Thiazolidinediones dan risiko kardiovaskular tipe 2 diabetes mellitus

ABSTRAK

Gangguan kardiovaskular merupakan komplikasi yang paling umum ditemui dalam

pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (DM). Hubungan ini mungkin

multifaktorial dan mungkin juga melibatkan, khusus meskipun tidak jelas, diabetes

cardiomyopathy. Pasien dengan gagal jantung disertai dengan DM memiliki berkurang

curah jantung dibandingkan dengan pasien tanpa DM. Thiazolidinediones (TZD)

adalah agonis dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPARã) dan

memiliki efek menguntungkan dalam kontrol glukosa darah dan parameter kardiovaskular,

tetapi kemampuan obat untuk menginduksi retensi plasma harus dibawa ke

pertimbangan dalam resep mereka untuk pasien dengan DM berisiko tinggi kardiovaskular

penyakit. Mekanisme molekul retensi cairan oleh TZDs belum sepenuhnya

dijelaskan. Bukti yang tersedia menunjukkan kemungkinan peran saluran natrium epitel

(ENaC) dalam menyebabkan efek samping dari TZDs. Tulisan ini akan membahas mekanisme

dari ENaC dalam menginduksi retensi cairan dan manajemen yang akan diterapkan untuk

mengantisipasi efek samping.

PENDAHULUAN

Penelitian epidemiologi telah menunjukkan bahwa

sekitar 10% pasien dengan diabetes tipe 2

mellitus (DM) Pengalaman gagal jantung. ini

Tingkat prevalensi adalah 2-4 kali lebih tinggi daripada di

pasien tanpa DM (1-3) Selanjutnya.,

sekitar 25% dari pasien dalam studi

gagal jantung menderita DM, (2) sementara hanya

sekitar 0,5% dari populasi umum menderita

dari kedua penyakit. (3) Pasien dengan gagal jantung

disertai dengan DM memiliki jantung berkurang

output dibandingkan dengan pasien tanpa DM.

Para agen antidiabetik oral disebut

thiazolidinediones (TZDs, atau glitazones),

terdiri dari rosiglitazones (RSG) dan

pioglitazones, adalah agonis dari Peroksisom

proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPARã)

tindakan yang meningkatkan sensitivitas insulin. (4) Dalam

Selain menurunkan tingkat glukosa darah,

TZDs juga menunjukkan efek menguntungkan pada

kardiovaskular parameter, seperti tingkat lipid,

184

thiazolidinedione dan kardiovaskular

tekanan darah, biomarker peradangan,

endotel fungsi, dan status fibrinolitik. (5)

Efek yang menguntungkan dari TZDs pada glukosa darah

dan faktor risiko kardiovaskular telah mengakibatkan

ekstensif menggunakan obat ini pada tipe 2

pasien diabetes yang berisiko tinggi kardiovaskular

penyakit. Namun, pemanfaatan TZDs terbatas

oleh memburuknya retensi cairan. itu

kejadian edema perifer setelah penggunaan

TZDs sebagai monoterapi atau kombinasi dengan

lainnya obat antidiabetes oral sekitar 5% dan

mungkin hingga 15% jika digunakan dengan TZDs

insulin (6) Dalam kasus-kasus ekstrim TZDs. dapat menginduksi

perluasan volume plasma sedemikian rupa sehingga menyebabkan

pengendapan atau eksaserbasi paru

edema dan gagal jantung kongestif,

komplikasi umum ditemukan pada pasien dengan

diabetes tipe 2. (1)

Mekanisme yang mendasari efek

dari TZDs dalam mendorong ekspansi volume plasma

dan edema masih belum jelas. Molekul target

dari TZDs, yaitu PPARγ, yang difus

diekspresikan pada manusia di semua organ, termasuk

ginjal. (7) TZDs memiliki efek potensial pada

ginjal yang independen dari pengaruh mereka

pada glukosa dan metabolisme lipid. In vitro dan

penelitian pada hewan telah menunjukkan agonis yang

kemampuan PPARγ sodium merangsang

reabsorpsi dalam nefron distal oleh

upregulating ekspresi dan translokasi

saluran natrium epitel (ENaC) dalam

mengumpulkan saluran. (8,9)

