Alterazioni dell’emostasiAlterazioni dell’emostasi

Danno della parete vascolare e perdita di sangue

Adesione, attivazione e aggregazione delle piastrine (tappo emostatico primario)

Attivazione, propagazione e amplificazione del sistema della coagulazione

Produzione di fibrina (tappo emostatico secondario)

Emostasi: cessazione della perdita di sangue da un vaso lesionato

Più in generale, l’emostasi è un meccanismo omeostatico che controlla il mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni e la fluidità del sangue.

Alterazioni dellAlterazioni dell’’emostasiemostasi

Emorragia

Difetti parete vasale

Anomalie piastriniche

Anomalie fattori della coagulazione

Attivazione in assenza di una lesione vascolare con perdita di sangue

Trombosi

I componenti e fasi del processo di I componenti e fasi del processo di emostasiemostasi

Dissoluzione del coaguloSistema della fibrinolisi

Formazione di fibrina (emostasi secondaria)

Sistema della coagulazione

Adesione, attivazione e aggregazione (emostasi primaria)

Piastrine

VasocostrizioneParete vascolare

Gli eventi dell’emostasi

- vasocostrizione

- adesione, attivazione e aggregazione delle piastrine

- attivazione della coagulazione

Frecce verdi: feedback positivo; frecce rosse: partecipazione al processo.

(non sono mostrati i sistemi di contro-regolazione)

VasocostrizioneVasocostrizione

La vasocostrizione è dovuta a meccanismi neurogeni riflessi e alla secrezione locale di endotelina da parte dell’endotelio (e di serotonina da parte delle piastrine). Il controllo inibitorio è esercitato principalmente da NO.

Adesione e attivazione piastrinica

Le principali molecole di adesione

- GPIb – vWF – collageno- GPIa/GPIIa - collageno- GPIIb/IIIa – fibrinogeno, vWF.

Il vWF plasmatico trova collageno (I, III, VI) esposto, si lega e subisce un cambiamento conformazionale che ne favorisce l’interazione con GPIb. In aggiunta, GPIa/GPIIainteragisce con collageno. L’attivazione piastrinica determina anche l’esposizione di GPIIb/IIIa, che lega fibrinogeno e vWF.

L’adesione delle piastrine al collageno sottoendoteliale determina l’attivazione(1), il cambiamento di forma, l’emissione di pseudopodi (per facilitare l’interazione fra piastrine e l’aggregazione), e il rilascio dei granuli.

Dai granuli densi, è rilasciato ADP(attivazione e aggregazione), serotonina(vasocostrizione).

E’ prodotto trombossano (vasocostrizione); il TX, assieme a ADP potenzia l’attivazione piastrinica.

Sono prodotti fattori della coagulazione, ed è esposta la superficie (PF3), per le reazioni di attivazione del fattore X e della protrombina.

(1) Oltre che dal contatto con il collageno, le piastrine sono attivate da trombina, TX, ADP e altri fattori.

attivazione piastrinica

Il controllo inibitorio è esercitato principalmente da PGI2 e NO

Il sistema della coagulazione e la formazione di fibrina

La trombina converte il fibrinogeno, una proteina solubile, in fibrina, un robusto polimero fibrillare.

Le reazioni responsabili della coagulazione (cascata coagulativa) avvengono in sequenza, e interessano:- un enzima proteolitico (fattore della coagulazione attivato)- un substrato (fattore della coagulazione da attivare).La reazione avviene su una superficie (sottoendotelio e piastrine), e in presenza di co-fattori (e di Ca2+).

I fattori della coagulazione sono raggruppati in base alle caratteristiche strutturali e funzionali

-sistema di contatto: HMWK, PK, XII, XI

-cofattori: VIII (IXa); V (Xa); TF (VIIa)

-fattori vit. K-dipendenti: (VII, IX, X, protrombina)

trombina

fibrinogeno fibrina

Nell’insieme, la sequenza della cascata coagulativa può essere suddivisa in una fase di attivazione, in una fase di propagazione, e in una fase di amplificazione.

attivazione

propagazione

amplificaz

ione

XIaXI

HMWK, K, XIIa

TF-VIIa

Xa

IX IXaVIII

XV

via intrinseca

via estrinseca

Cascata coagulativaSeparazione classica della via intrinseca (blu) e della via estrinseca (fucsia), e visione attuale della coagulazione fisiologica (verde).

XIII

XIIIa

XIaXI

HMWK, K, XIIa

TF-VIIa

Xa

IXaIXVIII

XV

TF-VIIa

Xa

IXaIXVIII

XV

XI XIa

TFPI (Tissue factorpathway inhibitor)

AT (antitrombina)

APCPS

(proteina C) (proteina S)

Inibitori della coagulazione

Ruolo della trombina nell’emostasi e nell’attivazione cellulare

Non è mostrato il ruolo della trombina nel controllo inibitorio della coagulazione

t-PA (u-PA, XIIa, K)

plasminogeno plasmina

fibrina FDP

PAI-1 (PAI-2)

α1-AP

Fino a che è necessario produrre e mantenere il coagulo, PAI-1 (dalle piastrine) inibisce t-PA, e α1-AP inibisce plasminogeno e plasmina.

