78 -  Artritis enteropática

Frank A. Wollheim , Monika Ronneberger

Puntos claveLa pared del intestino es una barrera permeable expuestos a microorganismos comensales y patógenas.Microbiota son esenciales para la maduración y regulación del sistema inmune.Gastrointestinal tejido linfoide-microbiota interacción equilibra entre la defensa inflamatoria y la tolerancia.Polimorfismos genéticos en la enfermedad de Crohn puede resultar en deficiencia inmune relativa.Algunos tipos de enfermedad de las articulaciones en la enfermedad inflamatoria intestinal están determinadas genéticamente.HLA-B27 no interactúa con los principales genes del complejo de histocompatibilidad.La enfermedad celíaca es común en los adultos, el 25% de los cuales tienen manifestaciones conjuntas.Los pacientes con enfermedad de Whipple a menudo presentan síntomas en las articulaciones.La colitis microscópica está acompañada por extraenteric manifestaciones autoinmunes.Este capítulo trata de las enfermedades reumáticas asociadas a patología intestinal, que se las conoce como artritis enteropática. gente se dio cuenta hace siglos que la disentería fue seguida a veces por la artritis, una afección conocida ahora como la artritis reactiva. Aunque es un ejemplo bien establecido de artritis enteropática , la artritis reactiva se trata en   el Capítulo 76 . Este capítulo trata sobre los problemas músculo-esqueléticos asociados con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad celíaca (CED), y otras condiciones menos comunes. Una nueva comprensión de la fisiología intestinal, su función de barrera, la regulación de las respuestas inmunes, y funciones tróficos está emergiendo. El conocimiento sobre las interacciones detalladas implicados en la generación de enfermedad de las articulaciones, sin embargo, sigue siendo incompleta. La puesta a punto de la permeabilidad, las interacciones entre el contenido intestinal y la mucosa intestinal, y la naturaleza del tejido linfoide intestinal asociada, y como gastrointestinal tejido linfoide asociado a la artritis genera son el núcleo de este capítulo.

Gut Biología y la microbiotaPuntos clave

La mucosa intestinal es una barrera permeable y está cubierto por un "no agitado" capa.El ochenta por ciento de la pared intestinal se compone de células inmunes.Permeabilidad intestinal está delicadamente regulado y se altera en la enfermedad.

El tracto gastrointestinal tiene tres funciones biológicas importantes: servir como una barrera contra los factores ambientales hostiles; afecta a la absorción de líquidos y alimentos y la excreción de productos de desecho, y la producción de las principales funciones de host tróficos. La mucosa intestinal tiene una superficie estimada de 300 a 400 m 2 , que es 200 veces área de la piel de la superficie del cuerpo. Esta mucosa está constantemente expuesto a agentes ambientales potencialmente dañinas contra las que la defensa es esencial, pero al mismo tiempo la tolerancia hacia una microflora normal debe mantenerse. Con el fin de cumplir estas diversas funciones, el intestino es un órgano inmunológicamente privilegiado. Las perturbaciones pueden conducir a la alergia alimentaria o enfermedad inflamatoria del intestino ( Figura 78-1 ).

Figura 78-1  privilegio inmune en el intestino. CD, la enfermedad de Crohn; IFN, interferón; IL, interleucina; NK-T, natural killer células T, TNF, factor de necrosis tumoral; UC, colitis ulcerosa. 

(De Iweala OI, Nagler CR: privilegio inmune en el intestino: el establecimiento y mantenimiento de la falta de respuesta a antígenos de la dieta y de la flora comensal, Immunol Rev 213:82-100, 2006.)

El epitelio intestinal constituye una barrera permeable llamada. Se compone de las células epiteliales intestinales, incluyendo las células de Paneth en criptas profundas, secretoras de moco células caliciformes, células M, y linfocitos. Está cubierta por una capa delgada de fluido separado de flujo luminal y el peristaltismo del intestino, la capa de llamada sin agitar, lo que ralentiza la difusión de solutos y evita la pérdida de enzimas digestivas. Un aumento del espesor de la capa sin agitación pueden contribuir a la mala absorción de CED. Por debajo de la membrana basal es la lámina propia, que contiene las células inmunes, incluyendo linfocitos, células dendríticas y macrófagos ( Figura 78-2 ). [1] La membrana plasmática de las células epiteliales es impermeable a los solutos más hidrófilos en la ausencia de transportadores específicos . La estructura del espacio paracelular interepitelial consiste en la unión estrecha, la unión adherens, y la desmosoma (ver Figura 78-2B ). La unión estrecha es considerado limitante de la velocidad de permeabilidad. Una condensación de actomiosina anillo perijunctional está regulada por la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), que se ha demostrado que tiene un papel central en la regulación del transporte de la unión estrecha y en el factor de necrosis tumoral (TNF)-inducida por aumento de la permeabilidad. [2] la inhibición del TNF influirá permeabilidad a través de la inhibición de la transcripción MLCK. La sobreexpresión de MLCK, por otra parte, resulta en aumento de la permeabilidad y la activación de las células inmunes en ratones transgénicos. [3] Aunque inicialmente saludable, estos ratones eran propensos a la colitis acelerada en caso de impugnación.

Figura 78-2  Anatomía de la barrera mucosa. A, La mucosa intestinal humana está compuesta de una capa simple de células epiteliales columnares, así como la lámina propia subyacente y la mucosa muscular. Las células caliciformes, que sintetizan y liberan mucina, así como otros tipos de células epiteliales diferenciadas, están presentes. La capa no agitada, que no puede ser visto histológicamente, está situado inmediatamente encima de las células epiteliales. La unión estrecha, un componente del complejo de unión apical, sella el espacio paracelular entre las células epiteliales. Linfocitos intraepiteliales se encuentra por encima de la membrana basal subyacente, pero son para la unión estrecha. La lámina propia está situado debajo de la membrana basal y contiene células inmunitarias, incluyendo macrófagos, células dendríticas, células plasmáticas, linfocitos de lámina propia y, en algunos casos, los neutrófilos. B, Una micrografía electrónica y dibujo de línea correspondiente de la unión de un complejo intestinal células epiteliales. Justo debajo de la base de las microvellosidades, las membranas plasmáticas de las células adyacentes parecen fundirse en la unión estrecha, donde claudins, zonula occludens 1 (ZO1), ocludina, y F - actina interactúan. E - cadherina, α - catenina 1, β - catenina, δ1 catenina (también conocido como p120 catenina; no se muestra), y F - actina interactúan para formar la unión adherens. La miosina kinasa de cadena ligera (MLCK) está asociado con el anillo de actomiosina perijunctional. Desmosomas, que se encuentran por debajo del complejo junctional apical, se forman por la interacción entre desmogleína, desmocolina, desmoplaquina, y los filamentos de queratina. 

(De Turner JR: La función de barrera de la mucosa intestinal en la salud y la enfermedad, Nat Rev Immunol 9:799-809, 2009 .)

Na + solutos menores que 5000 daltons puede pasar a través del epitelio libremente, mientras que los productos bacterianos y antígenos dietéticos dependen de mecanismos de transporte activo. La permeabilidad intestinal alterada se puede observar en varias enfermedades, entre ellas, enfermedad de hígado graso no alcohólico. [4] En esta condición alteraciones en el resultado zona occludens expresión 1 (ZO1) en la perturbación de la permeabilidad. Los factores genéticos y exógenos tales como las drogas, la nicotina, los microorganismos, [5] y las citoquinas son posibles desencadenantes de la patología, influyendo en funciones paracelulares en el epitelio intestinal.Evaluación de la permeabilidad de la mucosa y el transporte se puede lograr mediante la alimentación oral de lactoalbúmina, lactoglobulina, partículas de polietileno glicol, 51 Cr marcado con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y azúcares tales como lactulosa y manitol, seguido por análisis de orina. Además, la permeabilidad intestinal y la función puede ser estudiada por perfusión regional con la ayuda de técnicas endoscópicas, que cierran los segmentos del

intestino con los globos inflables. [6] Un estudio de la aplicación de la enzima ensayos inmunoabsorbentes ligados a fluido recogido por esta técnica mostró una marcada locales inmunidad a un número de antígenos relacionados con los alimentos en pacientes con artritis reumatoide. [7] Las diferencias étnicas en la permeabilidad del intestino también se han descrito. [8]

El intestino sano alberga una mezcla de bacterias nativas adquiridos en el nacimiento o poco después, que conserva una composición relativamente constante, sino que también tiene una menor población de bacterias transitorias de composición variable. Los primeros son esenciales para la salud y viven en simbiosis, estos últimos contienen agentes patógenos potenciales. Considerando que el estómago y el duodeno contienen normalmente menos de 10 3 -mucosa se adhieren bacterias, el número de bacterias aumenta a 10 4 , en el yeyuno y el 10 7 en el íleon. La mayor parte de este último grupo comprende especies gramnegativas aerobias. En el colon, la densidad bacteriana es 10 12 o más, que consiste principalmente de bacterias anaerobias. El tiempo de tránsito es rápido en el intestino delgado y lenta en el intestino distal, pero el impacto inmunológico de la microflora es mayor en las partes proximales del intestino. [9] En otras palabras, el número total de células bacterianas llamado la microbiota humana es 10 veces mayor que la de las células en el cuerpo. [10]

