Hemofagositik Sendrom

Hale ÖREN *

Hemofagositik sendrom (hemofagositik lenfohistiositoz, HLH) histiositoz grubu hastal›klariçinde makrofajlarla iliflkili olan grupta yer al›r. HLH tek bir hastal›¤› de¤il, farkl› durumla-r›n ayn› tipte inflamatuvar yan›t fenotipini oluflturdu¤u bir klinik sendromu temsil eder. Si-totoksik T-lenfositler ve natural killer (NK) hücrelerin fonksiyonlar›nda bozulma, makrofaj veT-lenfositlerin aktivasyonu, proinflamatuvar sitokinlerin afl›r› üretimi ve hemofagositoz so-nucu atefl, hepatosplenomegali ve sitopeninin ön planda oldu¤u klinik tablo ile karakterize-dir. HLH genetik ve akkiz olmak üzere iki farkl› gruba ayr›l›r (Tablo 1).

Genetik HLH

Ailevi HLH otozomal resesif kal›t›mla geçer. ‹lk kez 1952 y›l›nda Farquhar ve Claireaux tara-f›ndan tan›mlanm›flt›r. Ailede HLH’li bir olgu tan›mlan›yorsa veya akraba evlili¤i söz konusuise ailevi, benzer bir olgu veya akraba evlili¤i yoksa sporadik HLH olarak kabul edilir. ‹sveç’te15 yafl›n alt›ndaki çocuklarda insidans› y›lda milyonda 1,2 olgu, do¤an bebekler içinde gö-rülme s›kl›¤› 1/50.000 olarak bildirilmifltir. Erkek cinsiyette biraz daha s›kt›r. Akraba evlili-¤inin fazla oldu¤u ülkelerde ve baz› etnik gruplarda insidans yüksektir; Türkiye’de hastane-ye yatan çocuk olgularda insidans % 0.055 olarak bulunmufltur. Olgular›n % 70-80’ine ilkbir yaflta tan› konur. Do¤umdan sonra hiçbir semptom yokken bir süre sonra bulgular›n or-taya ç›kmas› tipiktir. Olgular›n % 10’unda bulgular ilk 4 hafta içinde görülür. ‹n utero veyado¤umdan hemen sonra tan› alan olgular›n yan›s›ra adölesan veya eriflkin döneme kadarbulgu vermeyen geç dönemde tan› konulan olgular da vard›r. Ayn› ailede, hastal›kl› çocuk-larda bulgular›n bafllama yafl› benzer olmakla birlikte 1-3 y›ll›k bir gecikme olabilir.

Chediak-Higashi sendromu 1(CHS 1), Griscelli sendromu 2(GS 2) ve X’e ba¤l› kal›t›m göste-ren lenfoproliferatif sendromda (XLP) HLH sporadik olarak görülür, ancak s›kl›¤› fazlad›r. Busendromlarda HLH genellikle erken dönemde semptom verir. CHS 1 ve GS 2’de otozomal re-sesif, XLP sendromda X’e ba¤l› kal›t›m söz konusudur. CHS 1’de okülokutanöz albinizm, ko-lay morarma, s›k piyojenik infeksiyonlar ve granülositlerde koyu mavi, lenfositlerde morrenkli dev inklüzyon cisimcikleri önemli bulgulard›r; akselere fazda belirgin hepatosplenome-gali ve sitopeni ortaya ç›kar. GS 2’de hipopigmentasyon ve nötrofil disfonksiyonu, XLP sen-dromda Epstein-Barr virüs infeksiyonu ile alevlenen lenfadenopati, hepatosplenomegali, hi-pogamaglobulinemi, malign lenfoma veya aplastik anemi geliflimi bafll›ca klinik özelliklerdir.

HLH’da günümüze dek tan›mlanm›fl genetik defektler Tablo 2’de görülmektedir.

FHLH-1 gen defekti ile ilgili bir protein tan›mlanmad›¤›ndan, bu gen defektinin nas›l HLH’aneden oldu¤u bilinmemektedir. Pakistanl› iki ailede saptanm›flt›r.

