1CAMBIOS FISIOLOGICOS EN EL EMBARAZO

* Manuel Purizaca Benites

RESUMEN

Presentamos una revisin actualizada acerca de los cambios y adaptacin del

organismo materno al embarazo; haciendo nfasis en las repercusiones de ellos sobre

las complicaciones a que est expuesta la madre gestante; asimismo consideramos la

necesidad de conocer dichas modificaciones ya que nos brindan el sustento para el

ajuste teraputico en caso haya la necesidad de administrar medicamentos y drogas

durante el embarazo.

Palabras Claves: Cambios Fisiolgicos, Embarazo, Transferencia Placentaria.

ABSTRACT

Present a review updated about the changes and adaptation of the organism maternal

to the pregnancy; doing emphasis in the repercussions of them on the complications to

that is exposed the mother during the pregnancy; likewise consider the need to know

said modifications since us brindan the sustention for the adjust therapeutic in case

there is the need to administer medicines and drugs during the pregnancy.

Key Words: physiological changes, pregnancy, placental transfer.

_________________________________________________________________________________

(*) - Profesor Principal de Gineco-Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacionalde Piura

- Doctor en Medicina- Maestro Peruano de Obstetricia y Ginecologa- Correspondencia: Arequipa 1144 - Piura- Email: manuel_purizaca@hotmail.com

2La evolucin favorable del embarazo requiere de una adaptacin del organismo

materno, por esta razn se producen cambios fisiolgicos; que de una u otra forma

pueden contribuir tambin para que se presenten ciertas complicaciones como son las

infecciones durante el embarazo.

Los cambios principales los estudiamos a continuacin:

1. CAMBIOS EN COMPOSICIN CORPORAL Y GANANCIA DE PESO

Se ha estudiado que el promedio de peso ganado durante el embarazo es de 12.5

Kg.; este nivel de ganancia est asociado con ptimo resultado reproductivo en

mujeres saludables.

En el Cuadro N 1 presentamos los porcentajes que corresponden a diferentes

componentes como: peso del feto que representa 27% del total de peso ganado

por la madre, al lquido amnitico le corresponde 6% y la placenta 5%. El resto le

corresponde a incremento de tejido materno como: tero, mamas, tejido adiposo,

volumen sanguneo y lquido extracelular (1, 2, 3, 4).

Aproximadamente el 5% del total de peso ganado ocurre en las 10-13 semanas de

embarazo, el resto es ganado a lo largo del segundo y tercer trimestre con una

tasa promedio de 0.450 Kg. por semana.

La Organizacin Mundial de la Salud en un estudio sobre antropometra materna y

resultado del embarazo; concluy que el peso al nacer de 3.1 3.6 Kg. (media de

3.3 Kg.) estuvo asociado a un ptimo resultado fetal y materno. El rango de peso

materno ganado asociado con ptimo peso al nacer fue de 10-14 Kg. con un

promedio de 12 Kg. (1, 5, 6).

El peso ganado durante el embarazo est influenciado por el peso corporal previo

al embarazo; as el Instituto de Medicina USA recomienda que la ganancia de peso

debe guardar relacin con el ndice de masa corporal previo a la gestacin; por

ejemplo para mujeres con ndice de masa corporal normal deberan ganar 0.4 Kg.

por semana tanto en el segundo como en el tercer trimestre; para mujeres con

ndice de Masa Corporal por debajo de lo normal deberan ganar 0.5 Kg. por

semana y mujeres con sobrepeso se les debe recomendar un incremento de 0.3

Kg. por semana (1, 5, 6, 7).

3En casos de embarazo mltiple el incremento es diferente y la ganancia ocurre

desde el primer trimestre (3, 5, 6, 7). La ganancia excesiva de peso durante el

embarazo est asociada a complicaciones como hipertensin arterial, la escasa

ganancia de peso por la madre durante el embarazo est asociada a recin nacido

de bajo peso (5, 6, 7, 8, 9).

En el cuadro N 2 presentamos los rangos de ganancia de peso, segn el ndice de

Masa Corporal

1.1. Hiptesis del Origen Fetal de Enfermedades del Adulto

Segn esta teora hay enfermedades del adulto que tienen su origen in tero,

de manera que la restriccin del crecimiento fetal que resulta en RN de bajo

peso y, adems la escasa ganancia de peso en la infancia est asociado a un

riesgo elevado de padecer en la vida adulta de: enfermedad cardiovascular,

hipertensin arterial, diabetes tipo II, sndrome de resistencia a la insulina (1,

6, 10, 11); esta teora propone que a consecuencia de una mala nutricin

durante las primeras semanas del embarazo resulta en cambios estructurales

y metablicos en el feto asociados con las enfermedades mencionadas en la

vida adulta.

Los cidos grasos esenciales: linoleico, alfa linoleico y sus derivados: cido

araquidnico (AA) y docosahexaenoico (DHA) son componentes estructurales

de la membrana celular y esenciales para la formacin de nuevo tejido; su

presencia en la dieta de la mujer embarazada es vital para el desarrollo del

feto. Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (PUFAs) son

importantes para el desarrollo neural: sistema nervioso, cerebro y retina (1, 6,

10, 11).

1.2. Acido Flico

Es una vitamina del grupo B (B9) y debe su nombre al latn folium que

significa hoja, ya que por primera vez se le aisl de verduras de hoja verde,

como la espinaca, tambin se le conoce como folato (12). Su estructura

4qumica la conforma un anillo de pteridina, un cido para aminobenzoico

(PABA) y una cola de una a seis molculas de cido glutmico. Cuantas ms

molculas de este cido tiene la molcula de folato, menor es su

biodisponibilidad. La mayora de folatos tiene varias molculas de cido

glutnico, que debe ser convertido a la forma de monoglutanato para poder

ser absorbidas en el intestino. Como el cido flico sinttico ya est en la

forma de monoglutanato, resulta ms biodisponible que las formas naturales.

(12, 13, 14, 15, 16).

Tiene dos funciones metablicas:

Donador de grupos metilo para la conversin de la homocistena en

metionina, y tambin

Acta como cofactor de las enzimas que sintetizan ADN y ARN, donando

carbonos.