Análisis de la secuencia de 16S bacteriano gen de ARN ribosómico ha revelado la presencia de un número desconcertante de filotipos en el tracto gastrointestinal humano, y el número de genes en el microbioma se estima en 100 veces la del genoma humano. [11] Hay también un alto grado de diversidad entre individuos sanos y en cierta correlación con la obesidad y otras enfermedades. La mayoría de filotipos no se han cultivado, y sus funciones permanecen desconocidas. La patogenicidad potencial de los distintos microbios comensales se demuestra en un estudio reciente que muestra que una sola especie de bacterias filamentosas segmentadas puede desencadenar artritis autoinmune en libre de gérmenes K / BxN ratones mediante la activación de las células Th17 en la lámina propia. [12]

Las funciones tróficas normales del intestino requieren esta microflora, como se demuestra por defectos anfitrionas en animales libres de gérmenes. Las bacterias digieren los hidratos de carbono en alimentos de cadena corta, ácidos grasos, lo que facilita la absorción de Ca 2 + , Mg 2 + y Fe 2 + iones; sintetizar aminoácidos y vitaminas, y secretar sustancias protectoras antibacterianas. Unos 300 a 500 especies diferentes están representadas, y la composición es única para cada individuo. Figura 78-3 muestra algunas de las especies más comunes del colon y sus funciones. [9]

Figura 78-3  papeles fisiológicos de la microflora intestinal. 

(De Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, et al: La ciencia de los alimentos funcionales y la fisiología gastrointestinal y la función, Br J Nutr 80 (Suppl 1): S147-S171, 1998 .)

Gastrointestinal tejido linfoide asociado y su interacciónPuntos clave

Microbiota son los principales reguladores de gastrointestinal tejido linfoide asociado.El ácido retinoico promueve IgA y linfocitos homing.Flagelina estimula las células dendríticas para inducir a las células Th17.Proteína de adhesión vascular-1 se expresa en el intestino y el sinovio y es una diana terapéutica putativo.Gut linfocitos expresan α4β7, αEβ7 y CCR9, que son importantes para la recalada.Gastrointestinal tejido linfoide asociado (GALT) es una parte del sistema inmune de la mucosa, una característica importante de los cuales es la salida dominante de inmunoglobulina A secretora (Ig) A. Esto fue descubierto analizando lágrimas y saliva en la década de 1960. [13] GALT es el mayor órgano linfoide del cuerpo, que constituye el 25% de la masa mucosa. Componentes celulares de GALT se localizan en las placas de Peyer, gut folículos

linfoides, lámina propia y células T intraepiteliales. GALT es parte de un sistema de defensa complejo y tolerancia regulación que intervienen células especializadas dendríticas (DC) y células epiteliales intestinales (IECs) ( Figura 78-4 ). Las bacterias comensales interactuar con IECs, que envían señales a los DC mediadas por sustancias anti-inflamatorias (por ejemplo, linfopoyetina estromal tímica [TSLP]) y de la lámina propia DCs. Las bacterias también interactuar directamente con los países en desarrollo por medio de su polisacárido A. Un subconjunto de lámina propia DCs CD11b expresa hi , CD11c hi , y Toll-like receptor (TLR5). Cuando se expone a flagelina bacteriana, estas DCs promover la diferenciación de T helper 17 (Th17) de células. Los países en desarrollo también producen ácido retinoico. IEP también producen ácido retinoico de la dieta de vitamina A, ABRIL ( un pr oliferation- i nducing l igand), y BAFF. El ácido retinoico estimula la expresión de la integrina α4β7 y CCR9, lo que influye intestino-homing linfocitos. [14] Se ha demostrado recientemente que Wnt-β-catenina señalización es necesaria para la estimulación de la expresión de mediadores antiinflamatorios intestinales por las DCs. [ 15] Las bacterias también pueden penetrar en las placas de Peyer (PP) y crear un entorno simbiótica con las células huésped. [16] Las citoquinas tales como la interleuquina (IL) -10 y el factor de crecimiento transformante (TGF)-β servir antiinflamatorios funciones. El ácido retinoico, ABRIL BAFF y contribuir a la producción de IgA dominante en locales de células linfoides.Gut células enterocromafines producir 5-hidroxitriptamina, que tiene efectos anti-inflamatorios y cromograninas cuenta tanto los efectos proinflamatorios y antiinflamatorios. [17] Algunas de estas interacciones aún no entienden completamente se muestran en la Figura 78-5 . Las células plasmáticas en la lámina propia se vuelven programadas para producir IgA, pero la producción también está sesgada a la formación de IgA dimérica, Piga, en el que los monómeros están conectados por cadenas de conjuntos, o J,.[18] Intestinal pIgR glicoproteína epitelial, una polimérico receptor de inmunoglobulina que también se denomina componente secretor (SC), se produce en IECs. Se trata de un receptor transmembrana de 100 kD de inmunoglobulinas poliméricas, Piga, y IgM.SC / pIgR es abundantemente presente en las placas de Peyer del íleon distal. El pIgR en IECs combina con Piga y en menor medida con IgM para formar la IgA secretora, SIgA, y IgMs, respectivamente, que se exportan en el lumen y constituyen una no inflamatoria, sin complemento de unión a la primera línea de defensa. Se estima que un segrega adultos sanos 3 a 5 g de sIgA en los intestinos a diario ( Figuras 78-6 y 78-7 ). [18] La lactancia materna proporciona al recién nacido con abundante SIgA y IgMs, que confiere protección pasiva y también regula tanto del sistema inmune del niño [19] ( Figura 78-8 ).

Figura 78-4  máquinas de inducción de tolerancia en el intestino. Bajo la influencia de las bacterias comensales y sus productos, acondicionado, las células epiteliales intestinales (IEC) producen constitutivamente moléculas anti-inflamatorias tales como linfopoyetina estromal tímica (TSLP) para limitar las señales inducidas por inflamación, lo que lleva al desarrollo de tolerogénicos células dendríticas (DCs) . Los países en desarrollo tolerogénico también puede ser inducida por la estimulación directa con Bacteroides fragilis derivado de un polisacárido. (PSA) Una vez que los DC tolerogénicos están desarrollados, preferentemente producir factores críticos para la inducción de las células Th2, Tregs, células Th17, y IgA + células B. IECs también producir ácido retinoico (RA), un ligando inductor de proliferación (APRIL), y células B factor de activación que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF), que probablemente afecta el desarrollo de estos subconjuntos de linfocitos. La comunicación entre la flora comensal, IECS, y el sistema inmunitario intestinal es bidireccional, pero sólo una parte de la comunicación bidireccional se muestra en esta figura. IL, interleucina, TGF-β, factor de crecimiento transformante-β. 

(De Tezuka H, Ohteki T: Regulación de la homeostasis intestinal por células dendríticas, Rev Immunol 234:247-258, 2010).

Figura 78-5  supuesto papel de cromograninas (CGS) en la activación inmune y la inflamación. Estímulos inflamatorios o luminal interna provoca alteración en CGS o CGS derivado de liberación péptidos. Pueden actuar de forma local en copa de Paneth, y las células epiteliales, así como en las células inmunes, tales como macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos y eosinófilos. La permeabilidad endotelial, la quimiotaxis, la contractilidad de rodadura, músculo liso, y el sistema nervioso entérico también puede ser modulada. IL-16, interleucina-16, (-) inhibición, (+) de activación. 

(De Khan WI, Ghia JE: hormonas intestinales: nueva función en la activación inmune y la inflamación, Clin Exp Immunol . 161:19-27, 2010)

Figura 78-6  mediada por receptores exportación de IgA dimérica y IgM pentamérica para proporcionar anticuerpos secretores (sIgA y IgMs) en funcionamiento exclusión inmune de antígeno (Ag) en la superficie mucosa. Polimérica Ig receptor (pIgR) se expresa como componente de la membrana basolateral secretora (MSC) en las células epiteliales secretoras y transcitosis media de IgA dimérica y IgM pentamérico, que se producen con la cadena J Incorporated (IgA + IgM + J y J) por las células plasmáticas de la mucosa . Aunque la cadena J se produce a menudo por la mucosa IgG células plasmáticas (70% a 90%), que no se combina con este isotipo y es por lo tanto degradadas intracelularmente como se denota (± J). Producidos localmente (y derivada de suero) IgG no es por lo tanto sujeto a pIgR transporte mediado pero puede ser transmitido paracellularly al lumen junto con IgA monomérica como se indica. Libre SC (representado en la mucosa) se genera cuando pIgR en su estado desocupado (símbolo basolateral superior) se escinde en la cara apical de la SC epitelio similar a la envolvente en SIgA y SIGM. Las bacterias comensales en el panel de la derecha están recubiertos en vivo con SIgA, que ayuda a su contención y por lo tanto promueve huésped-microbio mutualismo. 