FHLH-2 gen defekti 1999 y›l›nda tan›mlanm›fl olup 10. kromozomda hücresel sitotoksisite-

* Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dal›, Prof. Dr.

7

nin önemli bir mediatörü olan perforin flifrelenmektedir. Perforin sitotoksik T lenfositlerdenve NK hücrelerinden sal›n›r. Sitotoksik T-lenfositler ve NK hücreleri hedef hücreyi içinde per-forin ve granzim bulunan sitolitik granüller (veziküller) ile öldürürler. Kalsiyum varl›¤›nda bugranüller immünolojik sinapsla hedef hücrenin membran›na penetre olur ve virüs ile infek-te olan hedef hücrede perforinler “pore” (delik) açarak granzimlerin hedef hücreye girmesineve ozmotik lizis ile hücre ölümüne neden olur. Perforin yoklu¤unda sitotoksik T lenfositler veNK hücreleri hedef hücreyi öldüremez. Perforin gen defektinde (PRF1) flow sitometri ile per-forin ekspresyonunun azald›¤› veya hiç olmad›¤› gösterilebilir. Olgular›n ço¤u ilk yaflta, az birk›sm› da 10 yafl›n üzerinde klinik bulgu vermektedir. Özellikle missense mutasyon varsa kli-nik daha geç ortaya ç›kabilmektedir; 62 yafl›nda tan› alm›fl bir olgu bildirilmifltir.

FHLH-3 gen defektine neden olan UNC13D mutasyonunda, flifrelenen Munc13-4 proteinin-deki patoloji sonucu sitolitik granüllerin ekzositoz ile sekresyonu gerçekleflemez. Bu mutas-yona sahip hastalarda santral sinir sistemi tutulumunun daha fazla oldu¤u ve NK hücre ak-tivitesinin belirgin düflük veya hiç saptanamad›¤› dikkati çekmifltir. Olgular›n ço¤unda kli-nik bulgular ilk yafl içinde gözlenmifltir.

FHLH-4 gen defektinde STX11 mutasyonunun monosit/makrofaj/dendritik hücreler T len-fosit ve NK hücreleri etkileyerek sitolitik aktiviteyi bozdu¤u ve HLH’a yol açt›¤› düflünülmek-tedir. Az say›da Türk ve Lübnanl› hastada bildirilmifltir. Dört ailede 7 olguda NK hücrelerin-de degranülasyon defekti bulundu¤u rapor edilmifltir. ‹zlemde MDS ve AML geliflen olgular(% 14) oldu¤u için sekonder malignansi ile iliflkili olabilece¤i akla gelmektedir.

Tablo 1. Hemofagositik sendromun s›n›fland›r›lmas›.

1. Genetik (primer) HLHAilevi (familyal) HLH (Farquhar hastal›¤›)

Bilinen gen defektleriBilinmeyen gen defektleri

‹mmun yetmezlik sendromlar›Chediak-Higashi sendromu 1 (CHS 1)Griscelli sendromu 2 (GS 2)X’e ba¤l› kal›t›m gösteren lenfoproliferatif sendrom (XLP)

2. Akkiz (sekonder) HLHEkzojen ajanlar (‹nfeksiyon, toksinler)

‹nfeksiyonla iliflkili hemofagositik sendrom Endojen ürünler (Doku hasar›, metabolik ürünler, radikal stres)Romatizmal hastal›klar

Makrofaj aktivasyon sendromuMalign hastal›klar

Tablo 2. Hemofagositik sendromda tan›mlanm›fl genetik defektler.

