MISOPROSTOL :USOS Y RECOMENDACIONES EN OBSTETRICIADr . Manuel Seminario Pintado.Medico Asistente del Servicio de Obstetricia del HN AAA. ESSALUD CHICLAYO.I CURSO DE ACTUALIZACION EN OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA JULIO 2009.SERVICIO DE OBSTETRICIA .HOSPITAL NACIONAL ALMANZOR AGUINAGA ASENJO.ESSALUD - CHICLAYO

INTRODUCCIONEl Centro Nacional de Estadstica para las Enfermedades inform que la tasa de inducciones aumento del 90 x 1000 RN el 1989 a 184 x 1000 RN vivos en 1997.Dantford en 1960, reconocieron que los cambios a nivel de la estructura y la bioqumica del cervix uterino son clave par la maduracin cervical y el parto.

INTRODUCCIONSe conocen diferentes mtodos de maduracin cervico-uterina e induccin de trabajo de parto entre los principales tenemos:

INTRODUCCIONDilatacion mecnica

Sondas con globoTallos de laminariaDilatadores osmticos sintticosAmniotomaDespegamiento de membranasPreparados hormonales farmacolgicos

Prostaglandinas E2 (Dinoprostona: Cervidil, Prepidil)OxitocinaMisoprostol (Cytotec)Mifepristona (RU 486)RelaxinaOxido ntrico

MISOPROSTOL DEFINICION:Es un anlogo sinttico de la prostaglandina E1, aprobado por la FDA para la Prevencin y el Tratamiento por la va oral de la lcera gstrica asociada con el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

DEFINICION:En 1982 el Congreso de Alimentos, Drogas y Cosmticos de los EE:UU reconoci que el empleo de drogas no aprobadas por la FDA no puede considerarse experimental en presencia de evidencia cientfica que avale su utilizacin para tales fines.

MISOPROSTOLEn Europa desde fines de 1980 y principios de 1990 se demuestra que produce contracciones uterinas en etapas tempranas del embarazo.Ingresa en 1998 a los EE.UU. como citoprotector gstrico.

Historia Breve.-

MISOPROSTOLInmediatamente (1991), se le reconoce y se le usa para inducir el aborto de 1 y 2 trimestre.Desde 1992 se inician las primeras publicaciones donde lo recomiendan para la induccin del parto del III trimestre con Margulies y Campos, los cuales fueron los primeros en usarlos en el 3 trimestre.

Historia Breve.-

44 ESTUDIOS ALEATORIOS CON TESTIGOS DE MISOPROSTOL(1992 2000)

HISTOFISIOLOGIA DEL CUELLO UTERINOFibras musculares lisas: 10 15%Tejido conectivo fibroso:

El cuelo uterino est conformado:Fibroblasto: componente celularLa matriz extracelular: elaborada por el fibroblasto

Colgeno: Fibras colgenasGlucosaaminoglucanos: glucoproteinas

Condritin sulfatoDermatan sulfatoQueratan sulfatoAcido hialurnico

Glucoproteinas

UninPROTEOGLICANOS

ACCIONES DEL ACIDO HIALURONICOIncrementa contenido del agua cervicalParticipa en la neovascularizacin cervicalAumenta la respuesta quimiotactica a leucocitos y macrfagosIncrementa las cifas de IL-8IL-8 a su vez incrementa la produccin de cido hialurnico.

BASES FISIOLOGICAS Y BIOQUIMICAS DE LA MADURACION CERVICALCambios en la actividad del fibroblasto

Eventos principales de la maduracin cervicalDisminucin de la secrecin de colgenaMayor produccin de cido hialurnico: el cual tiene afinidad por moleculas de agua CUELLO BLANDOAumento de Decorina: Proteoglucano pequeo de Dermatan sulfato causa desorganizacin de la colgena.

BASES FISIOLOGICAS Y BIOQUIMICAS DE LA MADURACION CERVICALReaccin inflamatoria cervical

Eventos principales de la maduracin cervicalAtraccin quimiotctica de leucocitos y macrfagos: Liberan citocinas inflamatorias IL 1B y 8 inducen o estimulan la produccin de METALOPROTEINASAS (de leucocitos, macrfagos y fibroblasto) fragmenta las hlices de colageno desorganizacin y disminucin de colgena.

BASES FISIOLOGICAS Y BIOQUIMICAS DE LA MADURACION CERVICALReaccin inflamatoria cervical

Eventos principales de la maduracin cervicalUna probable explicacin de la reaccin inflamatoria cervical sera la Apoptosis de clulas musculares lisas y fibroblastos.Esta muerte celular fisiolgica induce invacin del estroma cervical por neutrfilos y macrfagos que modifican la secrecin de colaganasas y elastasas.