(De Brandtzaeg P: mucosa inmunidad: la inducción, la difusión y las funciones efectoras, Scand J Immunol 70:505 - 515, 2009).

Figura 78-7  Papel de las placas de Peyer (PP), las células dendríticas (DC) de colágeno tipo II tolerancia oral. Como resultado de la administración repetida por vía oral de colágeno de tipo II, la producción de citocinas antiinflamatorias tales como interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) por células PP se ha mejorado y las poblaciones de CD11c + CD11b + y DC IDO + DCs se incrementan en PP. Entonces, a través de la interacción de células DC-T, CD4 inducibles tipo II de colágeno + CD25 + Foxp3 + y células T reguladoras se generan en el PP. Las células T reguladoras generadas en el paso PP a los ganglios linfáticos mesentéricos y luego entrar en la circulación sistémica, donde se suprimen la respuesta inmune sistémica a la CII. 

(De Park KS, MJ Park, Cho ML, et al: Type II colágeno tolerancia oral; mecanismo y función en la artritis inducida por colágeno y la artritis reumatoide, Mod Rheumatol 19 (6) :581-589, 2009.)

Figura 78-8  Integración de la inmunidad de la mucosa entre la madre y el recién nacido. Imprimadas B (y, probablemente, T) las células de las placas de Peyer migrar a través de la linfa y la sangre periférica de la glándula mamaria, lo que resulta en la presencia en la leche materna de anticuerpos secretores (sIgA y IgMs) específicos para antígenos entéricos. GALT, gastrointestinal tejido linfoide asociado. 

(De Brandtzaeg P: inmunidad mucosal: integración entre la madre y el bebé alimentado con leche materna, la vacuna . 21:3382-3388, 2003)

De las placas de Peyer, los linfocitos B cebados difundir a través de las membranas mucosas del cuerpo, en particular, a otras partes del tracto alimentario. Imprimadas linfocitos T también difundir en la circulación y de los ganglios linfáticos y el hogar en órganos diana como las glándulas salivales (en la enfermedad de Sjögren), los pulmones, y la sinovia. [19] adhesión vascular proteína-1 (VAP-1) expresado en las células sinoviales epiteliales es involucrado en linfocitos homing, y P-selectina es una parte de reclutamiento de macrófagos. VAP-1 es una glicoproteína bifuncional con propiedades adhesivas y tanto amino-oxidativa. [20] La inhibición de esta molécula se encuentra en desarrollo en oncología. Un anticuerpo monoclonal es protector contra la artritis inducida por colágeno, y VAP-1 puede convertirse en un objetivo en el tratamiento de la artritis enteropática. La mayoría de los linfocitos T en la lámina propia mucosa son CD4 + , mientras que las células T intraepiteliales son en su mayoría CD8 + .Asociados al intestino linfocitos expresan preferentemente las integrinas α4β7 y αEβ7 y el receptor de la integrina CCR9 en la estimulación de células dendríticas intestinales. [20]

La inducción de tolerancia oral a colágeno tipo II ha demostrado cómo la activación GALT puede mejorar la enfermedad inflamatoria de las articulaciones (ver Figura 78-7 ). [21] Una cadena de acontecimientos en la patogénesis de la artritis enteropática puede comenzar con la infección gastrointestinal con el microorganismo apropiado en un genéticamente paciente predispuesto. Esto hace que la inflamación local en la mucosa del intestino, la formación de IgA secretora, aumento de la permeabilidad, la absorción de material extraño, y la activación de los linfocitos T. Los complejos inmunes circulantes y células T de memoria localizar a las articulaciones y sinovitis causa ( figura 78-9 ). Figura 78-10 resume reciente entendimiento de cómo la colonización por bacterias filamentosas segmentadas disparadores artritis en ratones.

Figura 78-9  patogenia inmunológica de la artritis enteropática.

Figura 78-10  Efectos de la colonización del sistema inmunitario intestinal. Bacterias filamentosas segmentadas (SFB) son bacterias formadoras de esporas que están relacionadas con el género Clostridium. [51] hereda de la microbiota madre, SFB desarrollar interacciones fuertes con la mucosa ileal y en ratones inmunocompetentes, las bacterias en gran medida puede recapitular los efectos inductores de la microbiota todo en la maduración postnatal del sistema inmune intestinal. SFB inducir la producción de Reg IIIβ / péptidos microbicidas, γ [23,45] , que protegen contra patógenos colonizadores. [46] Además, SFB simultáneamente activar fuertes respuestas secretoras de IgA, [44] inducen el reclutamiento y la activación de los linfocitos citotóxicos intraepiteliales (IEL ), y conducir diversas respuestas de células T, incluyendo un robusto ayudante T 17 (Th17) la respuesta celular. [28,45] En los ratones inmunocompetentes, SFB inducida por las respuestas proinflamatorias y regulador se equilibran entre sí, lo que resulta en la inflamación fisiológica que fortalece la barrera intestinal . Por el contrario, la colonización por SFB promueve el desarrollo de colitis en inmunodeficientes combinados graves (SCID) que se han reconstituido con células T efectoras. [52] La colonización intestinal por SFB también puede promover el desarrollo de enfermedades inflamatorias fuera del intestino. SFB promover la artritis autoinmune en la diabetes no obesos (NOD) ratones transgénicos que expresan un receptor de células T (TCR) que es específico para un auto-péptido (conocido como ratones K / BxN), un efecto atribuido a la inducción de las células Th17. [54 ] SFB también mejorar la gravedad de la glucoproteína mielina de oligodendrocitos (MOG)-indujo encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Estos efectos agravantes pueden reflejar las fuertes propiedades adyuvantes de SFB. 

(De Cerf-Bensussan N, Gaboriau-Routhiau V: El sistema inmunológico y la flora intestinal: ¿amigos o enemigos Nat Rev Immunol 10 (10) :735-744, 2010. )

En conclusión, la pared intestinal es un inmunológica altamente diversificada, endocrino, digestivo y órgano. Su interacción con la microbiota potencialmente mediador de ambas señales de protección y nocivos (por ejemplo, provocando artritis enteropática).

Enfermedad Inflamatoria del Intestino

Epidemiología

Puntos claveLa incidencia y prevalencia de la enfermedad inflamatoria intestinal son más altos en las sociedades desarrolladas.Fumar aumenta el riesgo tanto en CD y la colitis ulcerosa.Nicotina sin humo (tabaco) puede ser inerte o de protección.Las influencias étnicas están presentes.La prevalencia e incidencia de la EII son más altos en los países desarrollados. Datos demográficos de los países en desarrollo, sin embargo, muestran un aumento de la EII. Prevalencia de la enfermedad de Crohn (CD) no está disminuyendo, aunque la inmigración de menores los países desarrollados se está acelerando. [22] La prevalencia de la EC y la colitis ulcerosa (CU) es aproximadamente igual, y en los Estados Unidos se observa entre 50 y 100 casos por 100.000 habitantes. [5] En los últimos años, la incidencia de la UC ha disminuido en los países occidentales, mientras que la incidencia de la EII previamente bajo en el este de Europa, América del Sur y el Pacífico ha aumentado. [22,23] Esto puede ser debido en parte a una mejor información. Afiliación étnica influye en la prevalencia, aunque todavía no se sabe hasta qué punto esto se debe a factores genéticos o ambientales. Por ejemplo, la población judía tiene una susceptibilidad mayor en general, sino que los enfoques de prevalencia de la población de referencia. Gitanos tienen un riesgo muy bajo de desarrollar EII en comparación con la población húngara promedio. [24,25] Sin embargo, las diferencias étnicas en la prevalencia de las manifestaciones extraintestinales no se han reportado hasta el momento.

La incidencia de EC y CU en un gran sueco basado en la población de estudio fue de 11 por cada 100.000 habitantes y 18 por 100.000 personas-año, respectivamente. [26] En este estudio se demostró que los fumadores "nunca" tuvieron un riesgo relativo de 1,5 ( 95% intervalo de confianza [IC], 1,2 a 1,8) y 1,3 (1,1 a 1,5), respectivamente. También se demostró que los "usuarios" de tabaco de mascar no estaban en mayor riesgo de desarrollar EII. Por lo tanto el componente de nicotina probablemente no contribuye a la susceptibilidad. Sobre la base de la señal inmunosupresor mediado por los receptores de acetilcolina nicotínicos α, la nicotina sin humo puede ser inocente o protector de hecho. [27] La concordancia general en gemelos monocigóticos es del 36%, pero sólo el 16% en la CU. [28] El comienzo de la enfermedad es más alto entre los 15 y 30 años de edad, pero la EII puede comenzar a cualquier edad. CD tiene un segundo pico más tarde en la vida. No existen diferencias sexuales marcadas de la EII.La participación conjunta se ha descrito hasta en un 25% de los pacientes. [6] las cifras más bajas se registraron en un gran estudio poblacional canadiense, [29] pero el estudio excluyó la artritis periférica, lo que puede explicar por qué menos del 10% de los pacientes tenían "artritis". Curiosamente, el asma y esclerosis múltiple fueron excesivamente representados en dos estudios de manifestaciones extraintestinales de la EII autoinmunes ( Tabla 78-1 ). [30]

Tabla 78-1    -  Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal

Característica o enfermedad De Crohn Colitis ulcerosaArtritis periférica ≈ 15% ≈ 10%

Axial o artritis sacroilíaca≈ 15% -20%

≈ 10% -15%

La artritis séptica Raro No se informó

Piel

Eritema nodosoHasta el 15%

<15%

El eritema multiforme Raro ?