Retensi cairan disebabkan oleh TZDs adalah

sering resisten terhadap diuretik loop, namun mungkin

menyelesaikan setelah penghentian obat. itu

juga dimungkinkan untuk melawan ekspansi

dari volume plasma akibat TZDs dengan menggunakan

diuretik yang bekerja pada saluran pengumpul (misalnya

spironolactone). (10) Sebuah meta-analisis yang dilakukan

oleh Nissen et al (11) dan. Nyanyikan et al. (12) menunjukkan

bahwa RSG cenderung meningkatkan risiko

miokard infark sebesar 42% pada pasien dengan

diabetes tipe 2. Lain meta-analisis memiliki

dikonfirmasi risiko gagal jantung pada RSG

penggunaan (13) Berbeda dengan rosiglitazone.,

pioglitazone dalam Pioglitazone PPOspective

Clinical Percobaan Studi Acara Makro Vascular

(Studi Proaktif) mampu mengurangi

macrovascular aterosklerotik resiko, (14)

berulang infark miokard, (15) dan

berulang stroke. (16) The kardiovaskular

efek perlindungan dari pioglitazone didukung

dengan analisis meta-dilakukan oleh Lincoff et

al (17) Perbedaan risiko iskemik dari.

dua obat disebabkan oleh efek kontras

ini TZDs pada profil lipid, pioglitazone

menyebabkan penurunan low density lipoprotein

(LDL) sedangkan rosiglitazone meningkatkan LDL

konsentrasi. (18)

Sehubungan dengan potensi risiko

rosiglitazone dalam menyebabkan infark miokard

dan risiko retensi cairan yang mungkin

memicu gagal jantung saat menggunakan TZDs

obat, Administrasi Makanan dan Obat (FDA)

telah menambahkan 'peringatan kotak hitam' di

informasi tentang resep TZDs. (19)

Tulisan ini akan membahas mekanisme

TZDs dalam menginduksi retensi cairan sehubungan

dengan saluran natrium epitel (ENaC), dan

manajemen yang akan diterapkan untuk mengantisipasi

efek samping.

INSULIN TAHANAN DAN PERAN PPARγ

Resistensi insulin berkembang jauh sebelum

onset diabetes klinis. Permulaan insulin

resistensi sering disertai dengan

obesitas, terutama obesitas visceral. adiposa

disfungsi mengarah pada pengembangan

perlawanan terhadap anti-lipolitik efek insulin,

menyebabkan peningkatan tingkat lemak bebas plasma

asam (FFA). Yang terakhir akan menginduksi insulin

resistensi pada otot hati dan rangka,

sehingga ambilan glukosa menurun oleh

jaringan dan glukoneogenesis meningkat. adiposa

185

Univ Med Vol.27 - No.4

disfungsi juga menyebabkan produksi

proinflamasi sitokin (misalnya tumor necrosis

Faktor-α (TNF-α), interleukin (IL) -6, dan

resistin dalam jumlah yang berlebihan, yang akan

meningkatkan kemungkinan resistensi insulin,

peradangan, aterosklerosis, dan penurunan

sekresi insulin-sensitif sitokin, seperti

adiponektin, diproduksi oleh jaringan adiposa. (20)

PPARγ reseptor adalah anggota

reseptor nuklir keluarga yang berperan dalam

mengatur faktor transkripsi untuk gen

terlibat dalam penyerapan dan penyimpanan asam lemak,

peradangan, dan glukosa hemostasis. (20)

PPARγ memiliki peran penting dalam posisi normal

diferensiasi dan proliferasi adipocytes,

serta serapan FFA dan penyimpanan. berbagai

adipokines, seperti adiponektin, TNFa dan

resistin, yang egulated oleh agonis PPARγ.