BASES FISIOLOGICAS Y BIOQUIMICAS DE LA MADURACION CERVICALHORMONALES:

Probables mecanismos disparadores de la maduracin cervicalAumento de la concentracin de receptores de estrgenos y disminucin de los de progesterona al trmino de la gestacinLos Estrgenos estimulan la produccin de colagenasa en el cuello uterinoLa progesterona mantiene cifras altas de enzimas que degradan cido hialurnicoLa progesterona inhibe la produccin de IL-8

BASES FISIOLOGICAS Y BIOQUIMICAS DE LA MADURACION CERVICALCELULARES:

Probables mecanismos disparadores de la maduracin cervicalSe basa en la apoptosis de las clulas cervicales: fibroblastos y clulas musculares lisas, las cuales generaran una respuesta inflamatoria cervical.Esta muerte celular fisiolgica estara programada genticamente para cada especie.

El Misoprostol parece tener ms efecto sobre el cuello uterino que PGE2A diferencia de la oxitocina tiene accin a nivel de miometro y cuello uterino

FARMACODINAMIA: MECANISMOS DE ACCION DEL MISOPROSTOL

Su conocimiento a este nivel es an incompletoLa contraccin uterina por misoprostol podra deberse a que producira un ingreso de calcio extracelular por efecto directo sobre los canales de calcio regulados por voltaje, a travs de una despolarizacin de membrana, algo similar a la oxitocina, pero con mecanismo de accin diferente, post-receptor.

A. MECANISMOS A NIVEL DEL MIOMETRIO ( Cuerpo uterino)FARMACODINAMIA: MECANISMOS DE ACCION DEL MISOPROSTOL

MECANISMOS DE ACCION DE LA OXITOCINALpez- Bernal A, et al, Br J Obstet Gynecol 1989

BIOQUIMICA DE LA CONTRACCION MIOMETRIALSambor BM. Semin Perinatol. 1995

No se ha definido el mecanismo de accin molecular del misoprostol a/n cervicalSe ha encontrado lo siguiente en las investigaciones realizadas:

Disminucin de la concentracin de colgena

Puede regular la actividad del fibroblasto y controlar las propiedades biofsicas y bioqumicas de la matriz extracelular

FARMACODINAMIA: MECANISMOS DE ACCION DEL MISOPROSTOL B. MECANISMOS A NIVEL CERVICAL

FARMACODINAMIA: MECANISMOS DE ACCION DEL MISOPROSTOL Los fibroblastos sufren cambios morfolgicos similares al trabajo de parto espontneo

Inducen la produccin de cido hialurnico por los fibroblastos cervico uterinos, lo que aumenta la hidratacin y modificacin de la composicin de glucosaminoglucanosActan como agentes quimiotcticos: atraeran leucocitos y macrfagos al estroma cervical IL8, IL1 Fibroblastos metaloproteinasas desorganizan, fragmentan y disminuyen la colgena.

Vida media: por la va oral aprox. 0.5 0.4 hrCifras plasmticas mximas:

VIA ORAL: 34 17 min.VIA VAGINAL: 80 27 min. y se

sostiene hasta por 4 horas.Esta diferencia se debera a que la va vaginal evita el paso heptico.

FARMACOCINETICA

CONCENTRACION PLASMATICA DEL MISOPROSTOL POR VIA ORAL Y VAGINAL

Se metaboliza mediante los sistemas oxidantes de los cidos grasos y a nivel heptico, a su metabolito activo: el cido de misoprostol

Se excreta: 76% por el rin y el 15% por las hecesSe transporta ligado a protenas plasmticas en menos del 90%

FARMACOCINETICA

USOS DE MISOPROSTOLAborto retenido I TrimestreEXPULSION:

800 g va vaginal. Repetir una dosis ms en 24h si es necesario

200 g va vaginal c/4hEntre el 47 96% lograron un aborto completo.83% expulsaron en < 24h.Evidencia tipo B

Jain et al, Hum Reprod 2002; Creinin et al, Am J Obstet Gynecol 1999; Ngai et al, JAMA 1994; Carbonell et al, Contracepcion 1997.

USOS DE MISOPROSTOLAborto retenido I TrimestreMADURACION CERVICAL PREOPERATORIA A LEGRADO UTERINO

400 g va vaginal, 4 horas antes del legradoEl 97% de mujeres tiene una dilatacin cervical de hasta 8mm en 4 horas de maduracin.Evidencia: tipo A

Singh et al, Obst-Gynecol 1999; Mac Isaac et al, obstet Gynecol 1999

PORQUE NO USARLO COMO ABORTIVO CON FETO VIABLESe describen anomalas congnitas en 42 nios brasileos en quienes no se logr su expulsin cuando se le us como abortivo y continuaron su vida intratero.Principales anomalas:

Pie equinovaro asociado a alteracin de los nervios craneales V, VI y VII (Sindrome de Mobius)Lesiones graves de extremidades: agenesia muscular, sindactilia, ausencia de dedos o dedos cortosHidrocefalia, holoprocencefalia