Hastal›k

FHLH-1FHLH-2FHLH-3FHLH-4GS 2CHS 1XLP

Kromozom lokalizasyonu

9q21.3-2210q21-2217q256q2415q211q42.1-q42.2Xq25

‹liflkili gen

BilinmiyorPRF1UNC13DSTX11RAB27ALYSTSH2D1A

Gen fonksiyonu

BilinmiyorApoptozun indüksiyonuGranül içeri¤inin sekresyonuGranül transportuGranülün membrana yaklaflmas›Granül transportuSinyal iletimi ve lenfosit aktivasyonu

FHLH= Familyal hemofagositik lenfohistiositoz

8

Ailevi HLH’lu olgular›n % 13-50’sinde perforin, % 17-30’unda ise UNC13D mutasyonu oldu¤ugösterilmifl, olgular›n baz›lar›nda ise genetik defekt henüz saptanamam›flt›r. PRF1 mutasyonprevalans› Türklerde daha yüksek bulunmufltur. Bir çal›flmada ailevi HLH’l› 32 Türk olgudaPRF1, UNC13D ve STX11 gen defekti s›kl›¤› s›rayla % 43, % 19 ve % 19 olarak saptanm›flt›r.

Kazan›lm›fl (sekonder) HLH

Tüm yafl gruplar›nda ortaya ç›kabilir. ‹lk kez Risdall ve arkadafllar› taraf›ndan ço¤u organtransplantasyonu olmufl ve viral infeksiyon geçiren olgularda tan›mlanm›flt›r. Viral, bakteri-yel, protozoal, mantar ve paraziter hastal›klar›n yan› s›ra malignansi, radikal stres, metabo-lik hastal›klar, immun yetmezlik ve kollagen doku hastal›¤›na ba¤l› da HLH geliflebilir. Tür-kiye’de hastaneye yatan çocuklarda kazan›lm›fl HLH insidansi % 0.052 bulunmufltur. Ülke-mizde kazan›lm›fl HLH’a neden olan infeksiyöz etkenleri araflt›ran bir çal›flmada CMV, di¤erbir çal›flmada EBV ilk planda saptanm›flt›r. Yurtd›fl›ndan bildirilen bir çal›flmada ilk s›radaLeishmaniazis (% 12) yer almaktad›r. Malign hastal›klardan lenfoma daha çok eriflkin ça¤daHLH’ye yol açmakta, çocuklarda daha çok lösemiler ve büyük hücreli anaplastik lenfomalar-da HLH geliflmektedir. Lizinürik protein intolerans› ve multiple sülfataz eksikli¤i gibi meta-bolik hastal›klarda biriken metabolik ürünler kazan›lm›fl HLH’ye neden olabilmektedir. Kol-lagen doku hastal›klar›nda “makrofaj aktivasyon sendromu” ad› verilen tablo geliflebilmekteve çok k›sa sürede ortaya ç›kan a¤›r klinik bulgularla hayat› tehdit etmektedir. Kardiyak vesantral sinir sistemi tutulumu bulgular› ve a¤›r koagülopati ile mortalite % 10-20 dolay›nda-d›r. Çok yüksek ferritin ve sitokin düzeyleri, NK hücre fonksiyonlar›nda bozukluk, perforinve SAP protein ekspresyonunda azalma önemli bulgulard›r. ‹nfeksiyon, nonsteroid anti-inf-lamatuvar ilaçlar, MTX, alt›n tuzlar› makrofaj aktivasyon sendromunu tetikleyebilir. Siste-mik lupus eritematozis, juvenil idiopatik artrit, Still hastal›¤›, Castleman hastal›¤›, Kikuchihastal›¤›, sistemik skleroz, dermatomiyozit, mikst kollagen doku hastal›¤›, Sjögren sendro-mu, inflamatuvar barsak hastal›¤›, Kawasaki hastal›¤›, poliarteritis nodoza, sarkoidoz ve si-tofajik histiositik pannikülit gibi otoimmun hastal›klarda kazan›lm›fl HLH görülebilir.

HLH’l› olgularda infeksiyon saptanmas› primer veya sekonder HLH ay›r›m› için yeterli de¤il-dir; her iki form da infeksiyonla bafllayabilir, ailevi HLH’l› olgularda pansitopeni ve NK hüc-re aktivitesinde azalma oldu¤undan sekonder infeksiyonlar kolayca geliflebilir. HLH tan›s›için gerekli kriterler tablo 3’de verilmifltir. Tan› için ailevi hastal›k/bilinen gen defekti varl›¤›ve/veya 8 klinik ve laboratuvar tan› kriterinden en az 5’inin olmas› gereklidir.

