CATEDRA DE FARMACOLOGIA APLICADACURSO DE PREGRADO 2006DRA. ADRIANA PETINELLI ANTIVIRALES

Virus1 sólo tipo de ácido nucleico contenido en la cápside• Pueden o no poseer una envoltura lipoproteica• Utilizan los mecanismos de biosíntesis de la célula huésped para replicarse e inducir la síntesis específica de sus proteínas

Virus ADNVirus ARN

DesnudosEnvueltos

Los antivirales tienen capacidad limitada porque:

• Generalmente actúan sobre una proteína específica del virus

• El cambio de un solo nucleótico es suficiente para ocasionar resistencia viral

• Inhiben solamente la replicación activa (no eliminan el virus latente)

• No hay métodos exactos para medir sensibilidad in vitro

Pueden clasificarse según su estructura:

Virus ADN: penetran en el núcleo de la célula en donde el ADN es trascripto en el ARNm por la polimerasa del la célula huésped. El ARNm es traducido en proteínas específicas del virus

Virus ARN: la replicación en la célula huésped depende de enzimas del virión para sintetizar ARNm. El ARNm es traducido en varias proteínas específicas del virus incluyendo la polimerasa de ARN, que dirige la síntesis de más cantidad de ARN viralRetrovirus: poseen una transcriptasa inversa con actividad para hacer una copia de ADN de la plantilla de ARN viral

CD4 recombinante Enfuvirtida

AmantadinaRimantadina

AciclovirFoscarnetInhib transcrip reversa

Interferón Ribavirina

InterferónAmantadinaRimantadinaInhib proteasa

InterferónOseltamivir

Ciclo vital completo de un virus típico y sitios de acción de antivirales

Etapas de la replicación viral: AdhesiónPenetraciónPérdida del revestimiento Duplicación del genoma viralDuplicación de las proteínas viralesMontaje y acoplamientoLiberación

Fármacos contra virus herpes

Aciclovir y valaciclovir

M.A.: Análogo de guanosina. Se une a timidincinasa viral es activado por las células infectadas forma un complejo inactivo con la polimerasa viral y bloquea la síntesis de ADN.

200 veces > afinidad por la polimerasa viral que la humana

Valaciclovir se transforma rápidamente en aciclovir

Eficacia: infecciones graves por VHS 1, VHS 2, VV-Z (dosis más )

síntomas, tiempo de enfermedad, excreción del virus• Encefalitis herpética. • Herpes genital: primoinfección, recurrente y tratamiento supresor. Embarazadas: tto a partir de 36º semana de gestación• Varicela: embarazadas, adultos• Herpes Zoster graves• Zona oftálmico• Inmunodeprimidos

F.C.: Aciclovir: VO, parenteral, tópico. Valanciclovir: VO (se administra menos veces por día)Amplia distribución en los líquidos corporales (LCR, humor acuoso)Eliminación renal: filtración y secreción

E.A.: poco frecuentes. Tto local: Irritación. VO: N-V-D. Cefalea. RushA altas dosis: Nefrotoxocidad (IR). Neurotoxicidad (alt. de la conciencia, temblor, delirio)

I.A.: con drogas nefrotóxicas

Famciclovir y penciclovir

M.A.: Igual a aciclovir. Mayor concentración y por más tiempo en las células infectadas

Famciclovir se transforma rápidamente en penciclovir

Eficacia: similar a aciclovir

F.C.: Famciclovir: VO. Penciclovir: tópico. Resto similar aciclovir. Ventaja: se administran menos veces por día

E.A.: similar aciclovir

Ganciclovir y valganciclovir

M.A.: Igual a aciclovir pero por una modificación estructural es efectivo contra CMV

Valganciclovir se transforma rápidamente en ganciclovir

Eficacia: prevención y tto de infecciones por CMV en inmunocomprometidos (VIH, transplantados)RetinitisEnf gastrointestinal

F.C.: Ganciclovir: parenteral, tópico. Valganciclovir: VO.Los alimentos aumentan la BD. Eliminación renal (90%)

E.A.: mielosupresión: trombocitopenia (15-40%), leucopenia (5-20%), alt. GI (2%), alt. de las pruebas de función hepática

Foscarnet

M.A.: Inhibe la síntesis de ác, nucleico. Interactúa directamente con la polimerasa del virus Herpes, y con la transcriptasa inversa del VIH

Eficacia: infecciones por CMV resistentes a ganciclovir ó en pacientes con SIDA (mayor sobrevida). Infecciones por VHS y VV-Z rsistentes a aciclovir

F.C.: IVLos alimentos aumentan la BD. Eliminación renal (80%)

E.A.: IR (35-59%), Ca++, P+, Mg++, K+ (8-15%), cefalalgia (25%), temblor, irritabilidad, exantema, náuseas.No hay seguridad en el embarazo (teratogenia en animales)