Pioderma gangrenoso 0,5% -2%0,3% -0,4% en la enfermedad grave

Úlceras aftosas Raro 1% -8%La nefrolitiasis (oxalato) <15% ?Amilosis Muy raras No se informóEnfermedad hepática 3% -5% 7%Uveítis 13% 4%Vasculitis Takayasu <5%Dedos hipocráticos Sí 1% -5%El aumento de la prevalencia del asma Sí SíEl aumento de la prevalencia de la esclerosis múltiple

No Sí

Genética

Puntos claveAl menos 30 asociaciones genéticas se han identificado en CD, y varios se producen en la UC.NOD2 (anteriormente conocido como CARD15 ), IRGM, y ATG16L1 están asociados con los DC.IL23R y MDR1 se asocian con la EC y la CU.IL23R supresión protege contra la colitis en ratones.

CD tiene características de manejo defectuoso microbiana intracelular.

Investigación etiopatogénica con respecto a la EII se encuentra en una fase activa de desarrollo. La nueva tecnología incluida en todo el genoma estudios de asociación (GWAS) ha identificado al menos 31 genes que muestran asociaciones replicados con CD[31] y un número similar en la Universidad de California. [32] Aproximadamente la mitad de estas asociaciones son comunes a ambas enfermedades. Las asociaciones más fuertes aparte de antígeno leucocitario humano (HLA) son con el NOD2 (anteriormente conocido como CARD15 ) en el cromosoma 16 y el IL23R en el cromosoma 1. NOD2 y NOD1 citosólicas son sensores para el peptidoglicano bacteriano dipéptido muramilo y activar la síntesis de antibacteriana α-defensinas. [33,34] Reducción de expresión mucosa de estas defensinas se encuentran en pacientes con CD. [35] IL23 señalización puede provocar la activación de las células Th17 en el intestino. La importancia de IL23 está apoyada por el hallazgo de que IL23R - / -. ratones son resistentes a la inducción de la colitis [36] Además, IL23 está regulada por incremento en pacientes con CD. [37] Otra asociación se encuentra con el factor de transcripción STAT3, que es implicado en la activación Th17. STAT3 está presente en las células inmunitarias innatas y reactiva y está presente en mayores cantidades en la mucosa intestinal. [38] Otra asociación genético confirmado es que con ERAP1, una aminopeptidasa retículo endoplásmico anteriormente conocido como ARTS1 . [39] ERAP1 funciones por el recorte de la longitud de péptidos antes de cargar en la arboleda de HLA, y por lo tanto, podrían desempeñar un papel en el desencadenamiento de reacciones inmunes en diversos lugares tales como intestino y conjunta. Un reciente estudio español observaron el gen del receptor de Fc FcRL-3, que está asociado con la susceptibilidad a la AR, y se encontró una asociación con la artritis periférica en CD. Aunque esta replicación necesidades en otros estudios, se puede indicar un ejemplo de un fenotipo combinación gen de la enfermedad de influencia. [40] Sin embargo, es claro que no solo gen o combinación de genes por sí solos pueden dar cuenta de manifiesto claramente la EII y la microflora intestinal sigue siendo un sospechoso importante como contribuyente a la causa de la EII, aunque se carece de la prueba final. Los modelos experimentales de EII requiere la presencia de las bacterias intestinales. Terapia postoperatoria con metronidazol ha prolongado el tiempo hasta la recaída. [14] Mientras queCARD15 mutaciones estaban presentes en el 43% de los pacientes del estudio francés inicial, [41] más tarde los estudios de población se encontró una prevalencia mucho menor en las poblaciones del norte de Europa y no hay correlación entre los asiáticos . CARD15 mutaciones no están relacionados con la susceptibilidad en los Estados Unidos. La expresión alta de CARD15 ARN mensajero que ha encontrado en el intestino delgado, y se cree que es un regulador del factor nuclear kappa B (NF-kB) de señalización después de la participación de los TLR. IBD3 en el cromosoma 6 se ha mostrado la asociación más constante con EII, y HLA-DRB1 * 0103 se ha relacionado con CU grave en varios estudios. [20] Además, un factor TNF microsatélite gen se asoció con CD, pero no con UC. HLA-DR2 y DR3 asociaciones se han relacionado con UC pero no a CD.Las mutaciones de la desintoxicante ATP-binding cassette, subfamilia B, miembro 1 gen (ABCB1), también conocido como gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1 ), son fuertemente downregulated en tejido no afectado del colon de EC y la CU.TLR4 y TLR5 asociaciones se han identificado en varias poblaciones, lo que puede ser de especial interés debido a que actúan en sinergia con CARD15 y CARD4 en la inducción de citoquinas proinflamatorias. Inhibidores de TLR están siendo investigados por la eficacia terapéutica. Recientemente, los investigadores encontraron un papel para un virus como el detonante que contribuye en ratones con genes manipulados, cuando los ratones con un gen de la autofagia interrumpido, ATG16L1, fueron infectados con una cepa específica de norovirus murino desarrollado y CD-como enfermedad. [37]

Patogenesia

EC y CU son entidades clínicas diferentes, con una patogenia diferente, pero las pruebas genéticas también muestra características comunes. Ambos son familiares, pero los factores hereditarios son más importantes en CD, de acuerdo con los estudios de gemelos. Considerando que la pared del intestino está involucrado en una manera irregular en CD, difusa patología de la mucosa es típico de la UC. La proliferación de linfocitos T y la

generación de citoquinas son también diferentes. En CD, una respuesta Th1 predomina, [42] pero no tal dominio se ha documentado para la UC. Las mayores cantidades de citocinas proinflamatorias, TNF, interleuquina (IL)-1β, IL-6, IL-17, IL 8-y se liberan localmente, en ambas enfermedades (ver Figura 78-1 ). [43]

La interacción entre la microflora intestinal y los factores genéticos de acogida se altera en la EII. La contribución microbiana es aún en gran medida poco clara, pero el trabajo con animales indica que las partes de la flora intestinal normal puede estar implicado. Además, organismos patógenos tales como Clostridium difficile se han relacionado con las exacerbaciones de la EII. [44] Como se discutió anteriormente, los factores genéticos relacionados con la inmunidad innata y adaptativa están involucrados en la susceptibilidad a EII. El trabajo experimental con animales transgénicos humano transfectadas con HLA-B27 y β 2 -microglobulina se ha demostrado que ciertas cepas de ratones y ratas convencionales desarrollar espondiloartropatías, mientras que los animales idénticos en un ambiente libre de gérmenes están protegidos. [45,46] En EII humana, HLA-B27 sigue siendo un fuerte factor predisponente, pero sólo en aquellos individuos con afectación articular vertebral. Fluido yeyunal de pacientes con espondilitis anquilosante (EA) y la artritis reumatoide recogidos con los anticuerpos técnica cerrada con escalas endoscópicas contenidas contra Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, y Proteus mirabilis. [5] Un perturbado y aumentada respuesta inmune local en partes del intestino contra una variedad de microorganismos está emergiendo como una característica frecuente de varias enfermedades de las articulaciones crónicos, pero no se ha examinado en la EII con esta técnica endoscópica. La contribución viral citado anteriormente indica un papel importante para las células de Paneth y perturbado autofagia en la patogénesis. [47]

La manipulación genética en ratones indica que la IL-2, IL-10, y el factor de crecimiento transformante (TGF)-β pueden ser factores de protección y que HLA-B27 puede influir en la expresión de citoquinas. [48] equilibrio alterada de citoquinas en la mucosa del intestino puede ser un patógeno importante factor contribuyente.Aumento de la permeabilidad intestinal ya ha sido mencionado como un factor importante en la patogénesis. [6] Las bacterias recuperadas desde el lumen intestinal en la EII son cubiertos por inmunoglobulina, parte de la cual es circulatorio IgG. [49] Aumento de la fuga de fluido de los tejidos de la mucosa inflamada permite la salida del complemento de unión a IgG, lo que puede contribuir a la inflamación y la permeabilidad aumentar aún más. La alteración de la respuesta inmune a las bacterias difiere entre EC y CU. [50] aumento de la permeabilidad intestinal en la EII se encuentra bajo la influencia genética. Permeabilidad basal fue normal en un estudio de familiares de pacientes con EC, pero se convirtió en un aumento anormal después de la ingestión de ácido acetilsalicílico. [51] Las influencias ambientales sobre la permeabilidad puede ser parcialmente mediada por la endotoxina bacteriana. En un estudio de perfusión intestinal in vitro en ratas demostraron que la aplicación serosa en lugar de la mucosa de la endotoxina daña la barrera. [52] Absorbida material bacteriano por lo tanto, podría añadir a una barrera ya dañado.