Tablo 3. Hemofagositik sendrom tan› kriterleri.

1. Ailevi hastal›k/bilinen genetik defekt2. Klinik ve laboratuvar tan› kriterleri*

Atefl (>7 gün, >38,50C)SplenomegaliSitopeni (en az 2 hücre serisi)

Hemoglobin <9 g/dL (4 haftan›n alt›nda 12 g/dl)Trombositler <100x109/LNötrofiller <1x109/L

Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemiAçl›k trigliseridi > 3 mmol/LFibrinojen <1,5 g/L

Ferritin >500 µg/LsCD25 >2400 U/mlNK hücre aktivitesinin azalmas› veya hiç olmamas›Kemik ili¤i, beyin omurilik s›v›s› veya lenf nodlar›nda hemofagositoz

*Serebral bulgular›n varl›¤›, transaminaz, bilirubin ve laktat dehidrogenaz art›fl› destekleyici bulgulard›r.

9

Klinik bulgular

Uzam›fl atefl ve hepatosplenomegali majör bulgulard›r. Lenfadenopati, sar›l›k, deri döküntü-sü, ödem, asit, konvülsiyon ve kranial sinir paralizileri daha az saptanan bulgulard›r. Labo-ratuvar bulgular› olarak anemi ve trombositopeni erken dönemde geliflir, lökosit say›s› akutdönemde olgular›n 1/3’ünde düflerken, 1/4’ünde yüksek bulunur. Trigliserid, ferritin, tran-saminazlar, direkt bilirubin ve laktat dehidrogenaz de¤erleri yüksekken fibrinojen düzeyi dü-flük saptan›r. Kemik ili¤i aspirasyonunda bafllang›çta hemofagositoz olmayabilir, tekrarlananaspirasyonlarla hemofagositozun gösterilmesi tan›da yard›mc› olur (fiekil 1).

Histopatolojik olarak lenforetiküler organlarda histiosit ve T-lenfosit infiltrasyonu vard›r.Histiositlerde malign özellikler gözlenmez. Di¤er önemli bir histopatolojik bulgu lenfoid do-kularda atrofidir. Hemofagositozlu olgular›n % 50’sinde karaci¤er biyopsisinde kronik hepa-tite benzeyen portal lenfohistiositik infiltrasyon saptan›r. Akci¤er grafisinde intertisyel opasi-teler, pulmoner ödem, plevral effüzyon, bat›n ultrasonunda böbreklerde büyüme ve safra ke-sesinde duvar kal›nlaflmas› izlenebilir. Olgular›n ço¤unda beyin omurilik s›v›s›nda hücre sa-y›s› ve protein içeri¤inde art›fl vard›r; sadece lenfositik pleositoz da bulunabilir. Manyetik re-zonans görüntülemede parenkimal atrofi, T2-a¤›rl›kl› kesitlerde beyaz cevherde diffüz anor-mal sinyal intensitesi, beyaz ve gri cevherde fokal hiperintens lezyonlar, myelinizasyon gecik-mesi ve parenkimal kalsifikasyon olabilir.

HLH’da proinflamatuvar sitokin (INF-g, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-a, MIP 1-a) düzey-leri yüksektir. INF-g, sCD95L ve b-2 mikroglobulin düzeylerindeki yükselme immun aktivas-yonu gösterir. Solüble IL-2 reseptör alfa zincir (sCD25) düzeyindeki art›fl HLH aktivasyonuyan›s›ra santral sinir sistemi tutulumu aç›s›ndan da önemlidir. HLH’n›n tüm klinik ve labo-ratuar bulgular›, hipersitokinemi ve lenfosit-histiositlerin organ infiltrasyonu ile aç›klanabi-lir:- Atefl, interlökinlerin yüksek düzeyi nedeniyle ortaya ç›kar.- Pansitopeni, TNF-a ve INF-g yüksekli¤i ve hemofagositoz ile aç›klanabilir.- Yüksek düzeyde trigliserid, artm›fl TNF-a sal›n›m›n›n lipoprotein lipaz aktivitesini azalt-

mas›na ba¤l›d›r.- Fibrinojen düflüklü¤üne makrofajlardan çok miktarda sal›nan plazminojen aktivatörleri

fiekil 1. Kemik ili¤i aspirasyon yaymas›nda hemofagositoz.