Fármacos contra influenza A y B

Amantadina y rimantadina

M.A.: Bloquean la replicación del VIA por: inhibir la pérdida de la envoltura, alt. el ensamblado el virus

Rimantadina es un derivado de amantadina

Eficacia: profilaxis y tto de VIA 1 y 2 en individuos de alto riesgo que no se pueden vacunar o que la vacuna no fue eficaz. Evitar pandemias y brotes nosocomiales.

duración de la fiebre, síntomas en 1 ó 2 días

F.C.: Ambos VO. Amantadina: eliminación renal. Rimantadina: metabolismo hepático

E.A.: SNC (5-33%): nerviosismo, obnubilación, insomnio. GI: anorexia, náuseas. Reacciones neurotóxicas graves (convulsiones, delirio, coma). Menos frecuentes con rimantadina

Olseltamivir

M.A.: Bloquea la liberación del VIA y B. Inhibe la neuraminidasa

Eficacia: profilaxis y tto de gripe y gripe aviar.duración de enfermedad en 1 ó 2 días

F.C.: VO.Los alimentos reducen los E.A. GI. Eliminación renal

E.A.: Náuseas, molestias abdominales, vómitos (10-15% en tto) (5% en profilaxis)

Fármacos contra hepatitis viral

Rivabirina

M.A.: análogo de guanosina. Bloquea la replicación viral de virus ADN y ARN.

Eficacia: asociado a interferón para tto de VHC Ag y Cr

F.C.: Metabolismo hepático y eliminación renal

E.A.: anemia hemolítica, leucopenia. Obligan a suspender el tto en el 20% de pacientes con hepatitis por virus C

Interferón

Lamivudina

Otros antivirales

Adefovir

Entecavir

M.A.: análogo de adenosina. Actividad contra: hepadnavirus, retrovirus, herpesvirusM.A.: análogo de guanosina. Actividad contra: VHB, herpesvirus

Tto de VHC Ag y Cr y VHB (50% responden)

Tto de VHB Cr

Número de adultos y niños infectados con VIH/SIDA (OMS - 2005)

• África subsahariana = 38,6 millones• América del norte = 1,1 millones• América latina = 1,6 millones

Brasil 620.000México 180.000Colombia 160.000Argentina 130.000 (10.000 nuevos casos desde 2003)

ANTI-RETROVIRALES

Presencia de transcriptasa reversaPosibilidad de adquirir y alterar secciones génicas del huésped y presentación como oncogenesCapacidad de mutarPueden ser vectores de genes extrañosCapacidad de insertarse en la línea germinal del huésped

Características de los retrovirus:

II-Inhibidores de Proteasa

III. Inhibidores de la entrada viral

Abacavir (ABC)Didanosina (ddI)Lamivudina (3TC)

Estavudina (d4T)Emtricitabine (FTC)Zidovudina (ZDV o AZT)

Tenofovir (TDF)

Efavirenz (EFV)

Indinavir (IDV)RitonavirLopinavir + ritonavir (LPV/r)

Nelfinavir (NFV)Saquinavir (SQV)

Enfuvirtida o T-20

a) Análogos de nucleósidosI-Inhibidores de trascriptasa reversa

b) Análogos de nucleótidos

c) No nucleósidosNevirapina (NVP)

• Máxima y durable supresión carga viral• Restauración y/o preservación función inmunológica• Mejorar la calidad de vida• Reducción de mortalidad y morbilidad relacionadas al SIDA

Objetivos terapéuticos en VIH

CD4 (cel/mm3)<200 200−350

>350

Recomendación tratamientoTto independiente de estadío clínicoConsiderar tratamiento e iniciar antes de CD4 < 200 cel/mm3

No iniciar ttoWorld Health Organization 2006

Criterios para el inicio de la terapia ARV

AZT o d4T

Tratamiento ARV de primera línea para adultos y adolescentes

3TC o FTCNVP

EFVTDF o ABC

World Health Organization 2006

Toxicidad hematológica: supresión medular, más frecuente con AZT (anemia, neutropenia)

Disfunción mitocondrial: principalmente con INTRs, (acidosis láctica, toxicidad hepática, pancreatitis, neuropatía periférica, lipoatrofia, miopatía)

Toxicidad renal: Nefroliiasis, más frecuente con IDV. Necrosis tubular, asociada con TDF.

Alteraciones metabólicas: más frecuentes con IPs, (hiperlipidemia, acumulación grasa, resistencia a insulina, diabetes y osteopenia)

Reacciones alérgicas: rush cutáneo y reacciones de hipersensibilidad, más frecuentes con INNTRs pero también con INTRs, como ABC y algunos IPs.

E.A. frecuentes de ARVs