Su deficiencia conduce a defectos en la reproduccin celular y alteraciones en

la sntesis de protenas, siendo ms evidente en los tejidos de crecimiento

rpido (13, 14, 15, 16).

1.2.1. MECANISMOS PROPUESTOS PARA LA PREVENCION DE LOS

DEFECTOS DEL TUBO NEURAL.

El mecanismo por el cual el cido flico previene la aparicin de defectos

del tubo neural se desconoce. Una teora al respecto es que la

sensibilidad a dichos defectos no se debe principalmente a una carencia

en la dieta de folato, sino a un error congnito en el metabolismo de los

folatos.

Cuando el metabolismo del folato es anormal se acumula la

homocistena; razn por la cual se producirn alteraciones en alguna de

las siguientes actividades enzimticas: a) Sintasa de cistathion, b)

Sintasa de metionina y c) 5,10 metileno tetrahidrofolato reductasa. Los

estudios al respecto, indican que los defectos del cierre del tubo neural

obedecen a distintos factores y se deberan a una susceptibilidad

gentica que puede ser desencadenada por varios factores de riesgo

independientes (13,14, 15).

5Las pruebas obtenidas con las investigaciones realizadas hasta la fecha

indican que a las mujeres embarazadas hay que administrarles

suplementos de cido flico para la prevencin de los DTNS (defectos

del tubo neural); pero tambin puede prevenir otros defectos congnitos

como: labio leporino y paladar hendido, defectos en extremidades y

anomalas en vas urinarias.

El ms comn de las DTNS es la anencefalia (50%), correspondiendo el

otro 50% a: encefalocele, espina bfida, etc. (14,15,16).

Por las implicancias anotadas se reconoce la importancia crtica del cido

flico en el perodo preconcepcional (por lo menos un mes antes del

embarazo) y periconcepcional (hasta el fin del primer trimestre).

Para la prevencin de los DTNS y otros, se recomienda que en dichos

periodos la mujer debe tomar 400 ug (0.4 mg) de cido flico por da,

con lo cual se ha estimado que se previene el 80% de casos de DTNS

(14,15,16,17,18,19,20,21,22).

2. CAMBIOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

El corazn y la circulacin presentan adaptaciones fisiolgicas importantes desde

las primeras semanas del embarazo. El gasto cardaco (GC) se incrementa hasta en

50% en comparacin con la mujer no gestante; atribuyndose estos cambios a una

elevacin de la frecuencia cardiaca (15-25% mayor que en la mujer no

embarazada), al volumen latido (VL) que se encuentra elevado en un 25-30% al

final del embarazo; finalmente a una disminucin de la resistencia vascular

perifrica en 20% aproximadamente (1, 7, 23, 24, 25).

En gestaciones mltiples el gasto cardaco materno es mayor en 20% sobre el

incremento normal; finalmente la volemia como el volumen plasmtico se

encuentran muy incrementados llegando hasta 45% y 55% respectivamente al

final del embarazo.

6Estos cambios tienen implicaciones farmacolgicas ya que el aumento del volumen

plasmtico y gasto cardiaco incrementan el volumen de distribucin de

medicamentos, sobre todo los hidrosolubles (7).

Adems, el aumento de la volemia, como el volumen plasmtico conducen a

disminucin del hematocrito y disminucin de la concentracin de hemoglobina.

Los valores de mayor relevancia sobre los cambios en el sistema vascular y que

tienen implicancia en la Farmacocintica de medicamentos los presentamos en el

Cuadro N 3.

3. CAMBIOS EN EL APARATO URINARIO

Se produce dilatacin de la pelvis renal, clices y los urteres, provocando aumento

del espacio muerto urinario. El incremento del espacio muerto urinario unido al

crecimiento de la vascularizacin renal y el mayor volumen intersticial ocasionan

aumento en la longitud del rin de aproximadamente 1 - 1.5 cm., en comparacin

con el rin de la mujer no gestante (1, 2, 3, 7).

La hidronefrosis e hidrourter se inician precozmente desde la sexta semana de

gestacin y el 90% de los embarazos presentan estos cambios evidentes alrededor

de la semana 28 (2, 3, 26), el mecanismo sera el resultado de la combinacin del

factor mecnico (posicin del tero gestante) y relajacin del msculo liso por

efecto de la accin hormonal de la progesterona; es ms comn en el lado derecho

por la dextro-rotacin del tero y la accin amortiguadora del colon sigmoides

sobre el urter izquierdo (2, 3, 26).

Los cambios descritos, actan como factores que predisponen a las infecciones

urinarias (26). La funcin renal se altera tambin durante el embarazo, as el flujo

sanguneo renal (FSR) y la tasa de filtracin glomerular (TGF) se incrementan en

50-60%; la reabsorcin de agua y electrolitos tambin estn elevados,

mantenindose normales el balance hdrico y electroltico (1-2, 3).

Durante el embarazo se pierden aminocidos y vitaminas hidrosolubles por la orina

en mayor cantidad que en mujeres no gestantes, la creatinina y el nitrgeno ureico

srico disminuyen; de manera que una creatinina srica mayor a 0.9 es sospechosa

7de enfermedad renal subyacente (21); tambin la depuracin de creatinina es 30%

mayor comparada con mujeres no gestantes; valores por debajo de 137 ml/min

deben ser estudiados exhaustivamente (1,2,7). Estos cambios pueden tener

efectos significativos en la farmacocintica como sera el caso de un incremento en

el Clearance de ciertos medicamentos como la mayora de antibiticos (1, 2, 7).

4. CAMBIOS EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

El estmago se modifica debido a factores mecnicos y hormonales, el elemento

mecnico es el tero ocupado y el factor hormonal es la progesterona que

disminuye el peristaltismo gstrico e intestinal; como resultado habr retraso en el

vaciamiento gstrico; y, en el intestino una mayor absorcin debido a la lentitud en

el trnsito intestinal.

El hgado no experimenta cambios morfolgicos y, el flujo sanguneo de la vena

porta y, el flujo sanguneo total est significativamente incrementado a partir de las

28 semanas, aunque el flujo por la arteria heptica no se altera (27); siendo

evidente una reduccin en la actividad de CYP1A2. Este efecto sera por accin de

la progesterona, la cual juega un rol importante en la regulacin del metabolismo

(1, 3, 7).