Il coagulo viene rimosso quando PAI non sequestra più t-PA che attiva il plasminogeno.

La fibrinolisi e la sua regolazione

Il processo è attivato quando t-PA (prodotto dalle EC) si lega su residui di lisina della fibrina e taglia il plasminogeno incorporato nella fibrina al momento della formazione.

NO, PGI2ADPase

Inibizione dell’adesione e dell’aggregazione piastrinica

Inibizione della coagulazione

TFPIHSPGTHBD

TFCoagulazione

PAI

t-PA

Attivazione della fibrinolisi

Adesione, attivazione e aggregazione piastrinica Inibizione della

fibrinolisi

Le funzioni dell’endotelio nel processo di emostasi

Al contrario, cellule endoteliali danneggiate e/o attivate esprimono proprietà pro-coagulanti che si manifestano con il processo emostatico locale.

Riassumendo…

Le cellule endoteliali intatte e/o non attivate inibiscono l’aggregazione piastrinica e la coagulazione del sangue.

Alterazioni dellAlterazioni dell’’emostasiemostasi

Emorragia

Difetti parete vasale

Anomalie piastriniche

Anomalie fattori della coagulazione

Attivazione in assenza di una lesione vascolare con perdita di sangue

Trombosi

1) Ematoma: raccolta di sangue in un tessuto molle (in genere post-traumatico)

2) Emopericardio: raccolta intrapericardica(in genere da rottura del cuore o dell’aorta)

3) Emotorace: raccolta intrapleurica (trauma o rottura dell’aorta)

4) Emoperitoneo: raccolta intraperitoneale (rottura aneurisma aortico o rotture post-traumatica fegato, milza, aorta)

5) Emartro: raccolta intra-articolare (post-traumatica o da malattia emorragica)

6) Petecchie (< 2 mm) e porpora (< 10 mm): piccole emorragie tessutali (malattie emorragiche, sbalzi pressori a livello del microcircolo).

Tipi di Emorragia

1. DISORDINI VASCOLARI

disordini vascolari ereditari

Teleangectasia emorragica ereditaria: alterazione autosomica dominante, con assottigliamento e dilatazione delle pareti vascolari (venule e arteriole), e sanguinamento cutaneo, nasale, e gastrointestinale.

Sindrome di Ehler-Danlos: disordine del collagene, che si manifesta anchecon fenomeni emorragici.

disordini vascolari acquisiti

Scorbuto (deficit di vit. C): alterazioni del collagene dovute a deficienza di vit. C.

Porpora di Henoch-Schonlein: vasculite da immunocomplessi, comune nell’infanzia dopo un’infezione acuta; interessamento articolare, ed ematuria.

Porpora indotta da corticosteroidi: possibile evenienza in corso di terapia corticosteroidea a lungo termine e di sindrome di Cushing (ipercortisolismo).

Porpora senile: comune, deriva dall’atrofia dei tessuti di supporto ai vasi cutanei.

2. DISORDINI DELLE PIASTRINE (del numero e delle funzioni)

Trombocitopenia: riduzione del numero di piastrine (vn = 150-450 x109/L), dovuta a difetto di produzione (secondario o congenito) o ad aumentato consumo.

Trombocitopenia da difetto di produzione secondario-aplasia midollare: da farmaci, da virus, da radiazioni-deficit di vit. B12 e/o ac. folicoTrombocitopenia da difetto di produzione congenitoSindrome di Wiskott-AldrichSindrome di Bernard-SoulierAnemia di FanconiTrombocitopenia da aumentato consumoPer meccanismi di tipo immunologico: reazioni di ipersensibilità, disordini autoimmunitariPer meccanismi di tipo non immunologico: CID, sepsi, altre cause

Disordini delle piastrine dovuti a alterata funzione (ereditari)Sindrome di Bernard-Soulier: difetto di GPIb (recettore per vWF), e conseguente difetto di

adesioneTromboastenia di Glanzmann: difetto di GPIIb/IIIa, e conseguente difetto di aggregazione

Disordini delle piastrine dovuti a alterata funzione (secondari)Inibizione del metabolismo dell’acido arachidonico (da farmaci); altre condizioni.

3. DISORDINI DELLA COAGULAZIONE

alterazioni ereditarieEmofilia A (deficit di fattore VIII), e Emofilia B (deficit di fattore IX): ereditarietà legata

a X.Malattia di von Willebrand: difetto qualitativo o quantitativo del vWF

Difetto del fattore XI: più frequente in soggetti di razza ebraica.

alterazioni acquisite- farmaci anticoagulanti:a) Warfarin: interferenza con la sintesi di fattori vit. K-dipendenti (II, VII, IX, X, proteina C

e proteina S)b) eparina: inibizione di serin-proteasi (particolarmente trombina e Xa)- deficit di vit. K: ittero ostruttivo e malassorbimento

- epatopatie (difetto di vit. K; difetto di sintesi di fattori della coagulazione; ipertensione portale

- CID (coagulazione intravascolare disseminata): attivazione inappropriata dell’emostasi.

