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Alterazioni dellemostasiAlterazioni dellemostasi

Danno della parete vascolare e perdita di sangue

Adesione, attivazione e aggregazione delle piastrine (tappo emostatico primario)

Attivazione, propagazione e amplificazione del sistema della coagulazione

Produzione di fibrina (tappo emostatico secondario)

Emostasi: cessazione della perdita di sangue da un vaso lesionato

Pi in generale, lemostasi un meccanismo omeostatico che controlla il mantenimento dellintegrit dei vasi sanguigni e la fluidit del sangue.

Alterazioni dellAlterazioni dellemostasiemostasi

Emorragia

Difetti parete vasale

Anomalie piastriniche

Anomalie fattori della coagulazione

Attivazione in assenza di una lesione vascolare con perdita di sangue

Trombosi

I componenti e fasi del processo di I componenti e fasi del processo di emostasiemostasi

Dissoluzione del coaguloSistema della fibrinolisi

Formazione di fibrina (emostasi secondaria)

Sistema della coagulazione

Adesione, attivazione e aggregazione (emostasi primaria)

Piastrine

VasocostrizioneParete vascolare

Gli eventi dellemostasi

- vasocostrizione

- adesione, attivazione e aggregazione delle piastrine

- attivazione della coagulazione

Frecce verdi: feedback positivo; frecce rosse: partecipazione al processo.

(non sono mostrati i sistemi di contro-regolazione)

VasocostrizioneVasocostrizione

La vasocostrizione dovuta a meccanismi neurogeni riflessi e alla secrezione locale di endotelina da parte dellendotelio (e di serotonina da parte delle piastrine). Il controllo inibitorio esercitato principalmente da NO.

Adesione e attivazione piastrinica

Le principali molecole di adesione

- GPIb vWF collageno- GPIa/GPIIa - collageno- GPIIb/IIIa fibrinogeno, vWF.

Il vWF plasmatico trova collageno (I, III, VI) esposto, si lega e subisce un cambiamento conformazionale che ne favorisce linterazione con GPIb. In aggiunta, GPIa/GPIIainteragisce con collageno. Lattivazione piastrinica determina anche lesposizione di GPIIb/IIIa, che lega fibrinogeno e vWF.

Ladesione delle piastrine al collageno sottoendoteliale determina lattivazione(1), il cambiamento di forma, lemissione di pseudopodi (per facilitare linterazione fra piastrine e laggregazione), e il rilascio dei granuli.

Dai granuli densi, rilasciato ADP(attivazione e aggregazione), serotonina(vasocostrizione).

E prodotto trombossano (vasocostrizione); il TX, assieme a ADP potenzia lattivazione piastrinica.

Sono prodotti fattori della coagulazione, ed esposta la superficie (PF3), per le reazioni di attivazione del fattore X e della protrombina.

(1) Oltre che dal contatto con il collageno, le piastrine sono attivate da trombina, TX, ADP e altri fattori.

attivazione piastrinica

Il controllo inibitorio esercitato principalmente da PGI2 e NO

Il sistema della coagulazione e la formazione di fibrina

La trombina converte il fibrinogeno, una proteina solubile, in fibrina, un robusto polimero fibrillare.

Le reazioni responsabili della coagulazione (cascata coagulativa) avvengono in sequenza, e interessano:- un enzima proteolitico (fattore della coagulazione attivato)- un substrato (fattore della coagulazione da attivare).La reazione avviene su una superficie (sottoendotelio e piastrine), e in presenza di co-fattori (e di Ca2+).

I fattori della coagulazione sono raggruppati in base alle caratteristiche strutturali e funzionali

-sistema di contatto: HMWK, PK, XII, XI

-cofattori: VIII (IXa); V (Xa); TF (VIIa)

-fattori vit. K-dipendenti: (VII, IX, X, protrombina)

trombina

fibrinogeno fibrina

Nellinsieme, la sequenza della cascata coagulativa pu essere suddivisa in una fase di attivazione, in una fase di propagazione, e in una fase di amplificazione.

attivazione

propagazione

amplificaz

ione

XIaXI

HMWK, K, XIIa

TF-VIIa

Xa

IX IXaVIII

XV

via intrinseca

via estrinseca

Cascata coagulativaSeparazione classica della via intrinseca (blu) e della via estrinseca (fucsia), e visione attuale della coagulazione fisiologica (verde).

XIII

XIIIa

XIaXI

HMWK, K, XIIa

TF-VIIa

Xa

IXaIXVIII

XV

TF-VIIa

Xa

IXaIXVIII

XV

XI XIa

TFPI (Tissue factorpathway inhibitor)

AT (antitrombina)

APCPS

(proteina C) (proteina S)

Inibitori della coagulazione

Ruolo della trombina nellemostasi e nellattivazione cellulare

Non mostrato il ruolo della trombina nel controllo inibitorio della coagulazione

t-PA (u-PA, XIIa, K)

plasminogeno plasmina

fibrina FDP

PAI-1 (PAI-2)

1-AP

Fino a che necessario produrre e mantenere il coagulo, PAI-1 (dalle piastrine) inibisce t-PA, e 1-AP inibisce plasminogeno e plasmina.