Algunas pruebas de funcin heptica son alteradas durante el embarazo, por

ejemplo la fosfatasa alcalina se eleva casi al doble, mientras que las

aminotransferasas, gamma glutamil transpeptidasa y bilirrubina total estn en

concentraciones ligeramente disminuidas. La albmina srica est disminuida

debido al volumen sanguneo incrementado, pudiendo encontrarse disminuida la

relacin albmina/globulina en comparacin a la mujer no embarazada (1, 2, 3).

Algunas de las drogas antiepilpticas (DAE) son cidos dbiles, con alta unin a

protena; este aspecto tiene importancia ya que el manejo ideal de las

embarazadas con epilepsia, es mantener una dosis efectiva de la droga con mnima

exposicin fetal.

En aquellos medicamentos con alta unin a protenas plasmticas es recomendable

realizar el monitoreo de la fraccin libre en cada trimestre ya que una disminucin

8de la concentracin total o baja en los niveles de la forma libre implicara realizar el

ajuste de estos frmacos. (Cuadro N 4).

La actividad de Aminopeptidasa de leucina est elevada en el suero de la mujer

embarazada. Este incremento es a consecuencia de la aparicin de una o varias

enzimas propias del embarazo; esta aminopeptidasa inducida por la gestacin tiene

actividad de oxitocinasa y vasopresinasa. (27).

5. CAMBIOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y PERIFERICO

Por resonancia magntica se ha demostrado que el riego sanguneo cerebral

bilateral en las arterias cerebrales media y posterior disminuy progresivamente

hasta el tercer trimestre; se desconoce el mecanismo e importancia clnica de esta

disminucin, aunque podra explicar la disminucin de la memoria durante el

embarazo (1, 2, 3).

6. CAMBIOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Se producen precozmente a partir de la octava semana cambios en las

capacidades, volmenes y ventilaciones pulmonares por efecto hormonal y cambios

mecnicos y anatmicos:

6.1 Por efectos hormonales: dilatacin de la va area, disminucin de la

resistencia pulmonar hasta en 50% por accin de la progesterona, cortisol y

relaxina. Adems se presenta ingurgitacin de la mucosa nasal, orofarngea y

larngea proporcionando mayor vascularidad, razn por la cual habra una

mayor absorcin de medicamentos y riesgo de epistaxis (1, 2, 3, 7).

Se encuentran aumentados: el volumen corriente (VC), la ventilacin

pulmonar (VA) y el consumo de oxgeno; la capacidad residual funcional

(CRF) y el volumen residual (VR) estn disminuidos por elevacin del

diafragma (1, 2, 3, 7).

6.2 Por cambios anatmicos: Los dimetros vertical interno y circunferencia de la

caja torcica muestran cambios importantes, el primero disminuye hasta 4

9cm. por elevacin del diafragma por el tero ocupado; el eje transversal y

anteroposterior incrementan la circunferencia torcica en 6 cms.

6.3 Gases Sanguneos

La disminucin de la PaCO2 hasta llegar a los 30 mmHg, se registra a partir de

las 12 semanas por efecto de la progesterona. La PaO2 aumenta desde el

primer trimestre a 107mmHg, luego desciende en el tercer trimestre a

103mmHg. El bicarbonato srico disminuye a 20mEq/L por aumento en la

excrecin renal, alterando ligeramente el pH en 0.02 a 0.06 como

compensacin metablica a una alcalosis respiratoria (Cuadro N 5).

7. CAMBIOS EN LA PIEL

Bajo la influencia de las hormonas del embarazo se observan los siguientes

cambios:

a) Prurito.- Se presenta en 3-20% de las embarazadas y puede ser localizado o

generalizado y se acenta conforme avanza la gestacin. (28, 29, 30).

b) Alteraciones pigmentarias.- La ms comn y que preocupa a la mujer

gestante es el cloasma o melasma, esto se debe a que en determinadas reas

de la piel hay mayor cantidad de melanocitos, siendo la nica alteracin

histolgica el depsito de melanina, influenciadas por la hormona MSH, factores

genticos, cosmticos y radiacin ultravioleta. (29, 30, 31, 32, 33, 34, 35).

c) Estras.- Frecuente en personas de piel clara, de localizacin abdominal y

alrededor del ombligo; no slo se producen por la dilatacin, tambin influiran

los factores hormonales.

8. CAMBIOS EN LA FARMACOCINETICA DE MEDICAMENTOS Y DROGAS

Los cambios fisiolgicos que ocurren en el organismo materno por efecto del

embarazo, alteran la farmacocintica de medicamentos y drogas, lo cual debe ser

muy bien conocido por el Clnico para indicar una teraputica adecuada y segura;

tanto para la madre como para el feto y recin nacido.

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Para ello es necesario recordar la ruta que normalmente sigue un medicamento o

droga desde su ingreso al organismo hasta su eliminacin; esta ruta tiene las

siguientes etapas: absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin y; adems,

en el embarazo se debe considerar la placenta y el feto.

8.1. ABSORCIN

En la mujer embarazada hay una disminucin del pH de la saliva,

especialmente cuando se presenta hiperemesis gravdica (hasta pH 6.0). Este

cambio afecta la absorcin por la va sublingual (36, 37).

Se presenta tambin una disminucin del 40% en la secrecin cida y un

aumento en la secrecin del moco en el estmago (elevando el pH gstrico).

Considerando que la mayora de medicamentos son cidos o bases dbiles, la

variacin del pH puede influir en el grado de ionizacin de los mismos y por

tanto su absorcin.

Hay una disminucin de la motilidad intestinal por accin de la progesterona,

ocasionando que los medicamentos y drogas permanezcan mayor tiempo en

contacto con la mucosa aumentando su absorcin.

La absorcin intramuscular est aumentada por vasodilatacin y aumento del

gasto cardaco (36, 37).

