antibióticos inibidores da síntese protéica i.ppt
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Fluorquinolonas, Macrolídios,
Aminoglicosídios•Universidade Federal da Bahia•Instituto de Ciências da Saúde
•Farmacologia Médica•Rômulo Meira
b-lactâmicos – parede celularaminoglicosídios-ribosomas
quinolonas - girase
Subunidades maior e menor do ribosoma de células
bacteriana e eucariótica, (visão esquemática). Podemos
observar as partículas completas de 70S e 80S e
suas frações maiores de 50S e 60S e menores de 30S e 40S.
Os RNA componentes e o número aproximado de
proteínas figuram abaixo de cada subunidade.
nts = nucleotides.
Revisão de Síntese Protéica:
•Iniciação•Subunidade 30S do ribosoma + fatores de iniciação (FI-1, -2, -3), RNAm, e f-met-RNAt = complexo 30S / RNAm (complexo de iniciação)•50S combina com o complexo 30S / RNAm = complexo 70S, pronto para alongamento
Revisão de Síntese Protéica: (2)
2.Alongamento•RNAt peptídico ligado no sítio P e o próximo RNAt-aminoacila liga-se no sítio A; precisa de GTP para hidrólise•Transpeptidação ocorre entre os RNAst – a cadeia peptídica em alongamento é transferida do peptidil-RNAt para o RNAt-aminoacila
Revisão de Síntese Protéica: (3)
3.Translocação•À medida em que o novo peptidil-RNAt do alongamento se move do sítio A para o sítio P; também requer hidrólise pelo GTP
4.Conclusão•Não é alvo de antibacterianos
Passos na Síntese Protéica Bacteriana
•1) RNAt carregado leva o aminoácido •2) Liga-se ao seu sítio na subunidade 50S•3) Peptidil-RNAt já no sítio doador do 50S •4) Peptidil-transferase cataliza a transferência da cadeia peptídica em crescimento para o aminoacil-RNAt •5) RNAt no sítio doador é liberado (descarregado) •6) A cadeia em crescimento no sítio receptor desloca-se para o sítio doador e o processo recomeça
Fluorquinolonas
•Grupo recente de antiinfecciosos sintéticos desenvolvidos como resposta à crescente resistência bacteriana•Os agentes atuais são todos derivados estruturais do ácido nalidíxico•As quinolonas fluoradas (QsF) representam um grande avanço terapêutico:
• Amplo espectro• Farmacocinética melhorada – excelente
biodisponibilidade, penetração tecidual, meias-vidas prolongadas
• Segurança aperfeiçoada•Desvantagens: resistência e custo
Núcleo central das verdadeiras quinolonas
Fluorquinolonas
•Mecanismo de Ação• Mecanismo de ação exclusivo• Inibe as topoisomerases bacterianas, indispensáveis
para a síntese do DNA DNA girase – remove excessos no espiralamento positivo na
hélice do DNA• Principal alvo nas bactérias gram-negativas
Topoisomerase IV – essencial para a separação das moléculas filhas de DNA interligadas• Principal alvo nas bactérias gram-positivas
• FQs apresentam atividade bactericida concentração-dependente
Relação Estrutura-Atividade
Relação Estrutura-Toxicidade
Relação Estrutura-Farmacocinética
Fluorquinolonas
•Mecanismos de Resistência• Alteração dos sítios alvo – mutação cromosômica,
mutações em genes que codificam a DNA girase ou topoisomerase IV• mais importante e mais comum
• Alteração na permeabilidade da parede celular – redução da expressão das porinas
• Expressão de efluxo ativo – transfere as FQs para for a da célula
• Resistência cruzada entre FQs
FQs Disponíveis
•Velhas•Norfloxacino (Floxacin®) - PO•Ciprofloxacino (Cipro®) – PO, IV•Novas•Levofloxacino (Levaquin®) – PO, IV•Gatifloxacino (Tequin®) – PO, IV•Moxifloxacino (Avalox®) – PO, IV
1ª GERAÇÃO 3ª GERAÇÃO
Ácido nalidíxico Levofloxacino
Ácido oxolínico Gatifloxacino
Rosoxacino Moxifloxacino
Ácido pipemídico
2ª GERAÇÃO 4ª GERAÇÃONorfloxacino Trovafloxacino
Lomefloxacino Clinofloxacino
Pefloxacino Sitofloxacino
Ofloxacino
Ciprofloxacino
Espectro de Atividade das FQs
•Gram-positivo – pobre atividade nos agentes antigos; potência reforçada com as novas FQs
• Staphylococcus aureus meticilino-suscetíveis • Streptococcus pneumoniae (inclusive PRSP)• Demais estreptococos e viridans – atividade
limitada• Enterococcus sp. – atividade limitada
Espectro de Atividade das FQs
•Gram-Negativo – todas as FQs apresentam excelente atividade (cipro=levo>gati>moxi)• Enterobacteriaceae – inclusive E. coli, Klebsiella
sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc.
