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HRTガイドライン 2017年度版＜案＞ver.日産婦 pc

1

ホルモン補充療法ガイドライン

2017 年度版

＜案＞

（日本産科婦人科学会ﾊﾟﾌﾞﾘｯｸｺﾒﾝﾄ募集用原稿）

日本産科婦人科学会女性ヘルスケア委員会内

HRT ガイドライン 2017 年度版改訂小委員会


2

＜目次＞

本ガイドラインの利用上の注意点 ...................................................... 5

略語集 .................................................................................................... 7

【総論編】

1．HRT に期待される作用・効果

1) 更年期障害 ......................................................................................... １１

2) 運動器系 .............................................................................................. 15

3) 脂質代謝 .............................................................................................. 22

4) 糖代謝 ................................................................................................. 26

5) 循環器系

①血管 ................................................................................................. 31

②血圧 ................................................................................................. 37

6) 中枢神経系

①認知機能 .......................................................................................... 40

②気分障害 .......................................................................................... 45

7) 皮膚 .................................................................................................... 48

8) 泌尿器系 .............................................................................................. 52

9) 生殖器系 .............................................................................................. 56

10) 悪性腫瘍(悪性新生物) .......................................................................... 59

11) 歯科口腔系 .......................................................................................... 63

2．HRT に予想される有害事象

1) 不正性器出血 ....................................................................................... 70

2) 乳房痛 ................................................................................................. 72

3) 片頭痛 ................................................................................................. 73

4) 乳癌 .................................................................................................... 77

5) 動脈硬化・冠動脈疾患

① 動脈硬化に及ぼす経口 HRT の影響 ................................................... 87

② 冠動脈疾患に及ぼす経口 HRT の影響 ................................................ 91

6) 脳卒中 ................................................................................................. 96

7) 静脈血栓塞栓症 .................................................................................. 103


3

8) 子宮内膜癌 ........................................................................................ 110

9) 卵巣癌 ............................................................................................... 114

10) その他の腫瘍, 類腫瘍 ......................................................................... 117

3.HRT の実際

1) HRT の禁忌症例と慎重投与症例 ............................................................ 127

① 禁忌症例 ...................................................................................... 128

② 慎重投与ないしは条件付きで投与が可能な症例 ................................ 129

2) 薬剤の種類と特徴 ................................................................................ 141

3) 薬剤の投与法・投与量 .......................................................................... 149

4) 薬物の相互作用 .................................................................................. 156

5) HRT 前・中・後の管理法 ...................................................................... 158

6) 適応と管理のアルゴリズム ...................................................................... 163

【CQ 編】

CQ1 . 関節痛に対し HRT は有効か？ ............................................................ 165

CQ2 . 不眠に対し HRT は有効か？ .............................................................. 167

CQ3 . 腰痛に対し HRT は有効か？ ............................................................ 170

CQ4 . 骨盤臓器脱に対し HRT は有効か？ ................................................... 172

CQ5 . 舌痛症に対し HRT は有効か？ ......................................................... 175

CQ6 . HRT は性機能障害を改善させるか？ ................................................. 177

CQ7 . 心血管系の有害事象を減らすために HRT の開始時期を考慮すべきか？ ... 180

CQ8 . 喫煙者に HRT は可能か？ ............................................................... 184

CQ9 . 肥満者に HRT は可能か？ ............................................................... 187

CQ10 子宮内膜症の既往を有する女性に HRT は可能か？ ............................ 190

CQ11 60 歳以上の女性に対し新規に HRT は可能か？ ................................. 193

CQ12 冠攣縮および微小血管狭心症に対し HRT は有効か？ ......................... 197

CQ13 高血圧を有する女性に HRT は可能か？ ............................................ 199

CQ14 糖尿病を有する女性に HRT は可能か？ ............................................ 200

CQ15 早発卵巣不全（POI）に対する HRT は推奨されるか？ ........................... 202

CQ16 子宮を有する女性に対して経口エストリオール製剤の単独使用は可能か？ ....

..................................................................................................... 206


4

CQ17 レボノルゲストレル放出子宮内システム（LNG-IUS）は HRT に用いる

黄体ホルモン製剤として使用可能か？ ................................................... 209

CQ18 選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)製剤は HRT における

子宮内膜保護目的として使用可能か？ .................................................. 213

CQ19 周術期に HRT は中止すべきか？ ..................................................... 216

CQ20 HRT 施行中に不正出血が起こった場合の対応は？ ............................. 218

CQ21 子宮頸癌治療後の HRT は推奨されるか？ ......................................... 221

CQ22 子宮内膜癌治療後の HRT は推奨されるか？ ...................................... 224

CQ23 卵巣癌治療後の HRT は推奨されるか？ ............................................. 227

CQ24 BRCA1/2 遺伝子変異陽性女性に対する HRT は可能か？ .................... 229

CQ25 エストロゲン欠落症状がない女性に HRT は推奨されるか？ .................... 232

CQ26 HRT はいつまで投与可能か？ .......................................................... 233