8.2. DISTRIBUCIN

Es la entrega del medicamento a los tejidos y lquidos corporales, sta puede

ser modificada por:

Velocidad de Perfusin: Determinada por el gasto cardaco que se

incrementa hasta un 50% en relacin a la mujer no embarazada, de manera

que el suministro de medicamentos a la placenta se favorece resultando una

mayor transferencia al feto.

Volumen de Distribucin: El agua corporal total en la mujer gestante

aumenta de 25 litros al inicio del embarazo hasta 33 litros al final de la

gestacin; significando que la administracin de medicamentos en dosis nica

resulta en una menor concentracin plasmtica.

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Unin a protenas plasmticas: La mayora de medicamentos y drogas se

transportan ligados a protenas (albmina) y stas disminuyen durante el

embarazo de 4.2 gr/dl a 3.6 gr/dl; tambin disminuye la 1 glicoprotenacida, y aumentan los inhibidores endgenos como cidos grasos. De esta

manera un medicamento con gran afinidad por la albmina y que se

administra a la madre en el primer trimestre cuando la albmina fetal es

menor en comparacin con la madre, la fraccin libre de este medicamento

pasar en mayor proporcin a travs de la barrera placentaria, pudiendo tener

efectos txicos (3, 36, 37).

8.3. BIOTRANSFORMACIN

Comprende las reacciones bioqumicas para la conversin de medicamentos

en metabolitos para su eliminacin del organismo materno, recordando que el

flujo sanguneo heptico aumenta durante el embarazo; por esta razn el

aclaramiento de los medicamentos es ligeramente mayor al aclaramiento que

sucede en la mujer no gestante. La progesterona ejerce una pequea accin

inductiva para el metabolismo de medicamentos que dependen del CYP3A4;

pero est disminuido el metabolismo dependiente del CYP1A2, de la

xantinooxidasa, de la N-acetiltransferasa, del diazepan y cafena (36, 37, 38).

En general el aumento del volumen de distribucin, el flujo heptico y

aclaracin ligeramente aumentados durante el embarazo, reducen los niveles

sricos de medicamentos y drogas; lo que significara utilizar mayores dosis de

antibiticos, o antiepilpticos (36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43).

En relacin a la farmacodinamia, disminuye la accin de la heparina, hay

mayor sensibilidad a la accin hepatotxica de las tetraciclinas y eritromicina

(31).

8.4. EXCRECIN RENAL

Es la eliminacin de medicamentos y drogas por las vas urinarias, que se

encuentra afectada por:

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Flujo sanguneo renal y filtrado glomerular que se encuentran

aumentados hasta un 50% (1, 2, 3), de manera que medicamentos cuya

eliminacin es por excrecin renal sern aclarados ms rpidamente con

la consiguiente disminucin de las concentraciones teraputicas como es

el caso de: Ampicilina, Cefuroxime, cefradine, cefazolina, digoxina,

aminoglucsidos, drogas anti-epilpticas y otros (36, 37); por lo que se

necesitaran mayores dosis a intervalos menores para su administracin

y control de la afeccin.

pH de la orina: que durante el embarazo se acerca a valores bsicos lo

cual aumenta la excrecin de medicamentos y drogas cidas

(barbitricos, sulfonamidas, asa, etc.).

8.5. LA PLACENTA

Es considerado un rgano altamente complejo con una variedad de funciones

fisiolgicas crticas; como barrera cumple un rol importante minimizando la

exposicin fetal a drogas tomadas por la madre, as como otros qumicos que

pudieran estar en el ambiente materno, este rol de proteccin como barrera;

lo es tambin en la remocin de productos finales del metabolismo, ya que el

hgado fetal y su sistema renal son inmaduros desde el punto de vista

metablico y de capacidad excretoria. El pasaje de medicamentos y drogas

puede ocurrir por: como difusin simple, difusin facilitada, transporte activo y

pinocitosis.

Los mecanismos especficos de transporte que ayudan en esta funcin estn

localizados en el pice de la cara materna (con borde en cepillo) y en la

membrana plasmtica de la cara fetal del Sincitiotrofoblasto. Entre la familia

de protenas que tienen ligandos para esta funcin estn: P-Glicoprotena

(Pgp), protenas 1-3 multidroga resistente (MRP1-3) y protenas resistentes

al cncer de mama (BCRP). Estas pueden expulsar drogas, medicamentos y

metabolitos txicos desde el compartimiento fetoplacentario hacia la

circulacin materna. Otros transportadores son: transportadores de aniones

orgnicos (OATP), transportadores de serotonina (SERT), transportadores de

norepinefrina (NET) y varios transportadores de cationes orgnicos. (OCTs).

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En los ltimos aos se observa un aumento gradual en el uso de

medicamentos en el embarazo, por ello la comunidad cientfica y pblico en

general ahora estn prestando mayor atencin al potencial efecto

teratognico de dichos productos y, hay un mayor inters sobre la exposicin

fetal a medicamentos y qumicos en general (36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43,

44, 45, 46).

Un mayor conocimiento acerca de la transferencia placentaria de

medicamentos, drogas y qumicos; y sus procesos metablicos es

prerrequisito para su uso durante el embarazo; unas estructuras importantes

que estn siendo estudiadas al respecto, son los microsomas placentarios,

pequeas vesculas derivadas del retculo endoplasmtico liso (SER); stos

contienen los citocromos P450 (CYP), enzimas que intervienen en el

metabolismo oxidativo placentario, por esta razn se considera que la

placenta tiene una relativa extensa actividad enzimtica, debido al alto

contenido de enzimas de la superfamilia de los citocromos P450 en las

mitocondrias y en el retculo endoplasmtico de las clulas trofoblsticas (38,

39, 40).

La presencia de citocromo P-450 en las clulas trofoblsticas as como de las

otras enzimas mencionadas desde el primer trimestre; da como resultado las

reacciones de biotransformacin de Fase I, y Fase II. Las reacciones de Fase I

(no sinttica) consisten en la biotransformacin enzimtica del medicamento o

qumico sin conjugaciones; son reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis,

con frecuencia introducen un grupo funcional (por ej. Un grupo 0H) que sirve

como centro activo para su posterior conjugacin, mediante una reaccin de

fase II (45, 46).