Características clínicas

Puntos claveArtritis periférica en EC y CU se presenta en dos formas distintas.Dolor entesitis es más pronunciada que en AS.La colangitis esclerosante se desarrolla en el 5% de la EII.A pesar de EC y CU son entidades clínicas distintas, comparten muchas características ( Tabla 78-2 ). Participación espinal ocurre en el 10% y el 20% de los casos y puede ser la manifestación articular sólo o acompañar oligoartritis. [53] la participación espinal es a menudo silencioso, por lo que su prevalencia está subestimada;. puede preceder a la aparición de la EII o aparecer más tarde [6 ] En contraste con AS, existe una distribución igual sexo. En general, la implicación es similar o idéntica a la que en clásico como, aunque las diferencias se han encontrado pequeñas. [54] Cambios en la enfermedad enteropática tendían a ser más suaves, en cuadratura fue más prevalente, y lesiones Romanus fueron raras. La mayoría de las características radiográficas eran similares. Como se ha señalado, los síntomas de la columna vertebral puede ser leve o ausente, pero cuando está presente, no se correlacionan con los síntomas intestinales. La cuestión se complica por la asociación de la EA con EC silente,

diagnosticada por biopsia. [55] En toda regla EII relacionados AS, la prevalencia de B27 está entre el 50% y el 70%, que es inferior a la de AS no asociado con EII. [6]

Tabla 78-2    -  Características distintivas de la enfermedad inflamatoria intestinal

Característica De Crohn Colitis ulcerosaReplicados no HLA asociaciones genéticas

CARD15/NOD2, IRGM, ATG16L1, IL23R

IL23R

La concordancia en gemelos monocigóticos

36% 19%

No HLA genes Varios VariosGut permeabilidad sensibles al ácido acetilsalicílico sobre la base genética

Sí ?

T respuesta de los linfocitos en el intestino

Th1, Th17 (interferón-γ ↑)

No desequilibrio Th1-Th2, Th17

Fas ligando expresión No SíEfecto del tabaquismo Negativo NegativoCorrelación de la actividad intestinal de los síntomas de artritis

No Sí

Molécula de adhesión intercelular-1 antisentido terapia

BeneficiosoNo hay respuesta (?)

Respuesta a la terapia anti-factor de necrosis tumoral

Bien establecidoProbablemente eficaz

Entre 5% y 15% de los pacientes en la mayoría de los estudios de desarrollar artritis periférica, ligeramente más a menudo en la EC que en la CU ( Tabla 78-3 ). Pacientes con EC con enfermedad del intestino grueso (≈ 70%) y complicaciones intestinales, tales como fístulas o abscesos, son más propensos a desarrollar artritis periférica de pacientes con enfermedad limitada al íleon.

Tabla 78-3    -  Enfermedad Periférica conjunta en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Característica Tipo II (> 5 articulaciones) Tipo I (<5 articulaciones)

Colitis ulcerosa3% de toda la UC; 3% de todos los CD

2% de toda la UC, el 5% de todos los CD

Enfermedad de Crohn

El 6% de todas las UC, 0% de todos los CD

El 4% de todas las UC, el 6% de todos los CD

Evolución clínica Autolimitada artritis Artritis persistenteCurso de la EII Recurrente en <85% Recaída en 30% -40%MHC asociación HLA-B27, B35, DRB1 * 0103 HLA-B44CD, la enfermedad de Crohn; HLA, antígenos de leucocitos humanos; IBD, enfermedad inflamatoria del intestino; complejo MHC, mayor de histocompatibilidad; UC, colitis ulcerosa.

EII artritis es a menudo destructivo y reversible, pero los cambios erosivos pueden también ocurrir. Evidencia histopatológica Limited indica la presencia de granulomas en CD y sinovitis inespecífica en la UC. [6] En pacientes con CD, artritis séptica rápidamente destructiva se ha informado en la cadera. Los síntomas articulares tienden a coincidir con la actividad intestinal en la Universidad de California, pero no en CD. Colectomía total se asocia con la remisión de la artritis en la mitad de los pacientes con CU, pero, paradójicamente, la artritis también puede

comenzar después de la cirugía. [56] Esto puede representar una forma de artritis derivación y se relaciona con la microbiología intestinal alterado en un asa ciega.Sobre la base del examen de alrededor de 1500 pacientes con EII, una importante distinción fue hecha entre dos formas de artritis periférica [57] ( Figura 78-11 ). Oligoartritis o tipo I, afecta a menos de cinco articulaciones, mientras que poliartritis, o tipo II, involucra a más de cinco articulaciones. La prevalencia más alta se encontró en metacarpofalángica interfalángica proximal, la rodilla y el tobillo. Participación de hombro fue más frecuente en la Universidad de California, pero la participación conjunta era de otra manera sorprendentemente similar. La mayoría de tipo I los casos de artritis aguda y fueron resueltos dentro de 6 semanas, mientras que los casos de tipo II persistió. [58] Tipo I artritis fue 12 veces más frecuente en los portadores del raro HLA-DRB1 * 0103 alelo, artritis tipo II se asocia con el HLA-B44, y sacroileítis en CD se asoció con CARD15 polimorfismos. [59] Este es un ejemplo de la influencia genética en fenotipo de la enfermedad y puede ser un indicio de patogénesis.

Figura 78-11  distribución Articular de artropatías periféricas en la enfermedad inflamatoria intestinal. CD, la enfermedad de Crohn; DIP, interfalángica distal conjunta; MCP, articulación metacarpofalángica, MTP, articulación metatarsofalángica, PIP, interfalángica proximal conjunta; UC, colitis ulcerosa. 

(De Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP: artropatías periféricas en la enfermedad inflamatoria intestinal: articular su distribución e historia natural, Gut 42:387, 1998).

Clubbing de los dedos, uveítis, y manifestaciones cutáneas son otras manifestaciones extraintestinales de la EII, con una mayor frecuencia en CD. El eritema nudoso, que suele ser autolimitada, es más frecuente en jóvenes pacientes de sexo femenino con CU. Pioderma gangrenoso es una enfermedad más severa, reacción dolorosa, piel ulcerada que se asocia frecuentemente con la enfermedad sistémica [60] ( Figura 78-12 ). En una serie de 86 pacientes con pioderma gangrenoso atendidos en la Clínica Mayo entre 1970 y 1983, 31 tenían IBD. [6] El eritema nudoso, uveítis y artritis periférica comúnmente ocurren al mismo tiempo en la EII y se han relacionado con HLA-DRB1 * 0103 y polimorfismo TNF gen. [61] La uveítis es también una característica de otras espondiloartropatías como la EA y la artritis reactiva. En la EII, sin embargo, la uveítis es más a menudo bilateral, y la tendencia a la cronicidad es más pronunciada. [62,63] Hasta el 5% de los pacientes con CU y EC se puede desarrollar la colangitis esclerosante primaria (PSC), una enfermedad hepática progresiva que puede conducir a la fibrosis hepática en fase terminal. [64,65] El riesgo de desarrollar cáncer colorrectal es mayor en la EII y relacionada con la extensión de la afectación del colon y duración de la enfermedad. La mortalidad por cáncer colorrectal han disminuido significativamente en las últimas décadas, sin embargo, debido a una mejor vigilancia y el diagnóstico temprano. [66,67]

Figura 78-12  Pioderma gangrenoso en un caso de la enfermedad de Crohn. 

(De Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR: Las manifestaciones extraintestinales y complicaciones en las enfermedades inflamatorias del intestino, World J Gastroenterol . 12:4819-4831, 2006)

Diagnóstico

Debido a la falta de pruebas específicas para confirmar la sospecha de EII relacionados con la artritis, una historia cuidadosa y un examen clínico, complementado por formación de imágenes, son las principales herramientas de diagnóstico. La artropatía puede preceder a los síntomas intestinales en un subgrupo de pacientes, y por lo tanto la colonoscopia con la exploración histológica puede ser de carácter informativo sobre el origen de que se produzcan los síntomas articulares. Calprotectina fecal ha surgido como una prueba de detección sensible de la EII y ayuda a seleccionar los casos para la exploración endoscópica. [64] Como se mencionó anteriormente, la cartografía genética ha mostrado interesantes correlatos clínicos, pero genotipo no es parte de la rutina clínica de rutina en la actualidad, excepto quizás para HLA-B27. coprocultivos se debe realizar cuando la infección por patógenos especiales se

sospecha. En los pacientes con EII y monoartritis aparente, la aspiración articular es importante excluir la artritis séptica, especialmente antes de iniciar la terapia inmunosupresora.