Il coagulo viene rimosso quando PAI non sequestra pi t-PA che attiva il plasminogeno.

La fibrinolisi e la sua regolazione

Il processo attivato quando t-PA (prodotto dalle EC) si lega su residui di lisina della fibrina e taglia il plasminogeno incorporato nella fibrina al momento della formazione.

NO, PGI2ADPase

Inibizione delladesione e dellaggregazione piastrinica

Inibizione della coagulazione

TFPIHSPGTHBD

TFCoagulazione

PAI

t-PA

Attivazione della fibrinolisi

Adesione, attivazione e aggregazione piastrinica Inibizione della

fibrinolisi

Le funzioni dellendotelio nel processo di emostasi

Al contrario, cellule endoteliali danneggiate e/o attivate esprimono propriet pro-coagulanti che si manifestano con il processo emostatico locale.

Riassumendo

Le cellule endoteliali intatte e/o non attivate inibiscono laggregazione piastrinica e la coagulazione del sangue.

Alterazioni dellAlterazioni dellemostasiemostasi

Emorragia

Difetti parete vasale

Anomalie piastriniche

Anomalie fattori della coagulazione

Attivazione in assenza di una lesione vascolare con perdita di sangue

Trombosi

1) Ematoma: raccolta di sangue in un tessuto molle (in genere post-traumatico)

2) Emopericardio: raccolta intrapericardica(in genere da rottura del cuore o dellaorta)

3) Emotorace: raccolta intrapleurica (trauma o rottura dellaorta)

4) Emoperitoneo: raccolta intraperitoneale (rottura aneurisma aortico o rotture post-traumatica fegato, milza, aorta)

5) Emartro: raccolta intra-articolare (post-traumatica o da malattia emorragica)

6) Petecchie (< 2 mm) e porpora (< 10 mm): piccole emorragie tessutali (malattie emorragiche, sbalzi pressori a livello del microcircolo).

Tipi di Emorragia

1. DISORDINI VASCOLARI

disordini vascolari ereditari

Teleangectasia emorragica ereditaria: alterazione autosomica dominante, con assottigliamento e dilatazione delle pareti vascolari (venule e arteriole), e sanguinamento cutaneo, nasale, e gastrointestinale.

Sindrome di Ehler-Danlos: disordine del collagene, che si manifesta anchecon fenomeni emorragici.

disordini vascolari acquisiti

Scorbuto (deficit di vit. C): alterazioni del collagene dovute a deficienza di vit. C.

Porpora di Henoch-Schonlein: vasculite da immunocomplessi, comune nellinfanzia dopo uninfezione acuta; interessamento articolare, ed ematuria.

Porpora indotta da corticosteroidi: possibile evenienza in corso di terapia corticosteroidea a lungo termine e di sindrome di Cushing (ipercortisolismo).

Porpora senile: comune, deriva dallatrofia dei tessuti di supporto ai vasi cutanei.

2. DISORDINI DELLE PIASTRINE (del numero e delle funzioni)

Trombocitopenia: riduzione del numero di piastrine (vn = 150-450 x109/L), dovuta a difetto di produzione (secondario o congenito) o ad aumentato consumo.

Trombocitopenia da difetto di produzione secondario-aplasia midollare: da farmaci, da virus, da radiazioni-deficit di vit. B12 e/o ac. folicoTrombocitopenia da difetto di produzione congenitoSindrome di Wiskott-AldrichSindrome di Bernard-SoulierAnemia di FanconiTrombocitopenia da aumentato consumoPer meccanismi di tipo immunologico: reazioni di ipersensibilit, disordini autoimmunitariPer meccanismi di tipo non immunologico: CID, sepsi, altre cause

Disordini delle piastrine dovuti a alterata funzione (ereditari)Sindrome di Bernard-Soulier: difetto di GPIb (recettore per vWF), e conseguente difetto di

adesioneTromboastenia di Glanzmann: difetto di GPIIb/IIIa, e conseguente difetto di aggregazione

Disordini delle piastrine dovuti a alterata funzione (secondari)Inibizione del metabolismo dellacido arachidonico (da farmaci); altre condizioni.

3. DISORDINI DELLA COAGULAZIONE

alterazioni ereditarieEmofilia A (deficit di fattore VIII), e Emofilia B (deficit di fattore IX): ereditariet legata

a X.Malattia di von Willebrand: difetto qualitativo o quantitativo del vWFDifetto del fattore XI: pi frequente in soggetti di razza ebraica.

alterazioni acquisite- farmaci anticoagulanti:a) Warfarin: interferenza con la sintesi di fattori vit. K-dipendenti (II, VII, IX, X, proteina C

e proteina S)b) eparina: inibizione di serin-proteasi (particolarmente trombina e Xa)- deficit di vit. K: ittero ostruttivo e malassorbimento- epatopatie (difetto di vit. K; difetto di sintesi di fattori della coagulazione; ipertensione

portale- CID (coagulazione intravascolare disseminata): attivazione inappropriata dellemostasi.

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