Las reacciones de fase II (sintticas): comprenden las reacciones de

conjugacin que consisten en la combinacin catalizada por enzimas; de un

medicamento orgnico (o su metabolito) con una sustancia endgena. Las

reacciones de fase II necesitan un grupo funcional (un centro activo) donde

realizar la conjugacin con la sustancia endgena, stas reacciones necesitan

energa de manera indirecta para la sntesis de transportadores activados, es

decir la forma de la sustancia endgena utilizada en la reaccin de la

conjugacin.

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Las enzimas catalizadoras de la reaccin de fase I son: el citocromo P-450, las

deshidrogenasas de alcohol y aldehdos; las desaminasas, las esterasas,

aminasas y las epxido hidrolasas y; las enzimas catalizadoras de las

reacciones de Fase II son la glucuroniltransferasa, sulfotransferasa, lastransacilasas, acetilasas, etilasas, metilasas y la glutation transferasa.

8.5.1 MECANISMO GENERAL DE LA REACCION

En la reaccin global el medicamento, qumico o droga, es oxidado y el

oxgeno reducido a agua, aumentando su polaridad facilitando su eliminacin

(36, 37). Los equivalentes reductores son proporcionados por el dinucletido

fosfato de nicotinamida y adenina (NADPH), y la generacin de este cofactor

est acoplado con el citocromo P-450 reductasa.

La reaccin de la fase II catalizada por la glucuroniltransferasa, es la nica

que se puede inducir por medicamentos o frmacos.

Con relacin al metabolismo esteroidognico se conoce que en las

mitocondrias de las clulas del sincitiotrofoblasto se sintetiza la pregnenolona

a partir del colesterol interviniendo tambin el citocromo P-450 rompiendo la

cadena lateral del colesterol.

La pregnenolona se transforma rpidamente en progesterona dentro de la

mitocondria por el complejo enzimtico de la 3b-OH esteroide-deshidrogenasa

D5-6 isomerasa.

Respecto al metabolismo energtico de la placenta, se reporta que sta se

mantiene en hipoxia constante, razn por la cual presenta un metabolismo

glucoltico, en donde el 70% del total de glucosa incorporada se utiliza para

producir ATP a travs de la glucolisis anaerobia.

Las clulas trofoblsticas consumen gran parte del ATP en la sntesis de

macromolculas como protenas, para funciones hormonales, estructurales y

de secrecin. La sntesis de progesterona consume cantidades importantes de

NADPH+ H+ que es otra forma de energa. Tambin se consume una gran

15

cantidad de ATP en todos los sistemas de transporte, tanto de nutrientes que

pasan de la madre al feto, como de aquellas sustancias que se necesitan

eliminar provenientes del feto y del propio metabolismo placentario (31, 32,

33).

8.6. EL FETO

Los medicamentos, frmacos o qumicos que atraviesan la barrera placentaria

llegan al feto a travs de la sangre venosa umbilical y 50% de ella ingresa a la

circulacin heptica; el resto atraviesa el ducto venoso, entonces la mitad del

medicamento es metabolizado en el hgado fetal y la otra mitad ingresa a la

circulacin directamente.

Esta distribucin del medicamento en el feto constituye un factor de

trascendencia en la magnitud de la exposicin fetal, es en gran medida

regulada por el pH y por la unin a protenas (46, 47).

Al inicio del embarazo, el pH intracelular del feto es mayor al pH materno, lo

cual induce al secuestro de cidos dbiles y al depsito de medicamentos,

frmacos, qumicos cidos en tejidos fetales como ocurre con el cido

valproico (41, 42). Este pH conforme avanza la gestacin, se vuelve ms cido

con el atrapamiento de bases dbiles como el verapamil (46, 47); durante el

embarazo ocurren variaciones en la unin a protenas (46,47). La

concentracin de glicoproteina cida alfa 1 que une medicamentos lipoflicos

cidos, disminuye en el feto en comparacin con la madre a lo largo del

embarazo, siendo mnimo a las diecisis semanas de la gestacin y

correspondiendo a un tercio de la concentracin materna al momento del

parto. La albmina que se une a medicamentos cidos lipoflicos aparece en

las semanas 12-15 del embarazo, pero siempre la concentracin materna es

mayor 3-4 veces a la fetal.

Conforme avanza el embarazo, las concentraciones fetales de albmina se

incrementan en comparacin con la materna y a trmino son

aproximadamente 20% mayores que en la madre (46, 47).

16

En lo referente a sistemas enzimticos fetales que realizan la

biotransformacin, se detectan desde la semana 5-8 de gestacin,

aumentando su actividad hasta la semana 12-14 cuando alcanzan un tercio

(30%) de la actividad del adulto; slo al cumplir el ao de vida post natal el

sistema enzimtico es equivalente al sistema del adulto (36, 37). El primer

sistema en aparecer es el citocromo P450 cuya actividad es mayor en las

glndulas adrenales del feto y menor en el hgado, estando presente tambin

en el rin fetal.

Las monooxigenasas estn compuestas de un conjunto de formas inducibles,

pueden dividirse en otros grupos principales segn las sustancias que inducen

su actividad: fenobarbital o hidrocarburos (46, 47).

La alcohol-deshidrogenasa se expresa durante las primeras semanas de

gestacin. Generalmente el feto tiene muy desarrollada la actividad enzimtica

de conjugacin, excepto la glucuronidacin que contina baja hasta el trmino

(46, 47).

ALGUNAS CONSIDERACIONES GENERALES PARA PRESCRIBIR

MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO.

Es conveniente tener presente que un medicamento puede tener efectos nocivos

para el feto, por ello planteamos algunas recomendaciones que son las siguientes.

(31):

1. Casi todos los medicamentos que entran en la circulacin materna pasarn por

la barrera placentaria.

2. En el primer trimestre de preferencia no administrar medicamentos a menos

que se tenga la certeza que el beneficio es mayor que el riesgo.

3. Administrar la dosis mnima eficaz.

4. Al no poder determinar un posible embarazo, es preferible no administrar

medicamentos con potencial teratgeno durante la fase ltea en la mujer en edad

frtil con vida sexual activa.

5. Los efectos de un medicamento pueden presentarse en la descendencia de la

mujer como en el caso del dietilestilbestrol.