CQ27 HRT 終了時に漸減法は推奨されるか？ ............................................. 235

CQ28 骨盤臓器脱（POP）の手術前後のエストロゲン投与は

推奨されるか？ ................................................................................ 238

CQ29 過活動膀胱(OAB)に対し HRT は有効か？ .......................................... 241

CQ30 プラセンタ療法は更年期障害に対する HRT の代用となるか？ ................. 244

Appendix：更年期障害と HRT おける保険診療上の留意点 ................................ 247


5

本ガイドラインの利用上の注意点

【論文のエビデンスの質評価基準(レベル)】

レベルⅠ：複数のランダム化比較試験のメタアナリシス,または複数のランダム化試験の

エビデンス

レベルⅡ：少なくとも一つのランダム化比較試験のエビデンス, または複数のよくデザ

インされた非ランダム化比較試験のエビデンス

レベルⅢ：少なくとも一つの他のタイプのよくデザインされた準実験的研究のエビデンス,

または比較研究,相関研究,症例比較研究など，よくデザインされた非実験的記述研究

によるエビデンス

レベルⅣ：専門委員会の報告や意見, または権威者の臨床経験

【CQ 編の推奨レベルとエビデンスレベル】

CQ 編の推奨レベルとエビデンスレベルは，Endocine Society の Grading of Recommendations,

Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)システムに準じて行った．その概要は，推奨

レベルはシンプルに 1（強い推奨）と 2（弱い推奨）とだけに分け，エビデンスレベルは 4 段階あり，

それそれ＋または－を用いて表現している．GRADE システムの原文と日本語表記での表を以下

示す．

In terms of the strength of the recommendation, strong recommendations use the phrase “we

recommend” or“we recommend against” and the number 1, and weak recommendations use the

phrase “we suggest” or “we suggest against” and the number 2. Cross-filled circles indicate the

quality of the evidence, such that ＋－－－ denotes very low quality evidence; ＋＋－－, low


6

quality; ＋＋＋－, moderate quality; and ＋＋＋＋, high quality.

【推奨レベル（強さ）】

推奨度意味

1．（強い推奨）

“実施する”ことを推奨する

“実施しない”ことを推奨する

2．（弱い推奨） “実施する”ことを推奨する

“実施しない”ことを推奨する

【エビデンスレベル（質）】

ﾚﾍﾞﾙ表記 Quality（質）意味

＋＋＋＋

High：質の高いエビ

デンス

真の効果がその効果推定値に近似していると確信できる。

＋＋＋－ Moderate：中等度の

質のエビデンス

効果の推定値が中等度信頼できる。真の効果は、効果の推定値

におおよそ近いが、それが実質的に異なる可能性がある。

＋＋－－ Low：質の低いエビ

デンス

効果推定値に対する信頼は限定的である。真の効果は、効果の

推定値と、実質的に異なるかもしれない。

＋－－－ Very low：非常に質

の低いエビデンス

効果推定値がほとんど信頼できない。真の効果は、効果の推定

値と、実質的におおよそ異なりそうである。


7

【略語集】略語正式名称日本語表記

ACE angiotensin converting enzyme アンジオテンシン変換酵素阻害剤

AD Alzheimer's disease アルツハイマー病

ADL activities of daily living 日常生活動作

AIS androgen insensitivity

syndrome

アンドロゲン不応症

AMH anti-müllerian hormone 抗ミュラー管ホルモン

AN anorexia nervosa 神経性やせ症／神経性無食欲症

ARB angiotensinⅡ receptor blocker アンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤

BMD bone mineral density 骨密度

BMI body mass index 体格指数

CAVI cardio-ankle vascular index

CEE conjugated equine estrogen 結合型エストロゲン

CKD chronic kidney disease 慢性腎臓病

CT computed tomography

CV coefficient of variation 変動係数

CVD cardiovascular disease 心血管(系)疾患

DSM Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders

DVT deep venous thrombosis 深部静脈血栓症

E2 17βestradiol 17βエストラジオール

E3 estriol エストリオール

EPT estrogen progestin therapy エストロゲン・黄体ホルモン併用療

法

ER estrogen receptor エストロゲン受容体

ET estrogen therapy エストロゲン単独療法

FH familial hyperlipidemia 家族性高コレステロール血症

FMD flow-mediated dilation

FRAX® fracture risk assessment tool 骨折リスク評価ツール

FSH follicle stimulating hormone 卵胞刺激ホルモン

GFR glomerular filtration rate 糸球体濾過量率


8

GH growth hormone 成長ホルモン

GnRH gonadotropin releasing

hormone

ゴナドトロピン放出ホルモン

GnRHa gonadotoropin releasing

hormone agonist

ゴナドトロピン放出ホルモンアゴ

ニスト（作動薬）

HDL-C high density lipoprotein

cholesterol

HDL コレステロール

HERS Heart and Estrogen/progestin

Replacement Study

HOPE trial Women's Health, Osteoporosis,

Progestin, Estrogen trial

HR ( ) Hazard Ratio (括弧内の数字は

95%CI を示す)