Adiponektin adalah adipocytokine yang

diproduksi secara eksklusif oleh jaringan adiposa dan

meningkatkan sensitivitas insulin dan antiatherogenic

efek insulin, sedangkan TNFa

dan resistin menginduksi resistensi insulin.

Gambar 1. Mekanisme agonis PPARγ dalam meningkatkan resistensi insulin

Tingkat adiponektin yang rendah pada penderita obesitas

dan pada mereka dengan DM tipe 2. (21)

Ada beberapa mekanisme kerja dari PPARγ

agonis dalam mengurangi resistensi insulin.

Aktivasi reseptor agonis PPARγ oleh mereka

dapat mempercepat diferensiasi adipocyte dan

FFA penyerapan dari lemak visceral, diikuti oleh mereka

penyimpanan di jaringan adiposa subkutan. ini

Fenomena menghasilkan tingkat FFA berkurang

mengakibatkan resistensi insulin menurun.

Selanjutnya, aktivasi PPARγ oleh mereka

agonis diperkirakan meningkatkan ekspresi dan

translokasi transporter glukosa (Glu),

GLUT1 Dan GLUT4 ke permukaan sel, sehingga

meningkatkan penyerapan glukosa oleh hati dan

otot rangka dan penurunan glukosa plasma

tingkat. Mekanisme lain dari PPARγ agonis

dalam mengurangi resistensi insulin adalah dengan mengurangi

proinflamasi sitokin (TNFa, IL-1,

resistin) (22) dan ekspresi peningkatan

adiponektin oleh jaringan adiposa (23) The.

mekanisme agonis PPARγ dalam meningkatkan

sensitivitas insulin ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Mekanisme agonis PPARγ dalam meningkatkan resistensi insulin

PATOGENESISDARI edema ON TZD PEMAKAIAN

Mekanisme yang mendasari kemampuan

TZDs dalam ekspansi merangsang volume plasma

dan edema masih belum jelas. Peran ginjal

mekanisme dalam menyebabkan induksi edema oleh

TZDs pertama kali ditunjukkan oleh studi

Song et al. (24) Studi mereka melaporkan bahwa

administrasi rosiglitazone selama 3 hari untuk

Sprangue Dawley secara signifikan mengurangi

kemih volume (hingga 33%) dan sodium

ekskresi (hingga 44%).

Selain itu studi ini juga melaporkan

peningkatan konsentrasi Na-K-ATPase, Na-

K-2Cl cotransporters (NKCC2), natrium

hidrogen penukar (NHE3), aquaporin 2

(AQP2), dan aquaporin 3 (AQP3). ini

Temuan menunjukkan terjadinya natrium

transportasi di tubulus proksimal dan tebal

ascending tungkai.

Bukti lain yang menunjukkan cairan yang

retensi yang disebabkan oleh TZDs didasarkan pada

aktivasi transportasi natrium di distal

nefron yang disajikan di sini. Pertama, dalam

ginjal PPARγ diekspresikan pada substansial

konsentrasi dalam saluran mengumpulkan, dan pada

lebih rendah konsentrasi dalam glomerulus,

proksimal tubulus, dan microvasculature tersebut.

Kedua, dalam kultur jaringan dari korteks manusia

mengumpulkan garis sel duct, PPARγ agonis

meningkat αENaC konsentrasi pada sel

permukaan. Peningkatan terjadi pada αENaC

paralel dengan mRNA peningkatan serum dan

glukokortikoid diatur kinase 1 (SGK1),

yang dapat dihapuskan dengan pemberian

PPARγ antagonis sebelum intervensi. ini

Efek ini mungkin karena pengikatan PPARγ

unsur-unsur respon tertentu dalam promotor

wilayah SGK1. (8) Ketiga, studi in vivo

menunjukkan bahwa GI262570 (farglizar), ampuh

PPARγ agonis, dapat merangsang air dan natrium

reabsorpsi dari nefron distal

Sprangue Dawley oleh ENaC merangsang dan

Na-K-ATPase. (9) Forthly, sebuah penelitian yang dilakukan pada

saluran pengumpulan PPARγ tikus KO

menunjukkan perkembangan resistensi terhadap

peningkatan berat badan dan volume plasma

Ekspansi disebabkan oleh rosiglitazone, seperti

dibandingkan dengan tikus mengekspresikan PPARγ dalam mereka

mengumpulkan saluran. (25)