17

6. Un medicamento puede producir diferentes malformaciones y diferentes

frmacos pueden producir la misma malformacin.

7. Los datos derivados de estudios en animales pueden ser irrelevantes al feto

humano. Si un medicamento es teratgeno para varias especies animales a dosis

bajas en relacin a las txicas, la sospecha de teratogenicidad humana es alta; pero

la ausencia de efectos no constituye garanta para los humanos, como fue el caso

de la talidomida.

8. An despus del primer trimestre, la exposicin a algunos agentes

farmacolgicos puede provocar alteraciones fisiolgicas y retardo del crecimiento,

como es el caso del alcohol.

9. Un medicamento puede producir efectos embriotxicos dentro de un rango de

dosis que no sea txico para la madre.

10. El efecto de un medicamento sobre el feto depender de su concentracin, la

edad gestacional, las propiedades fsicas del agente, la variabilidad gentica y las

influencias ambientales.

ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS

En un estudio realizado por el Centro Latinoamericano de Perinatologa y Desarrollo

Humano OPS/OMS, determin que durante el embarazo suele ser comn la

administracin de tres a cuatro medicamentos en promedio, ya sea por indicacin

mdica o por automedicacin (46, 47, 48). Adems de los suplementos vitamnicos y

minerales, los productos ms utilizados fueron: analgsicos, anticidos, antiemticos,

antibiticos, tranquilizantes, hipnticos, diurticos y corticoides (48, 49, 50).

Casi todos los medicamentos que ingresan a la circulacin materna (de peso molecular

menor de 600 Da) pasan la barrera placentaria hacia el feto, y pueden ejercer el efecto

farmacolgico deseado (tratamientos intrauterinos) y efectos adversos. Para los

medicamentos lipoflicos su transferencia estar mayormente limitada por el flujo

sanguneo. Para los medicamentos hidroflicos, la transferencia depender del paso

restringido a travs de los canales y por tanto depende del peso molecular y pasaran

por difusin simple (46).

18

Dado que las infecciones siguen siendo una patologa importante en el mundo y, que

se constituyen en una causa importante de mortalidad (51, 52, 53); en 1995 un grupo

de expertos reunidos en Washington, concluyeron que los factores que han favorecido

el estallido infeccioso mundial son: (7, 8, 9, 51, 52, 53, 54, 55, 56):

El incremento del trfico internacional.

La interrupcin en la continuidad de las medidas de salud pblica.

La vigilancia incompleta como factor favorecedor de la reaparicin de muchas

enfermedades.

El aumento de la resistencia antimicrobiana.

El desarrollo de la urbanizacin.

Aparicin de nuevos grmenes.

Cambio climtico.

CONSIDERACIONES PARA LA ADMINISTRACION DE ANTIBIOTICOS

Tomando en consideracin la influencia que tiene el uso indiscriminado de antibiticos

en la aparicin de resistencia bacteriana, presente ya en gran nmero de bacterias, se

impone conocer las recomendaciones pertinentes previas al inicio de la antibitico-

terapia; estos son los siguientes (6, 13, 14, 15):

1. Procedencia de la paciente: Comunidad o intrahospitalario.

2. Localizacin del foco infeccioso (SNC, aparato respiratorio, foco obsttrico-

ginecolgico)

3. Tipo de Sepsis: por absceso, cuerpo extrao (catter, sonda, prtesis, foco

obsttrico u obstruccin (litiasis renal).

4. Factores del husped: edad, estado inmunolgico, funcin hepatorrenal, embarazo

y lactancia, alergias, etc.

5. Germen posible: gram positivo, gram negativo, aerobio, anaerobio y otros.

Aislamiento, identificacin y determinacin de sensibilidad antibitica; tincin de

GRAM, cultivos, pruebas serolgicas, electroforesis, radioinmunoensayo, PCR, etc.

6. Seleccin del antibitico: espectro, difusin y otras caractersticas.

7. Va de administracin: EV, IM, oral.

8. Dosis e intervalos de administracin.

19

9. Duracin del tratamiento antibitico.

10. Efectos adversos.

11. Costo del medicamento.

NORMAS PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS

Se consideran los siguientes (4, 5, 6):

No utilizar ms de dos antibiticos.

No asociar antibiticos de una misma familia.

No emplear un bactericida y un bacteriosttico simultneamente.

Preferir un bactericida.

Trabajar en coordinacin con el laboratorio de microbiologa.

No administrar antibiticos sin conocer los riesgos.

No usar antibiticos de alta toxicidad en pacientes ambulatorios.

Evaluar siempre el uso profilctico de antibiticos.

Recordar que el ltimo antibitico lanzado al mercado no necesariamente es el

mejor.

CLASIFICACION DE LOS MEDICAMENTOS Y DROGAS, SEGN LA FDA

(FOOD AND DRUG ADMINISTRATION)

La FDA clasifica los medicamentos y drogas con respecto al embarazo en cincocategoras segn su grado de toxicidad potencial sobre el feto, estas categoras son:

CATEGORIA A:

Los estudios controlados no han demostrado riesgos. Estudios adecuados y muy

controlados en la mujer embarazada no han podido demostrar riesgos para el feto por

la utilizacin en el primer trimestre de la gestacin, tampoco en el II y III trimestre. La

posibilidad de peligro para el feto es remota. Se considera en esta categora el sulfato

ferroso.

20

CATEGORIA B:

No hay evidencia de riesgo en humanos:

1. Los estudios en animales no han demostrado riesgos para el feto, aunque no

existen estudios controlados en la mujer embarazada.

2. Los estudios de reproduccin en animales han demostrado efectos adversos que no

han sido confirmados en estudios controlados en la mujer tanto en el primero como

en el segundo y tercer trimestre.

Ejemplo de medicamentos que pertenecen a esta categora son: Acetaminofen,

amilorida, atenolol, carbenicilina, cefaclor, cefazolina, cefoxitina, clindamicina,

eritromicina, espectinomicina, fenobarbital, indometacina, insulina, metoclopramida,

meperidina, paracetamol, piridoxina, sulfonamidas, sulfato de magnesio, trimetoprin,

sulfametoxazol.