HRT hormone replacement therapy ホルモン補充療法

IMT intima-media thickness 内膜中膜肥厚

JNHS Japan Nursesʼ Health Study

KI Kupperman index クッパーマン指数

LDL-C low density lipoprotein

cholesterol

LDL コレステロール

LEP low dose estrogen progestin 低用量エストロゲン・プロゲスチン

配合薬

LH luteinizing hormone 黄体化ホルモン

LNG-IUS levonorgestrel releasing

intrauterine system

レボノルゲストレル放出子宮内シ

ステム

MHT menopausal hormone therapy 閉経後ホルモン療法

MPA medroxyprogesterone acetate メドロキシプロゲステロン酢酸エ

ステル

MRI magnetic resonance imaging

MWS Million Women Study

NaSSA noradrenergic and specific

serotonergic antidepressants

ノルアドレナリン作動性・特異的セ

ロトニン作動性抗うつ薬

NET norethisterone ノルエチステロン


9

NETA norethisterone acetate 酢酸ノルエチステロン

NHS Nurses' Health Study

OC oral contraceptives 経口避妊薬

OR ( ) Odds Ratio (括弧内の数字は

95%CI を示す)

PAD peripheral arterial disease 末梢動脈疾患

PE pulmonary embolism 肺塞栓症

PEPI trial Postmenopausal

Estrogen/Progestin

Interventions trial

PgR progesterone receptor 黄体ホルモン受容体

PMDD premenstrual dysphoric

disorder

月経前不快気分障害

PMS premenstrual syndrome 月経前症候群

POF premature ovarian failure 早発卵巣不全

POI primary/premature ovarian

insufficiency

早発卵巣不全

POP pelvic organ prolapse 骨盤臓器脱

PRL prolactin プロラクチン

PWV pulse wave velocity 脈波伝播速度

QOL quality of life 生活の質

RCT randomized controlled trial 無作為化比較対照試験

RR () Relative Risk (括弧内の数字は

95%CI を示す)

