benzodiacepinas, pero tienen el mismo efecto

potenciador. Por esto mismo es peligroso administrar juntos fármacos con estas características porque tienen distintos sitios de unión entonces competirán. Los barbitúricos producen un sitio de unión alostérica en GABAa lo que generara un efecto potenciador, está es la razón por la cual no se deben administrar juntos.


*La próxima clase se hablará de los disociativos.

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