MEKANISME SODIUM Reabsorpsi DI distal nefron

Situs utama reabsorpsi natrium di

tubulus ginjal adalah tubulus proksimal (> 85%),

tetapi nefron distal (terutama

aldosteron nefron distal sensitif) (ASDN),

mana <10% dari natrium reabsorpsi mengambil

Tempat, memainkan peran penting dalam peraturan

dari volume plasma. (26) ASDN terletak di

akhir tubulus distal, termasuk

menghubungkan segmen, dan kortikal dan

medullary mengumpulkan duct (Gambar 2). sodium

reabsorpsi di ASDN berlangsung melalui

epitel saluran natrium (ENaC). sodium

reabsorpsi sepanjang seluruh

nefron dikendalikan oleh basolateral Na +-K + -

Aktivitas ATPase, yang mengakibatkan penurunan

intraseluler natrium konsentrasi dan

intraseluler elektronegativitas. kedua kondisi

menyebabkan perbedaan elektrokimia untuk natrium

masuknya melalui membran apikal.

Sodium transportasi dari lumen tubulus

melalui membran apikal sel epitel

dimediasi dalam tubulus proksimal hingga

tebal menaik lengkung Henle oleh natrium /

proton penukar 3 (NHE3), dalam tubulus distal

dan menghubungkan segmen oleh natrium klorida-

cotransporter (NCCT), dan dalam korteks dan

Medullary mengumpulkan duct oleh epitel

natrium channel (ENaC).

Gambar 2. Ekspresi transporter natrium khusus untuk segmen ginjal dan SGK1 (26)

The Na +-K +-ATPase pompa mengangkut

natrium melalui membran basolateral ke

darah. Ekspresi aldosteron yang

nefron distal sensitif (ASDN) terjadi terutama

di lokasi ekspresi ENaC. serum dan

kinase diatur glukokortikoid 1 (SGK1) adalah

diekspresikan sepanjang seluruh

nefron, dan aldosteron potently menginduksi SGK1

aktivasi di ASDN tersebut.

ASDN mengatur natrium dan air

hemostasis melalui aksinya pada ENaC, sebuah

protein dengan peran penting dalam mengatur

natrium reabsorpsi. ENaC terdiri dari tiga

subunit α, β, γ Dan (Gambar 3), di mana ENaCα

bertindak suatu subunit fungsional yang kegiatannya

diatur oleh Sodium ENaCα dan ENaCβ. (27)

reabsorpsi di ASDN terjadi melalui

ekspresi ENaC pada permukaan apikal

tubulus ginjal dan berhubungan dengan peran

yang diatur kinase serum dan glukokortikoid

(SGK). SGK adalah keluarga dari protein kinase B

(juga dikenal sebagai PKB / Akt), yang memainkan

peranan penting dalam kelangsungan hidup. Saat ini terdapat

3 isoform dari SGK yang telah diidentifikasi sebagai

SGK1, SGK2, Dan SGK3, yang fungsinya adalah

masih belum sepenuhnya dipahami. Ketiga kinase

dikatakan regulator ampuh ion channel

kegiatan, transportasi, dan transkripsi

proses. (27)

Figure 3. Serum and glucocorticoid regulatedkinase 1 (SGK1) as regulator of sodiumreabsorption in the kidney(26)