Tratamiento

Puntos claveTratamiento sintomático de la enfermedad de las articulaciones en la EII es a menudo suficiente.En antirreumático modificador de la enfermedad con las drogas no responde enfermedad, los inhibidores de TNF puede funcionar.El interferón-γ, IL-23, e IL-6 son posibles nuevos objetivos.Eficacia de los probióticos está probada.Manifestaciones conjuntas se consideran secundarios a la EII activa. Estados actuales dogma que el tratamiento de este último se beneficiará el primero, pero no hay ninguna prueba rigurosa. Efectos placebo representan quizás el 20% de la respuesta al tratamiento en la EII, por lo tanto sólo controlado con placebo pruebas se puede confiar. Para poner de relieve las molestias de artritis, el alivio sintomático sigue siendo el objetivo principal, ya que en general, la EII asociada a la artritis no es destructiva. El control del dolor con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es un problema debido a su posible potencial de inducción de brotes. Sin embargo, se utilizan ampliamente, a menudo bien tolerado, y siguen siendo una herramienta importante, especialmente en los pacientes con afectación primaria de la columna vertebral o entesitis. La experiencia con el selectivo de la ciclooxigenasa-2 celecoxib inhibidor, aunque limitada, no ha demostrado mejorar la tolerancia gastrointestinal en comparación con otros AINE. [67]

La sulfasalazina y su derivado 5-acetilsalicílico ácido (5-ASA) inhibir la función de NFkB, y varios estudios han demostrado la eficacia de estos fármacos en comparación con placebo en la Universidad de California, pero no en CD. [5] Los glucocorticoides son eficaces en ambas formas de EII , aunque la respuesta de la uveítis a la terapia tópica con glucocorticoides puede ser menos rápida que en otras formas de uveítis. [6] En pacientes con oligoartritis, intra-articular de inyección de glucocorticoides puede ser eficaz y más seguro que la administración oral. Azatioprina ha sido ampliamente utilizado para mantener la remisión en la EII. Se ha demostrado eficacia a largo plazo tanto en la UC colitis y CD, de acuerdo a un gran estudio europeo. [68] No debe ser combinado con 5-ASA debido a una interacción farmacocinética. [69] Si no se tolera azatioprina, metotrexato es recomendado en la monitorización frecuente de los signos de hepatotoxicidad.Inhibición de TNF infliximab con resultados en remisión de las manifestaciones gastrointestinales en cerca del 60% de los pacientes con EC, como se confirma en varios estudios controlados con placebo. [70] Datos similares se encuentran disponibles para adalimumab, incluso en pacientes con exposición previa infliximab [71] y certolizumab pegol. [72] Curiosamente, etanercept, que no es beneficioso para la manifestación intestinal, parece ser eficaz para la participación espinal y periférico. Una visión general de aprobado terapia anti-TNF en CD se da en la Tabla 78-4 .

Tabla 78-4    -  Aprobado biológicos para la enfermedad de Crohn (a partir de 2012)

Estados Unidos Unión Europea Suiza

Infliximab

El adalimumab

Infliximab

El adalimumab

Infliximab

El adalimumab

Estados Unidos Unión Europea Suiza

Certolizumab pegol

Natalizumab (limitado)Certolizumab pegol

Infliximab se encontró que era superior al placebo en pacientes con CU resistente al tratamiento farmacológico convencional, aunque la evidencia es menos robusta en comparación con el tratamiento con glucocorticoides. [73] Sin embargo, en la Universidad de California, infliximab es el único aprobado en la actualidad la inhibición de TNF-tratamiento. Un estudio sueco reciente muestra una mayor supervivencia en la terapia de drogas entre los pacientes de sexo masculino y con artritis periférica. [74]

Natalizumab, apuntando a la integrina α4, ha demostrado efectos prometedores, tanto en la esclerosis múltiple y CD. Sin embargo, el entusiasmo se redujo después de la aparición de tres casos de leucoencefalitis progresiva letal. [75] El fármaco todavía está en uso limitado. ABT-874/J695, un anticuerpo anti-interleuquina 12/23 y ustekinumab, dirigido contra la subunidad p40 compartida, son más eficaces en comparación con placebo en los estudios primero con pacientes que sufren de CD. [76,77]

Actualmente anti-interferón (IFN)-γ anticuerpos tales como fontolizumab están siendo investigados por su eficacia en el CD, y los primeros datos sugieren una respuesta significativa en comparación con placebo. [78] En un estudio piloto, tocilizumab, un anti-receptor de la interleucina-6 anticuerpo monoclonal, mostraron una respuesta significativa pero no se completa en pacientes con EC activa. [79] Los probióticos, aunque comercialmente promovido, no se ha demostrado su eficacia en la EII. [80] El metronidazol, ciprofloxacina y otras se absorben mal los antibióticos de amplio espectro, han sido ampliamente probadas en estudios controlados, pero no hay ninguna evidencia convincente de que sean mejores que el placebo y son generalmente inferiores a los glucocorticoides. [81]

ResultadoNo hay estudios prospectivos que han abordado el resultado de la artritis que complica la EII. Central y periférico acciones artritis mayoría de las características con las espondiloartropatías no asociadas a la EII o con silencio.

Brucella Artritis

EpidemiologíaLa brucelosis ha sido erradicada en Europa Occidental y América del Norte, pero sigue siendo una zoonosis importante en zonas de América del Sur, Oriente Medio, India y otros lugares donde se practica la cría de cabras y ovejas y la pobreza es prevalente.Con el aumento mundial de los viajes, los casos esporádicos se puede esperar en Europa y Estados Unidos. En las zonas endémicas, la incidencia es de entre 1 y 200 casos por cada 100.000 habitantes. [82]

Causa y patogeniaBrucella son pequeños gram-negativas bacterias que infectan los macrófagos y se albergaron en el hígado, el bazo y la médula ósea, a partir de ahí, se pueden extender a las articulaciones. Las cuatro especies que causan enfermedad en humanos son Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, y Brucella canis. Brucella artritis se piensa que es reactiva sobre la base de la falta de crecimiento de los microorganismos a partir de fluido de la articulación y la mala respuesta a la terapia con antibióticos, pero esto nunca ha sido probada. [6]

Características clínicas y diagnósticoBrucelosis provoca artritis en alrededor de un tercio de los casos. Los lugares principales son la columna vertebral en los adultos y las articulaciones periféricas en niños y adolescentes. Las rodillas, las caderas y los tobillos son los lugares periféricos dominantes. Sacroilitis puede ser extremadamente agudo y doloroso. El aumento de los títulos de anticuerpos séricos y consolidar una cultura de confirmación del diagnóstico. Los informes de casos describen bursitis séptica prerrotuliana [83] y el olécranon bursitis [84] e indican que el fluido de estas lesiones puede ser diagnóstica.Tratamiento y resultadosRifampicina 600 a 900 mg y 200 mg de doxiciclina al día durante al menos 6 semanas son recomendados por la Organización Mundial de la Salud, pero otras combinaciones han sido juzgados. [82] La artritis puede llegar a ser destructiva si no se trata a tiempo.La estenosis espinal puede ser una complicación.

Bypass Artritis Dermatitis Síndrome

EpidemiologíaLa mejora de las técnicas quirúrgicas para el tratamiento del sobrepeso han eliminado una de las principales causas de derivación artritis-dermatitis síndrome. Se puede presentar como una complicación poco frecuente en enfermedades gastrointestinales con peristalsis defectuosos, la esclerosis sistémica y la EII, sobre todo después de la cirugía colorrectal. [6]

Causa y patogeniaSobrecrecimiento bacteriano en un asa ciega es la causa probable. La formación y la absorción de unión del complemento complejos inmunes con la permeabilidad intestinal aumentada, son factores que contribuyen a la patogénesis.

Características clínicas y diagnósticoLas principales características observadas en los pacientes en la década de 1970 fueron una oligoartritis intensamente dolorosa de las articulaciones grandes y pequeñas y la columna vertebral, sin cambios estructurales, y una erupción pápulo recurrente (Figura 78-13 ). Hoy en día, disfunción gastrointestinal en combinación con oligoartritis doloroso, no destructiva y erupción papular intermitente piel pueden ser encontrados.

Figura 78-13  pustulosis recurrente en un paciente con bypass artritis-dermatitis.

Tratamiento y resultadosCorrección de la función gastrointestinal, la administración de antibióticos tales como neomicina nonresorbed, y el alivio sintomático del dolor son las opciones terapéuticas principales. Quejas prolongados han sido reportados, pero la curación es la regla.