CATEGORIA C:

No se puede descartar la existencia de riesgo. No existen estudios en humanos y los

estudios en animales indican riesgo fetal o no han podido demostrar su inocuidad. Los

medicamentos de esta categora slo deben utilizarse cuando los beneficios potenciales

justifiquen los posibles riesgos para el feto.

Ejemplo de Medicamentos que pertenecen a esta categora son: Aciclovir, amikacina,

aminofilina, amoxicilina, ampicilina, aspirina, betametasona, carbamazepina,

cloramfenicol, dexametasona, diazepan, efedrina, gentamicina, glucocorticoides,

isoniacida, metilolopa, rifampicina, tetraciclinas, zidovudina.

CATEGORIA D:

Hay evidencia de riesgos.

Los estudios de investigacin o los informes tras la comercializacin del producto han

demostrado la existencia de riesgos para el feto.

21

Los beneficios de su utilizacin en la mujer embarazada pueden justificar su uso a

pesar del riesgo, como en situaciones que amenazan la vida de la madre o cuando

existe una enfermedad grave en la que medicamentos ms seguros no pueden ser

utilizados o son ineficaces.

Ejemplo de medicamentos de esta categora son: cido etacrnico, cido valproico,

andrgenos, barbitricos, ciclofosfamida, cloroquina, fenitona, litio, tamoxifeno,

tobramicina, vinblastina, vincristina.

CATEGORIA X:

Contraindicaciones en el embarazo.

Los estudios en animales, o en humanos, los informes tras la comercializacin del

medicamento han demostrado la existencia de riesgo fetal que supera con claridad

cualquier posible beneficio para la madre. El medicamento est contraindicado en la

mujer que est o que puede estar embarazada.

Ejemplo de medicamentos de esta categora son: cido retinoico, anticonceptivos

orales, danazol, dietiletilbestrol, metrotexate, misoprostol, quinina, talidomida,

warfarina, clomifeno, progestgenos, yodo -131).

Significa que para la prescripcin de medicamentos se deben observar algunas

premisas bsicas como (55, 56):

Elegir el medicamento que se debe administrar en funcin del riesgo-beneficio,

basado en la informacin que se conozca hasta el momento e informando a la

madre en forma clara y precisa.

Utilizar de preferencia aquellos medicamentos de los cuales se tenga mayor

experiencia clnica, y evitar aquellos de reciente comercializacin, evitando la

presin de la madre y de su entorno.

Prescribir siempre la dosis mnima eficaz y durante el mnimo tiempo posible,

dando las indicaciones por escrito y con claridad.

Evitar los preparados con mltiples principios activos, explicar a la madre y su

entorno de la inconveniencia del uso de estos productos.

22

FARMACOS Y LACTANCIA

Los cambios anatmicos y fisiolgicos que se producen en las glndulas mamarias

tienen como finalidad su preparacin para la lactancia, es por ello que presentamos a

continuacin las repercusiones que podra ocasionar en el nio lactante, la toma de

medicamentos y drogas por la madre durante este perodo.

Empezaremos por exponer conceptos que consideramos bsicos para una adecuada

prescripcin como:

a) Inhibidores de la produccin de leche; estos medicamentos actan

fundamentalmente por inhibicin de la prolactina como: alcaloides del ergot

(empleados en la migraa), los estrgenos y los anticolinrgicos (antiespasmdicos

o antihistamnicos de primera generacin), prostaglandinas.

b) Biodisponibilidad; es el porcentaje de una sustancia que alcanza la circulacin

general luego de su administracin, absorcin y posible primera metabolizacin

heptica ( ). Medicamentos de aplicacin tpica o inhalada, anticidos y laxantes

no alcanzan concentracin en sangre por falta de absorcin (57, 58).

c) ndice Leche/plasma: es la relacin de la concentracin de una sustancia en la

leche respecto a la concentracin en plasma. Cuanto menor es esta relacin (

23

las macromolculas como: glicopptidos, glucsidos, digitlicos, macrlidos,

ripampicina, etc.

Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad de la sustancia, mayor paso a la leche.

pH, Ionizacin: el plasma es ligeramente ms alcalino (pH: 7.4) que la leche

(pH: 7.1). los medicamentos ligeramente bsicos, no ionizados, pasan mejor a

la leche, donde se ionizan y se vuelven hidrosolubles quedando secuestrados

(57, 58).

d) Persistencia en leche materna en concentracin significativa, lo cual depende de:

Pico o tiempo mximo: tiempo necesario para alcanzar la concentracin mxima

desde la administracin. Si el medicamento puede afectar al nio, se debe

evitar dar de lactar y tomar el medicamento inmediatamente despus de haber

lactado.

Vida media de eliminacin (T 1/2), es el tiempo que tarda la concentracin

plasmtica de una sustancia en reducirse a la mitad. Cuanto ms breve es

(pocas horas), ms rpido se elimina y ser ms seguro para la lactancia. Por lo

tanto durante la lactancia se deben evitar medicamentos de depsito (57, 58).

e) Pasaje a sangre del lactante: los medicamentos cuya nica forma de administracin

es parenteral suelen tener biodisponibilidad oral nula: aunque presentes en la leche

materna, el intestino del lactante no lo absorbera. Ejemplo son: inmunoglobulinas,

hormonas, vacunas, aminoglucsidos, etc.

Segn la capacidad de pasaje a la leche y de absorcin por el lactante se han

identificado las siguientes variables:

Dosis terica del lactante (Dosis Te): cantidad terica mxima (en mg/kg/da)

que puede recibir un lactante del medicamento que toma su madre, estimada a

partir de las concentraciones conocidas de tal medicamento en leche materna

Dosis Te = (medicamento) LM (mg/L) x 0.15 L/kg/da).

Dosis relativa del lactante; es el porcentaje de la dosis materna de un

medicamento que llega al lactante. Se consideran seguras cifras inferiores al

10%.

24

Dosis relativa (%) = Dosis Te x 100Dosis materna (mg/kg/da)

Porcentaje de la dosis teraputica: es la relacin entre la dosis terica mxima

que recibira el lactante por la leche y la dosis usual del tratamiento peditrico.