10

neden olur.- Ferritin aktive makrofajlardan sal›n›r ve hastal›k aktivitesini gösterir.- Hepatosplenomegali, transaminaz ve bilirubin yüksekli¤i ve nörolojik bulgular, lenfosit ve

histiositlerin organ infiltrasyonu ile ortaya ç›kar.

‹mmunolojik olarak olgularda NK hücre aktivitesinin azalmas› veya hiç olmamas› önemlidir.Ailevi HLH’l› olgularda NK hücre say›s› normal ve fonksiyon ço¤unlukla bozuktur. Remisyon-daki hastalarda NK hücre fonksiyonu normal bulunabilir. Kazan›lm›fl HLH’da NK hücre sa-y›s› azalm›fl ve fonksiyonu bozulmufl olabilir.

Ay›r›c› Tan›

HLH düflünülen olgular öykü, fizik bak› ve gerekli laboratuvar tetkik sonuçlar› ile birlikte de-¤erlendirilmelidir. Tam kan say›m›, periferik yayma, karaci¤er fonksiyon testleri, trigliserid-ler, ferritin, fibrinojen, di¤er koagülasyon testleri ve kemik ili¤i aspirasyonu yan›s›ra sCD25düzeyi, NK hücre say›m› ve fonksiyonlar› gibi ileri tetkikler tan›da yard›mc› olur. Ay›r›c› ta-n›da EBV, CMV, Parvovirüs B19 ve Leishmania gibi infeksiyonlar, lösemi, lenfoma gibi malig-nansiler, otoimmün, metabolik ve di¤er histiositoz grubu hastal›klar düflünülmelidir. AileviHLH düflünülen olgularda mümkünse genetik tan› için moleküler testler yap›lmal›d›r. Bili-nen genetik defekt varsa prenatal tan› yap›lmas› mümkündür.

Tedavi ve prognoz

HLH’da acil ilk hedef hiperinflamasyonun bask›lanmas›, ikinci hedef olay› tetikleyen uyar›-n›n ortadan kald›r›lmas›d›r. Kazan›lm›fl HLH’da primer etkenin düzeltilmesi veya tedavi edil-mesiyle HLH bulgular› düzelebilir. Ancak klinik bulgular HLH nedeniyle ilerliyorsa intrave-nöz immünglobulin, steroid veya cyclosporin A ve etoposid gibi ilaçlar kullan›labilir. Steroidolarak kan beyin bariyerini daha iyi geçti¤i için dekzametazon tercih edilir. Steroidler lenfo-sitler için sitotoksik oldu¤undan sitokinlerin ekspresyonunu engeller, CD95L üretimi ile et-kileflir, dendritik hücrelerin diferansiyasyonunu sa¤lar. Cyclosporin A, T-lenfositlerin akti-vasyonunu bask›lar; makrofaj aktivasyon sendromunda steroid ile birlikte kullan›ld›¤›nda ol-dukça etkilidir. Etoposid ise monositik ve histiositik hastal›klarda etkin bir ajand›r, sekon-der malignansi yapma riski nedeniyle kesin endikasyonu olan olgular d›fl›nda kullan›lmama-l›d›r. Ancak gerekli olgularda kullan›m› geciktirilmemelidir. Hastan›n HLH ile kaybedilebile-ce¤i ak›lda tutulmal›d›r. Progressif klinik gidifl gösteren EBV iliflkili HLH’da, 4 haftadan da-ha geç etoposid bafllanan veya hiç bafllanmayan olgularda ölüm riski 14 kat daha fazla bu-lunmufltur.