SGK1 telah berhasil diidentifikasi sebagai

mediator kunci dalam reabsorpsi natrium oleh

ginjal tubular epitel. Transkripsi dari SGK1

dirangsang antara lain dengan stres atau sel

penyusutan (dalam epitel ginjal dengan pembengkakan

cell), hormon (termasuk mineralokortikoid,

glukokortikoid), PPARγ, kadar glukosa yang tinggi,

dan stres oksidatif, dan dihambat oleh

heparin. (27) SGK1 diekspresikan di lokasi

ekspresi ENaC dan mineralokortikoid

reseptor (MR) (Gambar 4). The selektif

pendudukan MR oleh aldosteron menginduksi

ekspresi SGK1 mRNA. Selain

mekanisme, kegiatan SGK1 serta bahwa

anggota lain dari keluarga PKB / Akt terjadi

melalui aktivasi jalur untuk phosphoinositol 3-kinase (PI3K) sinyal dan

phosphoinositide-dependent protein kinase

(PDK1). Insulin itu sendiri juga merupakan penggerak

PI3K jalur. Dalam sinergi dengan aldosteron, baik

jalur meningkatkan SGK1 fosforilasi

(Gambar 3).

SGK1 kemudian mengintegrasikan PI3K yang

sinyal dan mineralokortikoid jalur,

menyebabkan ekspresi ENaC di ASDN tersebut.

Selain insulin aldosteron Dan, PPAR-γ

aktivasi oleh agonis perusahaan juga dapat menstimulasi

transkripsi dan aktivasi SGK1, yang

menyebabkan peningkatan ekspresi ENaC pada

permukaan membran apikal ginjal

tubulus. (26,27)

Aktivasi ENaC dapat terjadi melalui

aldosteron atau insulin, dan juga dapat dirangsang

oleh agonis PPARg, seperti rosiglitazone,

melalui peran serum dan glukokortikoid

diatur kinase 1 (SGK1) yang menginduksi

ENaCa ekspresi mRNA, menyebabkan peningkatan

translokasi ENaC ke membran apikal.

Aktivasi SGK1 mencegah degradasi

ENaC dengan menonaktifkan ligase ubiquitin saraf

sel prekursor menyatakan, perkembangan

turun-diatur 4-2 (Nedd4-2). Nedd4-2

berinteraksi dengan motif PY di ENaC, menyebabkan

endositosis dan saluran degradasi (Gambar 4).

Kemampuan SGK1 dalam menginduksi ENaC

Ekspresi dimediasi oleh Nedd4-2, yaitu

terkait erat dengan ligase ubiquitin E3.

Interaksi antara ENaC dan Nedd4-2 penyebab

inaktivasi ENaC melalui ubiquitinylation

dan / atau endositosis, diikuti dengan degradasi

oleh lysozyme. SGK1 sendiri menyebabkan

fosforilasi Nedd4-2, yang merusak

kemampuan Nedd4-2 untuk berinteraksi dengan ENaC. ini

menyebabkan akumulasi peningkatan ENaC pada

membran plasma yang mengarah ke peningkatan

natrium transportasi. (26,27)

Gambar 4. Aldosteron dan insulin baik merangsang transportasi natrium di duktus pengumpul. (26)

IRS: substrat reseptor insulin, PI3K: phosphoinositol 3 kinase, PIP2: bisphosphate phosphoinositol; PIP3:

phosphoinositol trifosfat.

Gambar 5. Algoritma untuk pengelolaan DM tipe 2 (33)

Permeabilitas membran sel untuk

air diatur oleh protein saluran air

aquaporins (AQPs). Saat ini 10 spesies

AQP telah diidentifikasi. (28) utama

aquaporin ditemukan di ginjal adalah AQP1-4. AQP1

dan AQP2 fungsi pada membran apikal,

sementara AQP3 Dan AQP4 fungsi pada

basolateral membran. (29) Secara kolektif

AQPs menyediakan jalur untuk transelular

pergerakan air dari lumen

mengumpulkan saluran ke interstitium. (30)

KLINIS APLIKASI

Sebuah update dari pernyataan konsensus

dikeluarkan oleh American Heart Association dan

Asosiasi Eropa untuk Studi Diabetes

(2008) (33) saat ini merekomendasikan TZDs sebagai

Baris kedua obat dalam algoritma untuk

manajemen diabetes yang tidak dapat

berhasil dikendalikan oleh diet dan gaya hidup

modifikasi atau dengan metformin, sebagai alternatif

terhadap insulin (yang paling efektif) dan sulfonilurea

(yang paling mahal) untuk mengendalikan darah

glukosa pada pasien dengan DM tipe 2 (Gambar 5).