• H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp.• Pseudomonas aeruginosa – tem surgido
significativa resistência; ciprofloxacina e levofloxacina com melhor atividade
Espectro de Atividade das FQs
•Anaeróbios – apenas a trovafloxacina tem atividade adequada contra Bacteroides sp.•Bactérias Aípicas – todas as FQs têm excelente atividade contra bactérias atípicas inclusive:
• Legionella pneumophila - DOC• Chlamydia sp.• Mycoplasma sp.• Ureaplasma urealyticum
•Outras Bactérias – Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis
Farmacocinética das Fluorquinolonas
•Atividade bactericida dependente da concentração – AUC/MIC (AUIC) correlacionada com eficácia•Absorção
• Muitas FQs têm boa biodisponibilidade oral • Cmax dentro de 1 a 2 horas; coadministração com
alimentos retarda a Cmax
•Distribuição• Extensa distribuição tecidual – próstata; fígado; pulmões;
pele/tecidos moles e osso; trato urinário • Mínima penetração no LCR
•Eliminação – renal e hepática; não são removidas por hemodiálise
Efeitos Adversos das Fluorquinolonas
•Gastrointestinal – 5 % • Náusea, vômitos, diarréia, dispepsia
•Sistema Nervoso Central• Cefaléia, agitação, insônia, tontura e raramente (no idoso)
alucinações e convulsões
•Hepatotoxicidade• Elevação de ALT (levou à retirada da trovafloxacina)
•Fototoxicidade (incomum com as atuais FQs)• Mais comum com as antigas FQs (halogênio na posição 8)
•Cardíaco• Prolongamento variável do intervalo QTc • Levou à retirada do grepafloxacino, sparfloxacino
Efeitos Adversos das Fluorquinolonas
•Lesão Articular• Artropatia com lesão da cartilagem articular,
artralgias e edema da articulação• Observado em estudos toxicológicos com cães
imaturos• Levou à contra-indicação para uso pediátrico, gravidez
e lactação• Pesar os riscos contra os benefícios
•Outras reações adversas: rutura de tendão, disglicemias, hipersensibilidade
Interações Farmacológicas das FQs
•Cátions divalentes e trivalentes – TODAS FQs• Zinco, Ferro, Cálcio, Alumínio, Magnésio• Antiácidos, Sucralfato, alimentação enteral • Altera a absorção oral das FQs – podendo levar ao
INSUCESSO CLÍNICO• Administrar doses separadas de 2 a 4 horas; primeiro a
FQ
•Teofilina e Ciclosporina - cipro• inibição do metabolismo, níveis, toxicidade
•Warfarina – idiossincrática, todas FQs
Macrolídios
•Eritromicina é um macrolídio natural, obtido pela primeira vez em 1952 do Streptomyces erythreus. É instável em meio ácido, seu espectro é estreito como o da penicilina G, baixa tolerabilidade gástrica e meia-vida de eliminação curta•Claritromicina e azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina:
• Maior espectro de ação• Propriedades farmacocinéticas melhoradas – melhor
biodisponibilidade, melhor penetração tecidual, meia-vida prolongada
• Melhor tolerabilidade
Estrutura dos Macrolídios
Mecanismo de Ação dos Macrolídios
• Inibem a síntese protéica lingando-se de forma reversível à subunidade 50S do ribosoma bacteriano Bloqueia a síntese protéica dependente do RNA
• Macrolídios são tipicamente bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas quando presentes em altas concentrações contra organismos muito suscetíveis
• Atividade tempo-dependente
Mecanismos de Resistência aos Macrolídios