SERM selective estrogen receptor

modulator

選択的エストロゲン受容体モデュ

レーター

SHBG sex hormone binding globulin 性ホルモン結合グロブリン

SNRI serotonin noradrenaline

reuptake inhibitors

セロトニン・ノルアドレナリン再取

り込み阻害薬

SSRI selective serotonin reuptake

inhibitors

選択的セロトニン再取り込み阻害

剤

TC total cholesterol 総コレステロール


10

TG triglyceride トリグリセライド（中性脂肪）

TSEC tissue selective estrogen

complex

TSH thyroid stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン

VMS vasomotor symptoms 血管運動症状

VTE venous thromboembolism 静脈血栓塞栓症

WHI Women's Health Initiative

YAM Young Adult Mean 若年成人平均値


11

総論

1．HRT に期待される作用・効果

1）更年期障害

1．経口もしくは経皮エストロゲンはホットフラッシュを緩和する．

2．CEE はホットフラッシュ以外に，寝汗，性機能障害，不眠，膣乾燥感，記憶力低

下，頻尿，精神的症状を緩和する．

3．CEE＋MPA は健康関連 QOL を改善する．

4．E2 はホットフラッシュ以外に睡眠障害，関節痛，四肢痛改善効果も示す．

解説

1．経口 HRT を 3 カ月から 3 年の期間投与した 24 の二重盲検対照試験（参加者総数 3329

例）のメタ解析の結果では，ホットフラッシュはプラセボ群に比へ 1 週間の発現回数で

75%減少，症状の強さは 1/10 程度となり，ともに有意な改善であった．乳房痛，浮腫なと

の有害事象は HRT 群で有意に増えたか，そのために HRT 群において薬剤を中止した症

例数の増加はプラセボ群に比して有意ではなかった．他方，プラセボ群で効果かないため

中止した症例数の増加は HRT 群に比へて有意であった 1)．ホットフラッシュを有する症

例への CEE または経皮 E2 投与の効果を 3 カ月以上観察した 14 報告のメタ解析では，

CEE 0.3～1.25mg/日，経口 E2 0.5～2.0 mg/日，経皮 E2 0.02～0.1mg/日（放出量）の投与

群において薬剤の種類，投与方法，投与量によらすホットフラッシュの回数は，プラセボ

群に比へ有意に減少したか，薬剤間の効果に有意差は認めなかった 2)．経皮 E2 投与のホ

ットフラッシュへの効果は，通常量の約 30%の低用量（0.014 mg/日(放出量)）でも期待で

きることか報告 3)されている．経皮 E2の投与法の比較では，閉経後女性 120 例を E2のゲル


12

剤，貼付剤に無作為割付し，dydrogesterone とともに 12 カ月間周期的投与した研究では，

両群ともに投与 1 週間で投与前に比へて有意にホットフラッシュか改善した 4)．E3の効果

については，更年期症状を有する自然閉経後もしくは外科的閉経後の 53 例に E3（2mg/日）

を経口投与し，症状の推移を KI で観察した研究かある．投与前に比へ投与後 1 カ月より

KI の有意な改善を認めている 5)．

2．CEE のホットフラッシュ以外の症状への効果は，中等度以上の更年期症状を有する

125 例（中等度 61 例，高度 64 例）を無作為割付し，CEE 1.25 mg/日投与の更年期症状改

善効果を観察したクロスオーハー研究の報告かある．高度な更年期症状を有する群ではホ

ットフラッシュ以外にも不眠，腟乾燥感，記憶力低下，頻尿，精神的症状（イライラ感，

不安，年齢や自分に対する煩わしさ，気分の不快感なと）に対し有意な改善効果を認め

た．中等度障害例でも同様の改善効果を認めたか，前述の精神的症状の改善傾向について

はプラセボ群との間に有意差は認めなかった 6)．

3．50～69 歳の子宮を有する閉経後女性 3721 例を対象に無作為二重盲検対照試験を行っ

た研究では，経口 CEE 0.625 mg/日と MPA 2.5 もしくは 5.0 mg/日投与を 1 年間行い，更

年期の諸症状に関連した 9 の因子の QOL を women’s health questionnaire で，同時に 28

に分けた各症状の推移も評価し，さらに一般的な QOL を European quality of life

instrument（EuroQol）でそれそれ評価している．1 年間観察可能であった 2130 例の解析

結果からは，HRT 群で血管運動神経，性機能，睡眠の 3 つに関連した QOL は有意に改善

していた．具体的な症状の推移についての比較では，HRT 群でホットフラッシュ，寝汗，

関節・筋肉痛，不眠，腟乾燥感でプラセボ群に比へ有意な改善を認めた反面，乳房痛，帯

下増量は有意に増加した．観察期間内ではうつ状態を含む他の症状や，一般的な QOL に

ついて有意差は認めなかった 7)．


13

4．E2 のホットフラッシュ以外の効果については，中等度の血管運動神経症状を訴える有

子宮閉経後女性 441 例を無作為割付して行った報告かある．E2＋NETA を貼付剤（週 2 回

投与，1 日投与換算量 E2 0.025mg＋NETA 0.125mg，同 E2 0.05mg＋NETA 0.25mg），経

口（連日投与，1 日投与量 E2 2mg＋NETA 1mg）の 3 群に分け，連続投与で 1 年間の効

果を比較している．ホットフラッシュ以外にも睡眠障害，関節・四肢痛は投与 36 週時点で

3 群とも投与前に比へて良好な改善効果を認めた．群間では，効果発現に有意差を認めて

いない 8)．

文献

1) Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S, et al.: Oral oestrogen and combined

oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst

Rev. 2004; 4:CD002978. PMID: 15495039 (review)

2) Nelson HD.: Commonly used types of postmenopausal estrogen for treatment of hot

flashes. JAMA. 2004; 291:1610-1620 PMID: 15495039 (レベルⅠ)

3) Bachmann GA, Schaefers M, Uddin A, et al.: Lowest effective transdermal

17β-estradiol done for relief of hot flushes in postmenopausal women: a randomized

controlled trial. Obstet Gynecol. 2007; 110: 771-779 PMID: 17906008 (レベルⅡ)

4) Hirvonen E, Cacciatore B, Wahlström T, et al.: Effects of transdermal oestrogen

therapy in postmenopausal women; A comparative study of an oestradiol gel and

oestradiol delivering patch. Br J Obstet Gynecol. 1997; 104: 26-31 PMID: 9389780 (レベ

ルⅡ)

5) Takahashi K, Okada M, Ozaki T, et al.: Safety and efficacy of oestriol for symptoms


14

of natural or surgically induced menopause. Hum Reprod. 2000; 15: 1028-1036 PMID:

10783346 (レベルⅢ)

6) Campbell S, Whitehead M. Oestrogen therapy and the menopausal syndrome. Clin.

Obstet. Gynecol. 1977; 4: 31-47 PMID: 322905 (レベルⅢ)

7) Welton AJ, Vickers MR, Kim J, et al.: Health related quality of life after combined

hormone replacement therapy: Randomised controlled trial. BMJ. 2008; 337: a1190

PMID: 18719013 (レベルⅡ)

8) Mattsson LA, Bohnet HG, Gredmark T, et al.: Continuous, combined hormone

replacement: randomized comparison of transdermal and oral preparations. Obstet

Gynecol. 1999; 94: 61-65 PMID: 10389719 (レベルⅡ)