Enfermedad CelíacaEpidemiología

CED es una condición común, con una distribución global. Lo que solía ser considerada más prevalente en los niños, pero la evidencia reciente muestra que es aún más común en los adultos. Los síntomas intestinales pueden ser mínimos o inexistentes y, en consecuencia, publicado cifras de prevalencia de 1% puede ser demasiado baja. [6,85,86] En la artritis idiopática juvenil CED ha sido encontrado en un 6% a un 7% de los casos. [86]

Causa y patogenia

CED es causada por una reacción inmunológica al gluten de trigo parcialmente digerido por los linfocitos T en el intestino de individuos genéticamente HLA-DQ2 positivos o HLA-DQ8 positivos. Una observación seminal fue el hallazgo de que la transglutaminasa tisular es el autoantígeno principal en la CED. [85] Se ha mostrado en 2002 que el gluten de la dieta es parcialmente digerido por las enzimas gástricas para generar un estable 33-amino ácido del péptido que se desamidan por transglutaminasa tisular. [ 87] El péptido se presenta en el contexto de HLA-DQ2 o HLA-DQ8 de CD4 + células T, lo que resulta en IFN-γ atrofia de las vellosidades liberación y la inflamación, la permeabilidad intestinal alterada, y eventualmente. Los autoanticuerpos contra transglutaminasa tisular también se forman. [85] CED ahora se puede considerar como una enfermedad sistémica que puede implicar GI patología relacionada, así como endocrino, piel, del aparato locomotor, y las alteraciones del neurodesarrollo ( Figura 78-14 ). [86]

Figura 78-14  La enfermedad celíaca como una condición sistémica multiorgánica. GI, gastrointestinal, LES, lupus eritematoso sistémico. 

(De Barton SH, Murray JA: La enfermedad celíaca y la autoinmunidad en el intestino y en otras partes, Gastroenterol Clin North Am 37 (2) :411-428, 2008.)

Características clínicas y diagnóstico

Sólo dos tercios de los pacientes presentan diarrea o síntomas de irritación del intestino. Signos inespecíficos como fatiga, dolor de cabeza, artralgias y puede ocurrir y retrasar un diagnóstico correcto. [86] CED es una enfermedad sistémica que puede afectar la diabetes tipo I, anemia, osteoporosis, neuropatías, y síntomas de las articulaciones en hasta el 25% de los pacientes. [88] Esto puede ser una oligoartritis asimétrica o poliartritis, y la participación axial es común. La artritis puede ser el síntoma de presentación de la enfermedad. [89]

Además de biopsia del intestino delgado, el diagnóstico puede ser establecido por el ensayo de la presencia de suero para anticuerpos IgA transglutaminasa anti tejido y anticuerpos IgA antiendomisio. [90]

Tratamiento y resultados

La eliminación del gluten de la dieta es la terapia racional ya menudo es el único necesario. Además, varios enfoques experimentales se han discutido pero todavía no son respaldadas por datos. Estos incluyen la administración de IL-10 para estimular las células T reguladoras, la inducción de tolerancia por la aplicación nasal de péptidos de gluten, y la terapia génica. No existe una terapia específica se ha establecido para los problemas en las articulaciones.Los niños con CED verificado todavía tienen mucosa anormal en la edad adulta y deben seguir la restricción dietética. No hay informes de resultados relativos a la participación conjunta.

Enfermedad de Whipple

Epidemiología

La enfermedad de Whipple es una enfermedad rara. Las cifras de incidencia y prevalencia son desconocidas. Un estudio francés retrospectivo identificó 52 pacientes, el 73% de los cuales eran hombres. [6]

Genética y PatogénesisEnfermedad de Whipple o lipodistrofia intestinal, como se llamó inicialmente en 1907, [6] es una infección intestinal con un microorganismo único llamado Tropheryma whipplei, que pertenece a la familia de actinomicetos. El organismo se ha encontrado en las aguas residuales, pero la fuente de la infección en los seres humanos no es conocido. Seis genotipos diferentes se han confirmado en cultivo de tejido enfermo. [91]

Los organismo que vive en los macrófagos, y estas provocar una respuesta de linfocitos sesgada, con supresión de Th1 dominante células Th2. La expresión de la citoquina IL-16 estimula el crecimiento del patógeno. [92] En los monocitos in vitro de pacientes con la enfermedad de Whipple expresa CD163, explicando posiblemente una reducción del impacto oxidativo contra T. whipplei. [93] Una correlación entre diferentes manifestaciones clínicas y genotipos variables de la bacteria no ha sido identificado, y factores del huésped que parecen ser cruciales para el tipo de manifestación. [94] permeabilidad intestinal alterada pueden estar implicados en la afectación articular. En una cohorte de 122 pacientes de Europa, una asociación entre los alelos HLA DRB1 * 13 y DQB1 * 06 y la enfermedad de Whipple se encontró, apoyando una contribución genética a la susceptibilidad. [95]

Características clínicas

La enfermedad puede tener muchas caras y pueden permanecer sin diagnosticar durante muchos años. Recurrente fiebre, malestar general, trastornos hematológicos, pulmonares y cardiacas, y síntomas neurológicos y oftalmológicos a veces están presentes y mal interpretado. Síntomas articulares, sin embargo, son la característica de presentar en el 67% de los casos, en comparación con los síntomas intestinales en sólo el 15%. Finalmente, el 83% de los pacientes desarrollan diarrea, dolor abdominal y la desnutrición. Artralgias y artritis se observa más comúnmente en las articulaciones de rodilla, pero puede localizarse en cualquier articulación periférica, así como en las articulaciones vertebrales y los discos. Sacroilitis se ha descrito.

Diagnóstico

La prueba diagnóstica de elección se basa en la histología inmune, con la aparición de ácido periódico de Schiff-positivo material, una abundancia de CD68 + macrófagos, y la tinción con antisueros específicos para T. whipplei. PCR cuantitativa de la saliva y las heces se ha sugerido como un método de cribado no invasivo. [96] PCR del líquido cefalorraquídeo puede detectar afectación del sistema nervioso central. [97] El microorganismo puede crecer en la cultura, que tiene un promedio de 30 días. En un estudio, sólo 2 de 10 muestras de intestino delgado con cultivo positivo, el rendimiento es mayor el uso de tejido estéril cardíaco o nervio. [91] La cultura por lo tanto sigue siendo una herramienta de investigación.

Tratamiento

No hay estudios aleatorizados y controlados están disponibles. El tratamiento inicial debe ser ceftriaxona, durante 2 semanas para asegurar la entrada en el sistema nervioso central. A continuación, trimetoprima-sulfametoxazol se administra durante un período prolongado o indefinido. En caso de intolerancia o la falta de eficacia, la tetraciclina puede ser utilizado. Una comparación prospectiva entre ceftriaxona y meropenem tratamiento durante 2 semanas, seguido de trimetoprim-sulfametoxazol durante 1 año demostraron bueno 3 años remisión en ambos grupos. [98] Sin embargo, la histología inmune aún muestra alguna evidencia de permanecer patología, [99] que indica que la recurrencia podía preverse después de la terapia interrumpida.El uso de la penicilina, estreptomicina y cloranfenicol ha sido abandonado. [99]

Resultado

Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple es crónica o recurrente y progresiva por lo general, y finalmente fatal. Con la terapia antibiótica adecuada, la remisión clínica suele ser completa o casi completa.

Colitis Microscópica

Colitis microscópica (CM) es el nombre dado a dos condiciones que se presentan con diarrea profusa. La colitis primera colágena (CC), fue descrito en 1976, y la colitis segundo linfocítica (LC), fue publicado en 1989. [100] Ahora están unidos por una rara enfermedad llamada tercera gastritis colágena (CG). [101 ] Aparte de los síntomas gastrointestinales, todos ellos pueden estar asociados con manifestaciones extraintestinales autoinmunes.EpidemiologíaAunque inicialmente consideradas como raras, ahora es evidente que el CM es una causa común de diarrea acuosa en varias poblaciones. La mínima incidencia global anual es de 1 a 5 casos por cada 100.000 habitantes. Se encuentra a 5 a 10 veces más común en personas mayores de 65 años de edad y claramente más común en las mujeres. [100] La relación mujer-hombre es de 7: 1 en la colitis colágena y 2: 1 en la colitis linfocítica. El pico de incidencia se observa entre los 60 y 80 años de edad. Desde hace algunos años, la incidencia parece ir en aumento, pero esto se ha estabilizado. [102]

Causar

La causa es desconocida. Aunque no fuerte factor genético ha sido identificado, una asociación con HLA-DQ2 y con un polimorfismo en el TNF gen se ha descrito. [100] La exposición a la terapia antirreumática se ha sospechado en estos pacientes con artritis reumatoide en la base de la observación de que los La artritis suele preceder a la aparición de la CC. La reacción en contra de algún factor luminal se deduce de la observación de que la histología se normaliza cuando se realiza una ileostomía, pero vuelve a aparecer después del cierre. Medicamentos que son los principales sospechosos son los AINE y ácido acetilsalicílico, lansoprazol, ranitidina, sertralina y ticlopidina. [102] CC, LC, GC y todos parecen estar asociados con la enfermedad de CED, tiroidea autoinmune, y la artritis, pero no hay relación causal se establece .PatogenesiaLa infección se sospecha, pero ningún agente ha sido identificado. Factores luminales son fuertemente sugerido por la normalización histológica casi completa después de realizar ileostomía y la recurrencia de la patología y los síntomas después de su cierre. [102] conectivo del factor de crecimiento de tejido se incrementó notablemente en la zona subepitelial de biopsias de pacientes con CC analizados por PCR con transcripción inversa, lo que indica una papel patogénico para el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). [103] Si se confirma, esto puede conducir a una terapia dirigida de CC.