• Efluxo Ativo (responsável por 80% nos EUA) – gene mef codifica uma bomba de efluxo que bombeia o macrolídio para for a da célula; confere baixo nível de resistência aos macrolídios
• Modificação dos sítios alvo (principal mecanismo de resistência na Europa) – codificado pelo gene erm que altera o local de ligação do macrolídio no ribosoma; confere alto nível de resistência a todos os macrolídios, clindamicina e Sinercida
• Ocorre resistência cruzada entre todos os macrolídios
Espectro de Atividade dos Macrolídios
•Aeróbios Gram-Positivos – eritromicina e claritromicina apresentam a melhor atividade• (Claritro>Eritro>Azitro)
• Staphylococcus aureus meticilina-suscetível• Streptococcus pneumoniae (apenas PSSP) – está
desenvolvendo resistência• Estreptococos Grupo e viridans• Bacillus sp., Corynebacterium sp.
•
Espectro de Atividade dos Macrolídios
•Aeróbios Gram-Negativos – novos macrolídios com atividade melhorada
(Azitro>Claritro>Eritro)• H. influenzae (exceto eritro), M. catarrhalis,
Neisseria sp.• NÃO são ativos contra nenhuma Enterobactéria
Espectro de Atividade dos Macrolídios
•Anaeróbios – atividade contra anaeróbios das vias aéreas superiorres•Bactérias Atípicas – todos macrolídios têm excelente atividade contra bactérias atípicas incluindo:
• Legionella pneumophila - #1• Chlamydia sp.• Mycoplasma sp.• Ureaplasma urealyticum
•Outras Bactérias – Complexo Mycobacterium avium (CMA – apenas A e C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella
Farmacocinética dos Macrolídios
•Absorção• Eritromicina – absorção variável (B = 15-45%);
alimento pode reduzir a absorção • Base: destroida pelo ácido gástrico; drágeas entéricas• Ésteres e sais de ésteres: mais ácido-estáveis
• Claritromicina – ácido estável e bem absorvida (B = 55%) independente da presença de alimento
• Azitromicina – ácido-estável; B = 38%; alimento reduz a absorção de cápsulas
Farmacocinética dos Macrolídios
•Distribuição• Extensa distribuição celular e tecidual – claritromicina e
azitromicina com intensa penetração• Mínima penetração no LCR
•Eliminação• Claritromicina é o único macrolídio parcialmente eliminado
pelos rins (18% da droga mãe e todos os metabólitos); requer ajuste posológico quando CrCl < 30 ml/min
• Eliminação Hepática: TODOS• NENHUM dos macrolídios é removido por hemodiálise!• Meias-vidas de eliminação variáveis (1.4 horas para eritro;
3 a 7 horas para claritro; 68 horas para azitro)
Efeitos Colaterais dos Macrolídios
•Gastrointestinais – até 33 %• Náusea, vômitos, diarréia, dispepsia• Mais comum com eritro; menos com os novos agentes
•Hepatite colestática - rara• > 1 a 2 semanas de estolato de eritromicina
•Tromboflebite – Eritro ou Azitro IV• Diluição da dose; administração lenta
•Outras: ototoxicidade (dose alta de eritro em pacientes com IR); prolongamento do QTc; alergia
Interações com Macrolídios
• Ertromicina e Claritromicina APENAS – são inibidoras do sistema citocromo p450 no fígado; pode aumentar as concentrações de:• • Teofilina Digoxina, Disopiramida
• Carbamazepina Ácido valpróico• Ciclosporina Terfenadina, Astemizol• Fenitoina Cisaprida• Warfarina Alcalóides do ergot
Aminoglicosídios