15

2）運動器系

1. HRTは製剤の違いや投与量によらす骨吸収を抑制し，骨密度を増加させる．

2. CEEを用いた HRT は椎体骨，非椎体骨ともに骨折を予防する．

3. 経口および経皮吸収の E2製剤も CEEと同等の骨折予防効果か報告されている．

4. HRTは骨量減少女性や健常女性においても骨折を予防する．

5. HRT中止後は継続中に比へ骨折リスクは高まるため，骨折の高リスク群では他の

骨粗鬆症治療薬による骨折予防か必要となる．

6. エストリオール製剤，TSEC は骨密度を増加させるか，現時点では骨折抑制のエ

ビデンスはない

7. HRT には関節保護作用，運動機能改善作用および姿勢ハランスの改善作用かあ

る．

解説

1．エストロゲンか骨吸収を抑制し，骨密度を増加させることは数多くの臨床試験で一貫し

て認められるエビデンスである．CEE 0.625mg/日とアレンドロネート 10mg/日は骨密度増

加に関し，ほぼ同等の効果である 1)．57の RCT のメタ解析によれば CEE（0.3～1.25mg/日）

および E2（0.5～2mg/日）の経口 HRT，E2（0.025～0.1mg/日：放出量）経皮 HRT より椎体

骨、非椎体骨（前腕，大腿骨）の骨密度は低用量から高用量までいすれも有意な増加を示

し，その程度はエストロゲンの種類，投与経路の違いによらす同等で，いすれも用量依存

性を示した 2)．PEPI trial では CEE（0.625mg/日）により 8 種類の骨代謝マーカーいすれ

もか 1年後に有意に抑制された 3)．閉経後早期（4年以内）の健常女性に対しする CEE（0.3

～0.625mg/日）は，尿中 NTX と血清オステオカルシンを有意に低下させ，用量依存性に腰

椎および大腿骨の骨密度を有意に増加させた 4)．日本人の骨粗鬆症女性に対して，E2 0.5mg/

日，1.0mg/日の経口投与群およびプラセボ群で 2年間観察した RCT5)かある．E2群はプラセ

ボ群に対し有意な骨密度増加を示し，この増加率には有意な用量依存性か認められた．E2

（0.025, 0.05, 0.075mg/日：放出量）の経皮投与による腰椎骨密度の有意な増加も RCT に

おいて報告されている 6,7)．その他，低用量の経口 CEEおよび E2による HRT 8-10)のみならす，

超低用量の E2貼付剤（0.014mg/日：放出量)による HRT11)でも有意な骨密度増加か報告され

ている．

2．WHI以前に行われた 22の RCTを引用したメタ解析によれば，非椎体骨折は全体で RR 0.73

（0.56-0.94）と 27%減少し，その効果は前腕，大腿骨近位部で RR 0.60（0.40-0.91）と顕


16

著であった 12)．これらの RCTは1～3年の観察期間のものか多いか，より長期の成績として，

一般女性を対象とした WHIでは大腿骨近位部，椎体，全骨折でそれそれ CEE単独試験で HR

0.61，0.62，0.70，CEE+MPA 試験で HR 0.66，0.66，0.76 といすれも有意に骨折か抑制さ

れた 13,14)．他の大規模 RCTでは，WISDOMで RR 0.69であったか試験早期終了となり観察期

間か 1年と短いため傾向にととまり 15)，HERS では有意差かなかった 16)か，これは冠動脈疾

患の二次予防を目的としたもので対象か特殊であった．通常量（standard dosages）の HRT

による骨折予防効果は確立されているか，低用量の CEE による骨折予防は現時点では明ら

かでない．CEEは我か国では骨粗鬆症のみ治療する目的での保険適応はない．

3．骨粗鬆症治療の endpoint は骨折抑制であるか，E2製剤でこれを確認した大規模な RCT

はない．しかし本質的にエストロゲンによる治療であることに変わりはなくメタ解析にお

いても CEE，E2 あるいは経口，経皮の区別はしないことか多い．大規模なコホート研究で

は，椎体，非椎体の区別はないか MWSにおいて E2の経口剤と貼付剤は CEEとほぼ同等に骨

折を抑制した 17)．また，MWS では HRT として半数以上か経口 E2 あるいは経皮 E2 製剤か用

いられているか，部位別で大腿骨近位部骨折の RRは 0.62（0.40-0.94）であり CEEのみの

成績と変わらない 17)．その他スウェーデン，デンマーク，フランスなとの大規模コホート

研究からも同様に E2製剤による骨折予防効果か報告されている 18-20)．HRT の骨折予防効果

について 28 の RCT でメタ解析をした研究におけるサブ解析 21)では，CEE の RR 0.77

（0.71-0.83）に比較し，E2製剤では RR 0.55（0.44-0.70）と有意に大きな減少を示した．

E2製剤においても低用量による骨折予防は現時点では明らかでない．

4．HRT 開始年齢との関係では，前腕，大腿骨近位部での HRT の骨折抑制効果は 60 歳未満

（RR 0.45）か 60歳以上（RR 0.88）よりも効果か高く 12)，WHI-EPT 研究では年齢に関係な

く 50歳代前半から有意な骨折抑制効果か確認されている 22)．さらに WHI-EPT研究におけ

る対象者の大腿骨頚部骨密度 T スコアは，EPT 群で-0.94±0.98，プラセボ群で-0.91±1.04

（ともに平均±SD）と平均で正常骨密度を示し，前者で 96％か後者で 94％か正常骨量また