PORQUE NO USARLO COMO ABORTIVO CON FETO VIABLELa dosis ms comunmente encontrada en esta revisin fue de 800 g x da durante 20 das en el 2 mes de gestacin

Lancet 19998

INDUCCION DE LA LABOR EN EL II TRIMESTRE: 14 a 27sem.Causas de induccin:Muerte fetalIndicacin materna por patologa que ponga en peligro su vida

Dosis ptima:Vara entre 50 a 800 g

INDUCCION DE LA LABOR EN EL II TRIMESTRE: 14 a 27sem.DOSIS O ESQUEMAS SEGN LAS EVIDENCIAS

DOSIS200 g400 g600 gC/12h vag% de expulsin a las 48h718296Efectos colateralesT > 38C0228Nuseas y vmitos41220Diarrea0622

INDUCCION DE LA LABOR EN EL II TRIMESTRE: 14 a 27sem.Esquema A:EVIDENCIA: Tipo B

400 g c/12hrs va vaginal* Jam et al, Obstet Gynecol 1999; Nautila et al, Obstet Gynecol 1997; Herabutya et al, Int J Gynaecol Obstet 1998Esquema B:DOSIS: 400 g va vaginal cada 3h. Mximo 5 dosis en 24h.RESULTADOS: 91% de expulsin de feto y placenta a las 48h.TIPO DE EVIDENCIA: B

Wong et al, Contracepcion 1998.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTRECon feto viableEVIDENCIAS

RESULTADOS MATERNOS QUE REFLEJAN EFICACIASanchez-Ramos, y Andrew Kaunitz, Clin Obstet and Gynecol 2000.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTRECon feto viableEVIDENCIAS

RESULTADOS MATERNOS QUE REFLEJAN SEGURIDADSanchez-Ramos, y Andrew Kaunitz, Clin Obstet and Gynecol 2000.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTRECon feto viableEVIDENCIAS

RESULTADOS MATERNOS QUE REFLEJAN EFICACIASanchez-Ramos, y Andrew Kaunitz, Clin Obstet and Gynecol 2000.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTRECon feto viableSegn las evidencias la dosis recomendada sera:

25 g c/4-6h va vaginal TIPO DE EVIDENCIA: TIPO A para la eficacia y C para la seguridad.

Wing et al, Am J Obstet Gynecol 1996; Snchez-Ramos et al, Obstet Gynecol 1997; Goldberg et al, N Engl J Med 2001.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTRECon feto no viableDOSIS: 100 g cada 12h

EVIDENCIA: TIPO B

Bugalho et al, Am J Obstet Gynecol 1994

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTREInduccin en mujeres con cesrea previaCONTRAINDICADO: por riesgo de ruptura uterina:

Bennet B; Obstet Gynecol 1997.5.6% vs 0.2% (p < 0.001)(Cuando se usa y no se usa misoprostol)FUERZA DE LA RECOMENDACIN O TIPO DE EVIDENCIA: D

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTREVa oral para la induccin del parto con feto viableAUN FALTAN EVIDENCIAS QUE RECOMIENDEN ESTA VIAHASTA AHORA SE HA DEMOSTRADO CUANDO SE COMPARA CON LA VIA VAGINAL:

INTERVALOS MAS PROLONGADOS HASTA EL PARTOMAYOR PORCENTAJE DE TAQUISISTOLIAMENOR TASA DE CESAREAS

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTREVa oral para la induccin del parto con feto viableEVIDENCIAS: Comparacin de la va oral con la vaginalSanchez-Ramos, y Andrew Kaunitz, Clin Obstet and Gynecol 2000.

INDUCCION DE LA LABOR EN EL III TRIMESTREVa oral para la induccin del parto con feto viableEVIDENCIAS: Comparacin de la va oral con la vaginalSanchez-Ramos, y Andrew Kaunitz, Clin Obstet and Gynecol 2000.

USO DE LA HEMORRAGIA POSTPARTOPrevencin de la hemorragia:DOSIS RECOMENDADA: Oral o Rectal: 400 a 600 g Dosis nica, despus del parto del recin nacido y antes del alumbramientoTIPO DE RECOMENDACIN:

TIPO A, si otros agentes uterotnicos no estn disponibles (buena y consistente evidencia cientfica)TIPO C: si estos agentes estn disponibles

OBrien P et al, Obstect Gynecol 1998; El Refaey H et al, Br J Gynecol 1997

USO DE LA HEMORRAGIA POSTPARTOTratamiento de la hemorragia:DOSIS RECOMENDADA: 1000 g va rectal si falla el tratamiento con oxitocina o metilergonovina en la ATONIA UTERINATIPO DE RECOMENDACIN:

TIPO B

OBrien P et al, Obstect Gynecol 1998; El Refaey H et al, Br J Gynecol 1997