•Descobertos em 1943 por Selman A Waksman, em culturas de Streptomyces griseus.•O primeiro derivado de uso clínico foi a estreptomicina.•São todos derivados de actinomicetos ou semi-sintéticos•Gentamicina, tobramicina e amicacina são os mais usados atualmente•São policátions, estruturalmente relacionados, hidrossolúveis e incapazes de atravessar membranas•Contêm 2 ou mais amino-açúcares ligados a uma hexose (aminociclitol) através de ligações glicosídicas = aminoglicosídio
Aminoglicosídios
•Bactericidas exceto Spectinomicina•Mecanismo de ação – Inibição da Síntese Protéica•Difunde-se através das porinas e são transportados através da membrana celular através de processo dependente de oxigênio; não funciona em anaeróbios ou anaeróbios facultativos crescendo anaerobicamente•No interior da célula, ligam-se irreversívelmente à subunidade 30S impedindo o processo de iniciação
Estrutura dos Aminoglicosídios
Strepto
Genta
Mec. de Ação dos Aminoglicosídios
•Multifacetado, ao final envolve inibição da síntese protéica•Ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S dos ribossomas bacterianos• precisa ligar-se a e difundir-se através amembrana externa
e citoplasmática para chegar ao citoplasma onde se ligarão ao ribossoma
• interrompe a iniciação da síntese protéica, reduz a síntese protéica global e induz leitura errônea do RNAm
•São bactericidas
Mec. de Ação dos Aminoglicosídios
Mecanismo de Resistência aos Aminoglicosídios
•Alteração na captação do aminoglicosídio• menor penetração do aminoglicosídio
•Síntese de enzimas modificadoras dos aminoglicosídios• mediada por plasmídio; modifica a estrutura do
aminoglicosídio e portanto insuficiente ligação aos ribossomas
•Alteração nos sítios de ligação ribossômicos
Spectro de Atividade dos Aminoglicosídios
•Aeróbios Gram-Positivos •muitos S. aureus e staph coagulase-negativo, strep viridans•Enterococcus sp.
•Aeróbios Gram-Negativos (exceto estreptomicina)•E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp., Acinetobacter,Citrobacter, Enterobacter sp. Morganella, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella•Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent)
•Micobacteria• tuberculosis - streptomicina• atípicas - streptomicina ou amicacina
Farmacocinética dos Aminoglicosídios
•Absorção – péssimamente absorvidos pelo trato GI•Distribuição• primariamente no líquido extracelular; distribuem-se
amplamente nos fluidos orgânicos exceto o LCR• má distribuição no tecido adiposo (use o peso magro para
calcular a dose para obesos)•Eliminação• eliminados inalterados pelos rins via filtração glomerular
em 85-95% da dose• meia-vida de eliminação dependente da função renal
• função renal normal - 2.5 a 4 horas• função renal deficiente – prolongada pela queda no Cl-Cr.
Efeitos Adversos dos Aminoglicosídios
•Nefrotoxicidade• azotemia não oligúrica devido a lesão do túbulo proximal;
aumento da Uréia ligada a proteínas BUN e Cr sérica; reversível se tratada no início
• fatores de risco: doses elevadas prolongadas, tratamento prolongado (> 2 semanas), função renal precária, idoso, outras nefrotoxinas
•Ototoxicidade• lesão do VIII par craniano – toxicidade vestibular e
auditiva; irreversível• vestibular: zonzeira, vertigem, ataxia – S, G, T• auditiva: tinnitus, perda da audição – A, N, G• fatores de risco: idênticos aos de nefrotoxicidade