は骨量減少者であった．実際に骨折の約 80%は骨粗鬆症と診断される以前の骨量減少，正

常骨量レベルにおいて発生している 23)ことから，HRTの対象者を選ばない骨折予防効果は，

他の骨粗鬆症治療薬に比較し極めて有用性か高いと言える．最もエビデンスの豊富なアレ

ンドロネートでも Tスコア-2.5SDより高い骨密度では有意に臨床骨折を抑制できない 24)．

正常ないし骨量減少レベルの骨折を椎体，非椎体ともに抑制するエビデンスを持つのはエ

ストロゲンのみである．


17

5．HRT終了後の骨折抑制効果については，様々な報告かあり一定の結論はない．WHIの CEE

単独試験 25)では終了後 3.5 年で，CEE+MPA 試験では終了後 2.4 年で骨折抑制効果か消失し

ていた 26)．一方，閉経後早期に開始した 2～3年間の HRTは，中止後も長期間骨密度や骨折

率の減少に寄与するという報告 27)おいても，中止後急激に骨密度か減少したサブグループ

では骨折抑制効果は消失していた．6 年間 HRT を行った後に中止した際の骨代謝と骨密度

検討した研究 28)では，急激で有意な骨代謝マーカーの上昇か認められ，骨密度減少率は同

年代の HRT非使用者に比へ 2.2～2.8倍であり，閉経後早期女性と同等であった．E3Nコホ

ート研究でも HRT の種類，投与経路によらす 5 年以上継続した HRT には終了後 5 年以上に

わたり骨折抑制効果か持続すると報告された 20)か，あくまでも同年代の非使用者に比へて

骨折リスクか低いという意味である．HRT 継続中に比へ骨折リスクは高まるため，骨折の

高リスク群では HRT中止後に他の治療薬による骨折予防か必要となる．

6．エストリオール(E3) 製剤はわか国で骨粗鬆症の適応か認められている．国外で行われ

た E3（2～12mg/日）による試験ではいすれも骨密度の増加は認められていないか，国内で

行われた E3 2mg/日と 0.8g/日の乳酸カルシウム製剤を 50 週間投与し腰椎骨密度を比較し

た研究では，投与前に比へ 1.79%の有意の増加か観察されている 29)．わか国では適応はな

いか，FDAでは骨粗鬆症予防に対し承認を得ている CEE 0.45 mgとハゼドキシフェン（BZA）

20mg を組み合わせた TSEC は大規模 RCT である SMART 試験 30)で腰椎，大腿骨近位部骨密度

を有意に増加させたか，現時点では骨折抑制に関するデータはない．

7．関節軟骨，筋肉，腱にはエストロゲンレセプターか存在しエストロゲンはその機能を維

持する働きかある．しかし閉経後女性に対する HRT の効果については明らかではない．変

形性関節症は閉経後女性に多くなることか知られている．WHI では CEE 単独試験で変形性

関節症による股関節，膝の関節置換術か有意に減少した(HR 0.84)か，CEE+MPA試験では有

意差はなかった 31)．また，関節リウマチ（rheumatoid arthritis; RA）も女性に多い疾患

であり，エストロゲンとの関連について多くの研究かなされてきたか一定の結論はでてい

ない．WHI では有意な RA の発症抑制も，RA 患者の症状改善も認められなかった 32)．一方

WISDOM では HRTにより閉経後女性の関節痛，筋肉痛か減少したと報告されている 33)．

骨折は運動機能低下や転倒か大きな要因となっている．60歳以上の女性で血中 E2レベル

か低いほと姿勢ハランス機能か悪いこと，HRT はそれを有意に改善すること，閉経後早期

の女性においても HRT は姿勢ハランス機能を有意に改善することか報告されている 34,35)．

筋力や運動能力の維持に HRT か有効であるとする報告もあり，それらよれば効果は閉経後

早期のほうか大きいという 36)．


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22

3）脂質代謝

1.経口 CEE+MPA は LDL-C，Lp(a)，レムナントを低下させ，HDL-C を上昇させる．

2.経口 E2 は LDL-C を低下させる．

3.経口 E2，経皮 E2 は TG を増加させない．

4.経皮 E2 は抗酸化作用を有する．

5.経皮 E2 は活性酸素に酸化されにくい大型の LDL 粒子を産生する．

6.経皮 E2 は血管炎症に対し抑制的に作用する．

解説

1. PEPI trial で経口 CEE および経口 CEE+MPA が LDL-C を低下させることが示されている１）．

これは経口 CEE が IDL から LDL 粒子への変換酵素である肝性リパーゼ活性を抑制すること

に加え２），肝の LDL 受容体を増加させる３）ためと考えられる．また経口の CEE と CEE+MPA

はいずれも HDL-C を増加させるが１），経口 CEE の肝性リパーゼ活性抑制によるためと考えら

れる４）．HERS では，経口 CEE+MPA が CVD リスクを有する女性のイベントを増加させたが５），

そのサブ解析で Lp(a)高値の症例においては Lp(a)を低下させ，CVD リスクに有効であったこ

とが示されている６）．また，経口 CEE+MPA はレムナントも低下させることが報告されている 7)．

2. 経口 E2 を 8 週間投与した試験によると，E2 0.5 mg では変化がないが，E2 1.0 mg で LDL-C

を有意に低下させることが報告されている 8)．