Sehubungan dengan potensi

kardiovaskuler risiko (infark myocardiual,

gagal jantung) yang mungkin berkembang pada penggunaan TZDs,

ada tiga konsep dasar yang perlu

harus diingat oleh dokter dalam resep

TZDs untuk pasien dengan DM tipe 2 (34) Pertama., Yang

tinggi risiko gagal jantung pada pasien dengan DM,

karena ada beberapa risiko kardiovaskular

faktor yang menyertai pasien dengan DM.

Kedua, perbedaan antara hati yang tulus

gagal dan gagal jantung yang disebabkan oleh TZDs, dan

ketiga, tinggi jangka panjang kematian pada pasien

dengan DM.

Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal jantung menurut AHA dan ADA. (35)

Sehubungan dengan hubungan antara

TZDs dan risiko gagal jantung, adalah penting

untuk memiliki strategi potensial untuk meminimalkan

risiko edema dan / atau gagal jantung pada pasien

dengan DM tipe 2 pada TZDs. Oleh karena itu,

konsensus dari American Heart Association

(AHA) Dan Amerika Diabetic Association

(ADA) (35) dapat digunakan sebagai acuan dalam

pemberian TZDs untuk pasien dengan diabetes.

Konsensus merekomendasikan bahwa sebelum

TZDs mulai terapi, evaluasi yang lengkap

harus dilakukan dari faktor risiko yang mendasari

episode gagal jantung, obat yang saat ini

diambil, dan bukti yang sudah ada sebelumnya atau edema

gagal jantung. Rekomendasi untuk TZDs

penggunaan sehubungan dengan gagal jantung mungkin

terlihat pada Gambar 6.

Rekomendasi juga menyatakan bahwa

adanya edema yang berasal dari noncardiac

penyebab tidak seharusnya mencegah penggunaan TZDs. di

Selain itu, harus ada pemantauan yang memadai

untuk adanya edema atau gagal jantung, dan

dosis yang digunakan harus disesuaikan secara bertahap

untuk mencapai hemoglobin A1c (HbA1c) target.

Pasien mengalami edema ketika menggunakan TZDs

harus diperiksa untuk penyebab lain dari edema,

termasuk sindrom nefrotik, vena

insufisiensi, dan penggunaan obat lain, seperti

nonsteroidal anti-inflammatory drugs serta

calcium channel blockers (inhibitor).

Pada pasien diabetes tanpa gagal jantung

TZDs harus diresepkan sesuai dengan

menerbitkan panduan. Pedoman ini tidak

melarang penggunaan TZDs pada pasien dengan kelas I / II

Gambar 6. Rekomendasi sehubungan dengan penggunaan thiazolidinedione dan gagal jantung

menurut AHA dan ADA. (35)

191

jantung fungsional gagal menurut Baru

York Heart Association (NYHA), dengan rendah

Dosis awal dari biasanya untuk setiap obat (misalnya

rosiglitazone 2 mg / hari atau pioglitazone 15 mg /

hari), dengan ketentuan bahwa pemantauan ketat

harus dilakukan untuk retensi cairan dan

penggunaan TZDs pada pasien dengan NYHA kelas III /

IV gagal jantung fungsional harus dihindari.