Ailevi HLH’l› olgularda, özellikle bir yafl›n alt›ndaki çocuklarda, klinik çok a¤›r seyreder ve et-kin tedavi yap›lmazsa bu olgular k›sa süre içinde kanama, sepsis, multiorgan yetmezli¤i venörolojik bulgularla kaybedilir. Bu olgularda dekzametazon, cyclosporin A ve etoposiddenoluflan uluslararas› HLH protokolü kullan›larak remisyon elde edilebilir; tam kür ancak kökhücre transplantasyonu ile mümkündür. Kök hücre transplantasyonu yap›lmayan olgularrelapslarla kaybedilir. Türk Histiositoz Grubu’nun gelifltirdi¤i HLH tedavi protokolü de ülke-mizde uygulanmaktad›r. Bafllang›ç bulgular› hafif olan ailevi HLH’li olgular steroid ve im-munglobulin ile remisyona girebilir. Bu olgularda progresyon aç›s›ndan dikkatli takip ve di-¤er ajanlarla erken tedavi önemlidir. Uluslararas› HLH-94 tedavi protokolü uygulanm›fl aile-vi HLH’l› çocuklarda 3 y›ll›k yaflam oran› % 55 bulunmufltur. Olgular›n % 22’si kök hücretransplantasyonu öncesi kaybedilmifl, kök hücre transplantasyonu yap›lmayan tüm olgular

11

ölmüfltür. Kök hücre transplantasyonu yap›lm›fl olgularda 3 y›ll›k sa¤kal›m % 64’tür. San-tral sinir sistemi bulgular› olan hastalarda sistemik tedaviyle birlikte intratekal tedavi veri-lebilmektedir; ancak prognoz üzerine etkisini söyleyebilmek için henüz veriler yetersizdir. Buverinin son y›llarda uygulanmakta olan HLH-2004 protokol sonuçlar› ile birlikte de¤erlendi-rilmesi düflünülmektedir.

Belirtilen tedavilere yan›t al›namayan refrakter olgularda antitimosit globulin, TNF alfa inhi-bitörleri, anti-CD25 antikorlar› (daclizumab), anti-CD52 antikorlar› (alemtuzumab) veya flu-darabin gibi ajanlar kullan›lm›fl ve baz› olgularda remisyon elde edilmifltir.

CH 1, GS 2 ve XLP sendromda etoposid içeren tedavi protokolleri yarar sa¤lar, ancak bu has-tal›klarda da tam kür için kök hücre transplantasyonu flartt›r.

HLH’da kök hücre transplantasyonu ilk kez 1986 y›l›nda uygulanm›fl ve baflar›l› olmufltur.HLA uygun kardeflten yap›lan transplantasyon sonuçlar› daha iyidir. Haploidentik veya ailed›fl› donörden yap›lan transplantasyonun baflar›s› daha azd›r. Kordon kan› transplantasyo-nu ile kür sa¤lanm›fl olgular da vard›r. Transplantasyon sonras› yaflam % 50 dolay›ndad›r;% 32 olguda evre II-IV akut graft versus host hastal›¤› (GVHD), % 9 olguda kronik GVHD ge-liflti¤i, transplantasyona ba¤l› ölümün yüksek oldu¤u, pulmoner ve hepatik komplikasyon-larla olgular›n kaybedildi¤i, haz›rl›k rejiminde daha düflük doz sitotoksik ilaç kullan›m› ilesa¤kal›m›n artt›¤› bildirilmektedir.

KAYNAKLAR

1. Chu T, D'Angio GJ, Favara BE, Ladisch S, Nesbit M, Pritchard J. Histiocytosis syndromes in children. Lancet1987; 2:41-2.