TrombosiTrombosi

La Trombosi è la formazione di un coagulo (trombo) all’interno di un vaso non lesionato (o lesionato in modo minimo); il trombo ostacola il flusso del sangue.

Le più comuni forme cliniche di trombosi sono la trombosi venosa e la trombosi arteriosa.

La triade di La triade di VirkowVirkow

Elsevier 2005

DANNO ENDOTELIALEDANNO ENDOTELIALE

FLUSSO EMATICO FLUSSO EMATICO ALTERATOALTERATO IPERCOAGULABILITAIPERCOAGULABILITA’’

TROMBOSITROMBOSI

Esercita un’influenza dominante nella formazione di:

-trombi cardiaci (danno endoteliale da infarto)

-trombi arteriosi (ulcerazione di placche ateromatose)

DANNO ENDOTELIALEDANNO ENDOTELIALE

Il danno endoteliale è il fattore dominante della triade, e da solo può condurre alla trombosi.

Non è indispensabile una lesione di continuo; qualsiasi alterazione dell’equilibrio dinamico degli effetti pro- e antitrombotici dell’endotelio può avere effetto sugli eventi locali di coagulazione.

E’ di maggiore importanza nella trombosi cardiaca o arteriosa anche perché in tali sedi la velocità del flusso è normalmente alta, e quindi deprime la l’adesione piastrinica e/o diluisce i fattori della coagulazione.

•• TurbolenzaTurbolenza:: contribuisce alla trombosi cardiaca e arteriosa

•• Stasi:Stasi: influenza dominante sulla trombosi venosa

FLUSSO EMATICO ALTERATOFLUSSO EMATICO ALTERATO

Stasi e turbolenza

Effetti Pro-adesione: per la facilitazione del contatto piastrine-endotelio causate dalle alterazioni del normale flusso laminare.Effetti Pro-coagulazione: i) per le modificazioni locali delle concentrazioni di fattori della coagulazione attivati e/o di fattori inibitori della coagulazione; ii) Per la promozione dell’attivazione di cellule endoteliali

Patologie associate a stasi e/o turbolenza del flussoPlacche aterosclerotiche ulcerate: turbolenza, oltre che esposizione di matrice sottoendoteliale.Aneurismi: stasi locale.Infarto miocardico: stasi per non contrattilità, oltre che possibili lesioni endoteliali.Dilatazione atriale: (p.es. per stenosi della valvola mitrale): stasi.Anemia falciforme: occlusioni vascolari, con stasi risultante.

Elemento della triade meno frequentemente coinvolto: alterazioni ereditarie (e non) della cascata coagulativa

IPERCOAGULABILITAIPERCOAGULABILITA’’

I trombi: I trombi: dove si formano e come sono fattidove si formano e come sono fatti

Si possono formare ovunque nel sistema ovunque nel sistema cardiovascolarecardiovascolare, di dimensioni e forma dimensioni e forma variabilevariabile in relazione al sito e al meccanismo di formazione.

I trombi:I trombi:Costituzione, tipi, ed evoluzioneCostituzione, tipi, ed evoluzione

• Arteriosi e cardiaci: pallidi e consistenti (piastrine e fibrina) con laminazioni.

• Venosi: rossastri (GR) e gelatinosi (poca fibrina), senza laminazioni.

• Occlusivi: in vasi di piccolo e medio calibro, bloccano il flusso sanguigno.

• Parietali: vegetazioni non occludenti.• Propagazione: il trombo si ingrandisce lungo il vaso.• Organizzazione: reazione infiammatoria cronica della

parete vasale con angiogenesi • Ricanalizzazione: ripristino del flusso• Tromboembolismo: distacco di frammenti che

occluderanno vasi più piccoli.

Trombi agli apici ventricolari Dx e Sn, su una superficie fibrosa (bianca).

TrombiTrombi

Elsevier 2005

(Trombo)Embolismo

•Sistema venoso-cuore-aa polmonari > tromboemboliapolmonare

•Cuore-aorta-grande circolo > tromboemboliaencefalica, renale, splenica, intestinale, arti inferiori

Occlusione di un vaso da materiale trasportato Occlusione di un vaso da materiale trasportato dalla circolazione, nella maggior parte dei casi si dalla circolazione, nella maggior parte dei casi si tratta di trombi distaccati (trombotratta di trombi distaccati (trombo--emboli).emboli).

NeoplasticiPost-traumaticiGassosi

EMBOLISMI NON TROMBOTICIEMBOLISMI NON TROMBOTICI

Evoluzione della trombosi

Direzione del flusso