POTENSI TERAPI

Penggunaan diuretik dalam pengelolaan cairan

retensi disebabkan oleh TZDs telah dievaluasi

oleh sejumlah peneliti dalam laporan kasus, (36)

dan oleh uji klinis terkontrol. (10) Sebagian besar

laporan kasus menyatakan bahwa edema umumnya

refrakter untuk loop diuretics (furosemid) dan

bahwa gejala biasanya diatasi ketika menggunakan

dari TZDs dihentikan.

Uji klinis bertujuan untuk menentukan

kemanjuran diuretik dalam pengelolaan cairan

retensi disebabkan oleh RSG adalah multicenter

kelompok terbuka paralel label studi acak dari

381 pasien dengan DM tipe 2. (10) The percobaan yang digunakan

tiga jenis diuretik yang berbeda dengan

mekanisme tindakan, yaitu (i) furosemide,

yang menghambat cotransporter Na-K-Cl dalam

tebal segmen dahan menaik Henle,

(ii) hidroklorotiazid (HCT), yang menghambat

yang cotransporter Na-Cl di tubulus distal, dan

(iii) spironolakton, yang merupakan inhibitor ENaC

dalam saluran pengumpul. Hasil penelitian

menunjukkan bahwa spironolactone sama efektif

sebagai hidroklorotiazid dalam mengurangi cairan

retensi, sementara furosemide tidak menunjukkan adanya

signifikan berpengaruh. Efektivitas

spironolactone dalam mengurangi retensi cairan mungkin

berhubungan dengan kemampuan diuretik ini untuk merusak

efek retensi cairan oleh PPARγ dalam

mengumpulkan duct. HCT juga secara signifikan mengurangi

cairan akibat rosiglitazone retensi. Situs

aksi diuretik thiazide dalam proksimal

bagian dari tubulus distal, dengan penghambatan

Na + / Cl-cotransporter sebagai mekanisme aksi,

tapi diuretik ini juga menghambat reabsorpsi tersebut

air dan garam dalam tubula pengumpul, (37)

mana PPARγ dinyatakan dalam nefron (7) itu.

juga dibayangkan bahwa diuretik thiazide

mungkin juga menentang tindakan PPARγ

agonis di situs ini. Hal ini berbeda dengan

diuretik loop, yang tidak menunjukkan signifikan

efek dalam mengurangi retensi cairan, mungkin

karena tindakan mereka exclusivley dalam tebal

segmen segmen dari dahan menaik Henle

dengan menghambat +-K Na + Cl-cotransporter, karena hal ini

segmen tidak mengandung PPARγ (38) Selain itu.

dengan kemampuan spironolactone di berlawanan

PPARγ di saluran mengumpulkan, lain

karakteristik spironolactone adalah menguntungkan

efek dalam ameliorating ventrikel kiri

fungsi dan volume. (39)

KESIMPULAN

TZDs terdiri rosiglitazone dan

pioglitazone adalah agonis dari Peroksisom

proliferator-diaktifkan reseptor gamma (PPARγ)

dan memiliki efek menguntungkan dalam mengendalikan darah

glukosa dan parameter kardiovaskular. di

Selain efek menguntungkan, kemampuan

obat ini untuk menginduksi ekspansi volume plasma

harus dipertimbangkan dalam menentukan TZDs untuk

pasien dengan DM tipe 2 yang juga memiliki tinggi

risiko kardiovaskular. TZDs tidak boleh digunakan

pada pasien yang baru didiagnosa menderita

DM tipe 2. Mengingat risiko retensi cairan

saat menggunakan TZDs, sangat penting untuk mempertimbangkan

potensi strategi untuk meminimalkan risiko

edema dan / atau gagal jantung pada pasien dengan

DM tipe 2 yang menerima terapi TZDs. itu

adanya edema karena penyebab lain yang tidak terkait

gagal jantung seharusnya tidak mencegah penggunaan TZDs.

Pemantauan yang memadai diperlukan untuk tanda-tanda

edema atau gagal jantung, dan peningkatan dosis

harus disesuaikan secara bertahap untuk mencapai

diharapkan sasaran HbA1c.