2. Janka GE. Hemophagocytic syndromes. Blood Rev 2007; 21:245-253.3. Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr 2007; 166:95-109. 4. Henter JI. Clinical update on hemophagocytic lymphohistiocytosis. 39th Congress of the SIOP, India, SIOP Edu-

cation Book 2007, 136-41.5. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and related disorders. Curr Opin Allergy Clin Immunol

2006; 6:410-5.6. Larroch C, Mouthon L. Pathogenesis of hemophagocytic syndrome. Autoimmunity Rev. 2004;3:69-75.7. Gurgey A, Gogus S, Ozyurek E, et al. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Turkish children. Pediatr

Hematol Oncol 2003; 20:367-71.8. Ohadi M, Lalloz MR, Sham P, et al. Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis at

chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping. Am J Hum Genet 1999; 64:165-71.9. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F, et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohis-

tiocytosis. Science 1999; 286:1957-9.10. Nagafuji K, Nonami A, Kumano T, et al. Perforin gene mutations in adult-onset hemophagocytic lymphohistiocy-

tosis. Haematologica 2007; 92:978-81.11. Ueda I, Kurokawa Y, Koike K, et al. Late-onset cases of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with mis-

sense perforin gene mutations. Am J Hematol 2007; 82:427-32.12. Göransdotter Ericson K, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S, et al. Spectrum of perforine gene mutations in familial he-

mophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Hum Genet 2001; 68:590-7.13. Yamamoto K, Ishii E, Sako M, Ohga S, et al. Identification of novel MUNC13-4 mutations in familial haemopha-

gocytic lymphohistiocytosis and functional analysis of MUNC13-4-deficient cytotoxic T lymphocytes. J Med Ge-net 2004; 41:763-7.

14. Santoro A, Cannella S, Bossi G, et al. Novel Munc13-4 mutations in children and young adult patients with hae-mophagocytic lymphohistiocytosis. J Med Genet 2006; 43:953-60.

15. Rudd E, Göransdotter Ericson K, Zheng C, et al. Spectrum and clinical implications of syntaxin 11 gene muta-tions in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis: association with disease-free remissions and haemato-poietic malignancies. J Med Genet 2006; 43:e14.

16. zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S, Schneppenheim R, Kabisch H, Janka G, Hennies HC. Mutation spectrum inchildren with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1,UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum Mutat 2006; 27:62-8.

17. Ueda I, Ishii E, Morimoto A, et al. Correlation between phenotypic heterogeneity and gene mutational characte-ristics in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2006; 46:482-8.

18. Schneider EM. Mutations of perforin and Munc13-4 do not mark HLH by NK defects. Pediatr Blood Cancer 2006;46:409-11.

12

19. Bryceson YT, Rudd E, Zheng C, et al. Defective cytotoxic lymphocyte degranulation in syntaxin-11 deficient fa-milial hemophagocytic lymphohistiocytosis 4 (FHL4) patients. Blood 2007; 110:1906-15.

20. zur Stadt U, Pruggmayer M, Jung H, et al. Prenatal diagnosis of perforin gene mutations in familial hemopha-gocytic lymphohistiocytosis. Prenat Diagn 2002; 22:77-82.

21. Allen M, De Fusco C, Legrand F, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late can the onset be?Haematologica 2001; 86:499-503.

22. Steinberg O, Yacobovich J, Dgany O, et al. Prolonged course of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. JPediatr Hematol Oncol 2006; 28:831-3.

23. Domachowske JB. Infectious triggers of hemophagocytic syndrome in children. Pediatr Infect Dis J 2006;25:1067-8.

24. Gürgey A, Seçmeer G, Tavil B, et al. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Turkish children. Pedi-atr Infect Dis J 2005; 24:1116-7.

25. Uçar C, TPHD Histiositoz Alt Komite Çal›flmas›. Türkiye’deki sekonder hemofagositik lenfohistiyositoz olgular›(12 merkezli çal›flma). V. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi Kitab›, ‹zmir, 2005, 149-54.

26. Han AR, Lee HR, Park BB, et al. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome: clinical features and treat-ment outcome. Ann Hematol 2007; 86:493-8.