3. 経口 CEE は初回肝通過効果により，肝での TG 産生を増加させるが 9)，経皮と経口 E2 は初回

肝通過効果が少ないことから TG は変化させない 8）もしくは低下する 10)．

4. 経皮 E2 は LDL 粒子の lag time を延長させ，抗酸化作用を有することが示されている 11)．一方，

経口 CEE 0.625 mg の場合，TG 上昇に伴う LDL の小粒子化のため，エストロゲンの抗酸化

作用が相殺されるが，CEE を 0.3125 mg に減量すると LDL の小粒子化はなく，LDL 粒子の

lag timeを延長させることが示されている 10)．また，最近の研究によると，経口 CEE は血中の活


23

性酸素を上昇させるが，経皮 E2 では低下することもわかっている 12)．

5. 経口 CEE は，TG を上昇させるため，LDL が活性酸素に酸化されやすい小型粒子に変化さ

せる．一方，経皮 E2 は TG を変化させないか，もしくは低下させることから活性酸素に酸化さ

れにくい大型の LDL 粒子を産生し 13)，粥状硬化の進展を抑制する可能性がある．また，経口

CEE では血中の小型 LDL の分布を増加させるが，経口と経皮 E2 では変化させないことも報

告されている 11)．

6. 経口 CEE は高感度 CRP，血清アミロイド蛋白 A などの血管炎症マーカーや matrix

metalloproteinase を上昇させ，tissue inhibitor of matrix metalloproteinase を低下させることで

不安定プラークにさせる可能性がある 14)．一方，経皮 E2 は matrix metalloproteinase を上昇さ

せず，tissue inhibitor of matrix metalloproteinase を上昇させることで，プラークを安定化させ

る可能性がある 15)．

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4）糖代謝

1.経口 HRT は血糖とインスリンを低下させインスリン抵抗性を改善させる.

2.経口 HRT は糖尿病の新規発症を抑制する．

3.糖尿病の治療や発症予防を目的とした使用は推奨されない．

解説

1. 正常な耐糖能（normal glucose tolerance；NGT）と耐糖能異常（impaired glucose tolerance；IGT）

を持つ本邦の閉経後女性に HRT を行い, 糖・脂質代謝およびインスリン抵抗性（homeostasis

model assessment as an index of insulin resistance；HOMA-IR）に対する効果を調べた報告 1)では，

IGT 16 例と NGT 33 例に CEE 0.625 mg＋MPA 2.5 mg を 12 カ月連日経口投与し，未投与の IGT

13 例と NGT 31 例を，それぞれコントロール群として観察している．開始時と 12 カ月後に空腹時

血糖（FBS）, 空腹時インスリン（IRI）, および HOMA-IR を測定した結果, FBS と HOMA-IR は,

IGT 及び NGT 両方の HRT 群で減少した．さらに HRT の NGT 群では空腹時 IRI が減少したが，

コントロール群では, FBS, 空腹時 IRI, HOMA-IR は変化しなかった．この結果より HRT は, 本邦

閉経後女性の IGT と NGT においてインスリン抵抗性を改善させることが認められた．

48 例の健康な閉経後女性に対し，無作為に経口 E2 1 mg/日群, 2 mg/日群, プラセボ群を割り当

て, 12 週間投与し, 耐糖能および脂質代謝について調べた報告 2)では, E2 1 mg 群では, 末梢イ

ンスリン感受性を改善し, HOMA-IR は有意に低下した. 一方, E2 2 mg の群では, インスリン感受

性は有意に低下した.

閉経後の女性に, 経口 E2 1 mg/日＋ドロスピレノン 2 mg/日（E2 +DRSP 群）, あるいはコントロー

ル群としてカルシウム治療を無作為に割り付け, 治療前および治療の 6, 12 週間後に評価した報

告３)では, 血中インスリン値, HOMA-IR は, 治療前・コントロール群に比較し, E2 +DRSP 群で有意


27

に減少した.

閉経後女性を無作為に, プラセボ, 経口 E2 と 2 種類の黄体ホルモンによる HRT に分け 12 カ月

間臨床効果を比較した研究 2) 4)によると, プラセボ, E2 1 mg＋ノルエチステロンアセテート 0.5

mg(E2 / NETA 群), または E2 1 mg＋ドロスピレノン 2 mg（E2 / DRSP）の 3 群で, HOMA-IR は, プ

ラセボ群に比較し, E2 / NETA 群および E2 / DRSP 群で有意に低下した. また本研究では，併用

する黄体ホルモンの種類によって HOMA -IR に差は認めなかった。

2. HRT で経口 CEE+MPA で治療を受けた閉経後女性で, 2 型糖尿病発生率が低いことが次の 2

つの米国の RCT で報告されている.

HERS study4), 5)では, 冠動脈疾患を有する閉経後女性 2,029 例での, EPT またはプラセボを投

与した結果, 4 年の観察期間中の糖尿病の発症率は EPT 群では 6.2％, プラセボ群で 9.5％（HR

0.65，0.48-0.89）であった.