Características clínicasCrónica, intermitente (o, a veces crónica, persistente) deposiciones dolorosas llorosos, pérdida de peso y fatiga son los síntomas intestinales cardinales. No hay ninguna diferencia entre la colitis colagenosa y linfocítica en este sentido. El curso es agudo o crónico, pero por lo general benigno.CC y LC están asociados con una variedad de síndromes reumáticos en 10% a 20% de los casos. Éstos incluyen el síndrome de Sjögren, oligoartritis no destructivo, artralgias migratorias, sacroileítis y la artritis reumatoide. Un estudio de 63 casos consecutivos en un centro sueco identificaron 8 casos de artritis reumatoide y 3 casos de AS, sugiriendo claramente una correlación entre la colitis y la enfermedad crónica de las articulaciones. [102]

DiagnósticoEl diagnóstico sólo puede hacerse mediante histología obtenida en la colonoscopia. El examen endoscópico es esencialmente normal. Lindström encontrado un engrosamiento característico

de la capa de colágeno bajo el epitelio del intestino. Esta capa es normalmente de 3 micras, pero en CC, que es más de 10 micras y puede alcanzar 50 a 100 micras ( Figura 78-15 ). Además, uno puede ver la inflamación y un aumento en el número de linfocitos. La histología de LC muestra una abundancia de linfocitos epiteliales ( Figura 78-16 ). En ambas condiciones, el epitelio intestinal permanece intacta, aunque colon lágrimas mucosa son ocasionalmente presentes.

Figura 78-15  colitis colágena. Tenga en cuenta el epitelio intacto y la capa de colágeno subepitelial masiva. 

(Cortesía del Dr. Claes Lindström.)

Figura 78-16  colitis linfocítica. Tenga en cuenta que las lesiones epiteliales con linfocitosis intraepitelial y la inflamación de la lámina propia. 

(De Wollheim FA: colitis colágena y reumatología, Curr Rheumatol Rep . 2:183-184, 2000)

Tratamiento y resultadosLa terapia no específica contra la diarrea con loperamida 2 mg a 16 es a menudo eficaz. Estudios abiertos han indicado la eficacia de mesalamina 800 mg tres veces al día como monoterapia o en combinación con colestiramina 4 g / día. Budesonida 9 mg / día produce un efecto inmediato pero bueno recaída intestino es común. [100]

Enfermedad de Poncet y el bacilo de Calmette-Guérin artritis inducidaLa artritis tuberculosa o enfermedad de Poncet, es una rara forma aséptica de la fiebre insidiosa, la debilidad y la artritis descrita principalmente en adultos jóvenes que sufren de tuberculosis extrapulmonar. [14] Se responde lentamente al tratamiento antituberculoso, y en la ausencia de cambios pulmonares, el intestino se supone que es el puerto de entrada. El atenuada de Mycobacterium cepa de bacilo de Calmette-Guérin (BCG) se utiliza por vía intradérmica como un adyuvante en la terapia del cáncer para estimular T inmunidad mediada por células, sino que también se instila en la vejiga urinaria para tratar el cáncer superficial.

EpidemiologíaNo hay datos epidemiológicos disponibles. Una revisión reciente identificó 50 casos de buena fe de la enfermedad de Poncet. [104] artritis aséptica ocurre en el 0,4% y el 0,8% de los pacientes tratados con la instilación de BCG para el cáncer de vejiga, [6] y la evidencia anecdótica indica un aumento de la prevalencia de HLA-B27 entre ellos. [105] Este hallazgo se asoció con sacroileítis en el 20% y oligoartritis con localización predominante en las extremidades inferiores, sino que fueron más frecuentes en los hombres. En los casos de artritis reactiva que ocurre después de la administración intradérmica de la vacuna BCG, 6 de los 10 pacientes eran mujeres y dominado artritis de la mano simétrica. En vista del aumento global de la incidencia de tuberculosis, se debe ejercer una vigilancia sobre posibles nuevos casos de artritis de Poncet.

Causa y patogeniaUna complicación aséptico de la tuberculosis activa o de la administración de BCG precipita el proceso. Por definición, es una artritis reactiva, lo que significa que el agente infeccioso provoca una reacción inmune, sin embargo, la naturaleza enteropática no está firmemente establecido. HLA-B27 puede ser un factor de susceptibilidad en post-BCG artritis. [6]

Mycobacterium proteína de choque térmico 65 ha sido incriminado en ambas formas estériles de la artritis, así como en otros. [106] proteínas micobacterianas calor y humana de choque son 50% homólogas, y una hipótesis es que tanto la eficacia terapéutica y la artritis son causados

por los linfocitos T de reacción cruzada. Proteína de choque térmico también tiene homologías con proteoglicanos y HLA-DR. La patogénesis de la artritis después de la instilación intravesical de BCG puede ser diferente y relacionado con la persistencia del antígeno, preparando el escenario para un tipo de artritis reactiva.

Características clínicas y diagnósticoInsidious fiebre, debilidad, y la artritis se describen principalmente en adultos jóvenes que sufren de tuberculosis extrapulmonar. [6] La artritis consiste en oligoartritis o poliartritis de las articulaciones grandes o pequeños, o ambas cosas. El comienzo no es tan aguda como en la artritis reactiva entérica normal. La mayoría de las articulaciones periféricas pueden verse afectados. [6] Un caso interesante fue identificado en Finlandia con la ayuda de un sensible ELISPOT IFN-γ liberación de prueba. La paciente era una mujer de 55 años de edad, asistente de hospital presentando artritis migratoria de un tobillo y los dedos del pie. [107]

Artritis en desarrollo en presencia de tuberculosis activa o después de una exposición reciente a BCG y demostrado ser aséptico es suficiente para el diagnóstico.

Tratamiento y resultadosNo hay tratamiento establecido. Post-BCG casos suele curar en 3 meses. Sin embargo, a pesar de los resultados negativos de los cultivos, de 4 a 6 meses de tratamiento antituberculoso convencional se practica a menudo. 

Enterovirus y virus de la hepatitis asociada a la artritis

EpidemiologíaEnterovirus infecciones, al igual que otras infecciones por virus comunes, a menudo dan lugar a artralgias. La prevalencia precisa no se conoce. La hepatitis B y hepatitis C causar enfermedad manifestaciones articulares en 10% a 25% de los casos.

Genética y PatogénesisNo hay factores genéticos han sido identificados. Enterovirus especies pueden invadir las articulaciones y rara vez puede ser aislado de fluido de la articulación. [108] mediada por complejos inmunes de activación puede resultar en hepatitis viral. Una deposición preferencial de dichos complejos inmunes en los resultados de las uniones de artralgias y artritis. [109] En la enfermedad de la hepatitis C, la precipitación de crioglobulinas se observa a menudo. El mimetismo molecular se ha propuesto pero no probada. [110]persistencia viral en células huésped con producción continua de proteína viral expresada en la superficie celular se ha observado. [111] El tratamiento inmunosupresor puede reactivar el crecimiento del virus latente y puede ser mal interpretado como un aumento en la actividad de la enfermedad pacientes con otras enfermedades reumatológicas.

Características clínicasHepatitis B puede estar asociado con una variedad de síntomas generales como fiebre, dolor abdominal, náuseas, y vómitos después de un período prodrómico de hasta 6 meses. Entre estos pacientes, 10% a 25% también desarrollan síntomas articulares, que puede presentarse durante la fase prodrómica. Preferentemente, las ubicaciones son las manos y las rodillas. Además de la rigidez matutina, artritis migratoria es común. Curiosamente, una aparición coincidente de urticaria, erupción de tipo predominantemente de las piernas, es común. La artritis característicamente desaparece con el inicio de la ictericia. [112-114]

Menos del 5% de la hepatitis B individuos infectados desarrollan una enfermedad crónica con manifestaciones articulares persistentes o remitente. La enfermedad es autolimitada y sólo requiere tratamiento sintomático. [110115]

Hepatitis C virus se asocia con los síntomas articulares en 20% de los casos. Otros síntomas frecuentes son dolores musculares, glomerulonefritis y vasculitis o crioglobulinemia mixta esencial, que puede llegar a ser grave. Oligoartritis se produce en un tercio de los casos, mientras que las dos terceras partes desarrollar enfermedad poliarticular. [109.116]

Los enterovirus, el virus Coxsackie y los echovirus se asocian únicamente con artropatía en menos del 1% de los casos, pero debido a la alta prevalencia de la enfermedad primaria el número de casos de artritis no es trivial. [116-118] Después de un período de incubación de 3 a 5 días, los pacientes desarrollan fiebre, fatiga, dolor de cabeza, faringitis, mialgias, erupción cutánea, dolor pleurítico y conjuntivitis o, en su defecto, náuseas, dolor abdominal, calambres intestinales, vómitos y diarrea. Los síntomas articulares son autolimitadas y desaparecen en pocos días, aunque la recurrencia puede ocurrir. Cualquier articulación periférica puede verse afectada. [119]