Dosis relativa (%) = Dosis Te x 100Dosis materna (mg/kg/da)

f. Sustancia txica para el lactante: la mayora de medicamentos que se administran a

dosis recomendadas a recin nacidos y lactantes no le causarn daos por recibirlos

a dosis subteraputicas en la leche materna.

En el Cuadro N 6 presentamos ejemplos de frmacos cardiovasculares, ndice L/P y

compatibilidad con la lactancia.

DROGAS PSICOACTIVAS DE ABUSO Y DROGAS SOCIALES

La nicotina puede disminuir la produccin de leche por inhibicin de la liberacin de

prolactina.

Los lactantes criados en ambientes de humo de tabaco padecen ms infecciones

respiratorias.

La cafena en exceso (Ms de 6 tazas de caf al da) puede producir irritabilidad e

insomnio en el lactante, aunque algunos lactantes tienen problemas a menor consumo

de caf (57, 58).

La madre no debe consumir alcohol ya que su consumo crnico ocasiona sedacin y

retraso psicomotor en el lactante (57, 58).

Las anfetaminas se concentran 7 veces ms en la leche que en la sangre y se absorben

muy bien por va oral provocando taquicardia e irritabilidad en el lactante (57, 58).

La cocana provoca vmitos, diarrea, hiperexcitabilidad, hipertensin y taquicardia en

los lactantes de las madres que la toman. La herona se concentra ms del doble en

leche que en plasma, se excreta en cantidad suficiente para crear adicin en el lactante

(57, 58).

25

Como conclusin podemos decir que los cambios fisiolgicos que se producen en la

madre gestante, deben ser conocidos por el mdico tratante, sobre todo para la

administracin de medicamentos tanto a la madre embarazada como a la madre

lactante.

En los Cuadros 7 y 8 presentamos ejemplo de medicamentos y drogas; y su efecto

sobre el lactante.

26

CUADRO N 1

COMPONENTES DE LA GANANCIA DE PESO DURANTE EL EMBARAZO

Componente corporal Incremento de peso alas 40 semanas

Porcentaje del total depeso ganado

Producto de la

concepcin

Feto

Placenta

Liq. Amnitico

3.40

0.65

0.80

27.2

5.2

6.4

Tejido materno

Deposito de grasa

tero

Mamas

Sangre

Liq.

Extracelular

0.97

0.41

1.25

1.68

3.35

7.8

3.3

10.0

13.4

26.8

Total de peso ganado 12.50 100.0

Fuente: Ref. 1

CUADRO N 2

RANGOS PARA GANANCIA TOTAL DE PESO DURANTE EL EMBARAZO

IMC pre gestacional Ganancia recomendada

< 19.8

19.8 26

> 26 29

> 29

12.5 18 Kg

11.5 16 Kg

07.0 11.5 Kg

> 6 Kg

Fuente: Ref. 5, 6

27

CUADRO N 3

CAMBIOS EN EL SISTEMA VASCULAR DE LA GESTANTE CONIMPLICACIONES EN LA FARMACOCINTICA DE MEDICAMENTOS

Sistema Parmetros Cambio

Circulacin

Gasto cardiaco

Volumen latido

Frecuencia cardaca

Presin coloido osmtica

Compresin Aorto - Cava

+ 50%

+ 25%

+ 25%

Disminuida

Presente

Hematologa Volemia

Vol. Plasmtico

Vol. Corpuscular

+ 45%

+ 55%

+ 30%

Protenas

Plasmticas

Protenas totales

Albmina

Colinesterasa plasmtica

Disminuda

Disminuda

Disminuda

Fuente: Ref. 7

CUADRO N 4

CAMBIOS EN EL CLEARANCE, CONCENTRACIONES Y FRACCIN LIBREDE DROGAS ANTIEPILPTICAS (DAE) DURANTE EL EMBARAZO

Droga % Cearance % CT % FL

Fenitona

Carbamazepina

Fenobarbital

Acido Valproico

20 100

0 20

35 183

55 61

0 4

55

50

18 3

0 28

50

29

CT: Concentracin total de la droga.FL: Fraccin libre de la droga.Fuente: Ref. 7

28

CUADRO N 5

VALORES DE GASES ARTERIALES DURANTE EL EMBARAZO

Parmetros No gestantes Trimestre

1 2 3

PaCO2 (mm/hg)

PaO2 (mm/hg)

pH

HCO3 (mEq/L)

40

100

7.40

24

30

107

7.44

21

30

105

7.44

20

30

103

7.44

20

Fuente: Ref. 7

CUADRO N 6

FRMACOS CARDIOVASCULARES, NDICE L/P Y COMPATIBILIDADCON LA LACTANCIA

Droga ndice L/P Compatibilidad conlactancia

QuinidinaPropanololAmiodoronaNifedipino

0.31 0.7112.31 9.21Alto

SISI

NOSI

Fuente: Ref. (7)

29

CUADRO N 7

DROGAS DE ABUSO SOCIAL Y EFECTO SOBRE EL LACTANTE

Droga Efecto Reportado

-Anfetamina-Cocana-Herona

Irritabilidad, pobre patrn de sueoIrritabilidad, vmitos, diarrea, temblor, convulsionesTemblor, agitacin, vmitos, anorexia.

Fuente: Ref. 57, 58

CUADRO N 8

DROGAS CON EFECTO POCO CONOCIDO SOBRE EL LACTANTE

Droga Administradaa la madre

Posible efecto en el lactante

-Alprozalam-Diazepan-Amitriptilina-Fluxetina-Cloropromazina-Cloranfenicol-Aspirina-Fenobarbital

NingunoNingunoNingunoClico, irritabilidad, anorexia, insomnioLetargoPosible supresin de mdula seaAcidosis metablicaSedacin

Fuente: Ref. 57, 58

30

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AGRADECIMIENTOS:

Sra. ELVIRA CASTILLO RUIZ, Secretaria del Vicerrectorado Administrativo de la Universidad

Nacional de Piura, por el apoyo secretarial.

ONG MEDANO BLANCO, por su apoyo en la bsqueda bibliogrfica.

CONFLICTOS DE INTERES:

El autor declara no mantener conflictos de inters con personas o instituciones involucradas