27. Behrens EM, Beukelman T, Paessler M, Cron RQ. Occult macrophage activation syndrome in patients withsystemic juvenile idiopathic arthritis. J Rheumatol 2007; 34:1133-8.

28. Silva Ca, Silva CH, Robazzi TC, et al. Macrophage activation syndrome associated with systemic juvenile idiopat-hic arthritis. J Pediatr (Rio J) 2004; 80:517-22.

29. Tap›s›z A, Belet N, Ciftçi E, Ince E, Dogru U. Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with visceral Le-ishmaniasis. J Trop Pediatr. 2007; [Epub ahead of print]

30. Celik U, Alabaz D, Alhan E, Bayram I, Celik T. Diagnostic dilemma in an adolescent boy: hemophagocyticsyndrome in association with Kala Azar. Am J Med Sci 2007; 334:139-41.

31. Sipahi T, Tavil B, Oksal A. Visceral leishmaniasis and pseudomonas septicemia associated with hemophagocy-tic syndrome and myelodysplasia in a Turkish child. Turk J Pediatr 2005; 47:191-4.

32. Özdemir MA, Torun YA, Y›k›lmaz A, Karakükçü M, Çoban D. Hemofagositik lenfohistiositozda kranial MR ve pro-ton MR spektroskopi bulgular›. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2006; 49:307-11.

33. Özgen B, Karl›-O¤uz K, Sar›kaya B, Tavil B, Gürgey A. Diffusion-weighted cranial MR imaging findings in a pa-tient with hemophagocytic syndrome. Am J Neuroradiol 2006; 27:1312-4.

34. Yetgin S, Aytaç S, Gürakan F, Yurdakök M. Nonimmune hydrops fetalis in two cases of consanguineous parentsand associated with hereditary spherocytosis and hemophagocytic hystiocytosis. J Perinatol 2007; 27:252-4.

35. Y›lmaz fi, Duman N, Özer E, Kavas N, Ören H, Demircio¤lu F, Kumral A, Özkan H, ‹rken G, Özer E. A case ofrhesus hemolytic disease with hemophagocytosis and severe iron overload due to multiple transfusions. J Pedi-atr Hematol Oncol 2006; 28:290-2.

36. Demirkan F, Vural F, Ozsan GH, Ozcan MA, Ozkal S, Undar B. Hemophagocytic syndrome associated with inap-propiate secretion of antidiuretic hormone in lymphoma and acute myeloblastic leukemia: report of two cases.Leuk Lymphoma 2001; 42:1401-4.

37. Devecio¤lu Ö, Yalman N, Biner B, et al. Reactivation: A severe problem in familial hemophagocytic lymphohisti-ocytosis. Pediatrics Int 2002; 44:103-5.

38. Imashuku S. Etoposide-related secondary acute myeloid leukemia (t-AML) in hemophagocytic lymphohistiocyto-sis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:121-3.

39. Ören H, Gülen H, Uçar C, Duman M, ‹rken G. Successful treatment of infection-associated hemophagocyticsyndrome with intravenous immunoglobulin. Turk J Haematol 2003; 20:95-9.

40. Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:124-31.

41. Makay B, Y›lmaz fi, Türky›lmaz Z, Ünal N, Ören H, Ünsal E. Etanercept for therapy-resistant macrophage acti-vation syndrome. Pediatr Blood Cancer 2006; [Epub ahead of print]

42. Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G,et al. Hematopoietic stem cell transplantation in hemophagocyticlymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pediatrics 2006; 117:e743-50.

43. Tanaka H, Ohwada C, Sakaida E, et al. Successful engraftment by second cord blood transplantation with re-duced-intensity conditioning after graft rejection due to hemophagocytic syndrome following initial CBT. BoneMarrow Transplant. 2007; [Epub ahead of print]

44. Satwani P, Cooper N, Rao K, Veys P, Amrolia P. Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell trans-plantation in childhood malignant and nonmalignant diseases. Bone Marrow Transplant 2007; [Epub ahead ofprint].

13