WHI の EPT 試験 6)では, 15,641 例に対して無作為化, 二重盲検で, １日投与量 CEE 0.625

mg/MPA 2.5 mg とプラセボとの間で, 5.6 年間投与の効果を比較している. 空腹時血糖, インスリ

ン, およびリポタンパク質を測定し, 糖尿病発症の有無は，インスリン治療又は経口血糖降下薬

治療の自己申告による集計であるが，1 年後と 3 年後で評価している．結果は糖尿病の累積罹患

率が HRT 群で 3.5％，プラセボ群 4.2％と HRT 群で有意に低かった（HR 0.79, 0.67-0.93）．なお，

BMI とウエスト周囲長の補正後の解析でも HR はほとんど変化しなかった. HRT 1 年後の空腹時血

糖値, インスリンの変化は HOMA-IR の有意な減少として認められた. 体格に関係なく, EPT は

HOMA-IR の低下を通して糖尿病発症が抑制されると結論している.

他の文献 7-9)でも同様に，経口の ET，EPT はいずれも糖尿病の新規発症を抑制することも示さ

れている.

フランスの前向きコホート 10)では糖尿病の新規発症と黄体ホルモンの組み合わせの間には有意


28

差は認めず，また，エストロゲン投与経路との間には経口では HR 0.68 (0.55-0.85)，経皮では HR

0.87 (0.75-1.00)と経皮よりも経口で糖尿病リスクが有意に減少していた．

3. 糖尿病女性はメタボリック症候群を合併していることが多く, 肥満, 脂質異常症, 高血圧, 動

脈硬化などを伴う糖尿病女性の HRT では, 血栓症，脳卒中や心血管系疾患の高率な発症が危

惧されるため, コントロール不良な糖尿病への HRT は慎重投与である. またコントロール不良の

糖尿病がある症例では, 糖尿病の治療を目的とした適応はない.

コントロール不良な糖尿病患者に HRT を行い, 血糖値をみた報告はない. 血糖コントロール良好

な 2 型糖尿病の閉経後女性に CEE 常用量単独または MPA の併用投与を行い，いずれも空腹時

血糖の悪化を認めていない 4), 5), 11). しかし非糖尿病閉経後女性への MPA の併用投与により糖負

荷に対するインスリン反応性が鈍化する傾向 12)やインスリン感受性を低下させる報告 13)があり, コ

ントロール不良な糖尿病患者への HRT は糖代謝を悪化させる可能性がある. 糖尿病患者に対し

HRT が必要と判断された場合, コントロールの状態なども含め，まず糖尿病専門医にコンサルト

すべきである.

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31

5）循環器系

①血管

1．HRT は上腕動脈の血管内皮機能を改善する．

2．閉経後早期の ET は頸動脈の内膜中膜複合体の肥厚を抑制する．

3．ET は大動脈の弾力性(硬化度)を少なくとも悪化させない．

解説

1．血管の最内層を覆う血管内皮細胞は，一酸化窒素を含め様々な生理活性物質を産生・分泌し，

血管の収縮，拡張などの恒常性を維持する重要な役割を果たしている．血管内皮細胞が障

害を受けると，血管トーヌスや血管構造の破綻を来たして動脈硬化を発症するため，血管内

皮機能の低下は動脈硬化症の最も初期変化を反映する．この血管内皮細胞の機能を評価

するものとして，内皮刺激に対する内皮細胞依存性血管弛緩反応（血流依存性血管拡張反応）

がある．一般的に，高血圧・脂質異常症・糖尿病などの生活習慣病および動脈硬化性疾患

を有する症例では低下している．血管内皮機能の評価は，動脈硬化の程度や心血管疾患

発症の予測に有用である 1,2)．

エストロゲンの血管内皮機能に関する作用として，CEE 0.625mgまたは0.3mg，E3および経皮

E2 のいずれのエストロゲンも閉経後女性の上腕動脈の血管内皮機能を改善させる．高血圧・

脂質異常症・糖尿病などの生活習慣病を有しても，重症でなければ同様の効果を期待でき

る 3-13)．しかし，冠動脈疾患を有する症例では血管内皮機能改善効果を期待できない 14)．ま

た，エストロゲンによる子宮内膜癌の発生リスク増加を抑制する目的で併用される MPA の投

与は，エストロゲンによる血管内皮機能改善効果を減弱させる 15,16) ．


32

2．頸動脈壁は，内膜・中膜および外膜という 3 層構造で構成されている．動脈硬化の指標として

内膜の肥厚が重要ではあるが，超音波ではこれを区別することができず，内膜と中膜をあわ

せた内膜中膜複合体厚（Intima-media thickness; IMT）として観察する．IMT のびまん性肥厚

は動脈硬化の初期病変と考えられ，プラークは頸動脈内腔への局所ならびに限局的突出で

あり，より進行した段階の動脈硬化病変と考えられる．頸動脈の IMT の測定は，頸動脈の動

脈硬化の程度や心血管疾患発症の予測に有用である 1)．

閉経後早期の HRT は，動脈硬化性疾患のない女性の IMT の肥厚を抑制する．しかしな

がら，閉経後 10 年以上経過しての HRT では，経皮経口に関わらず頸動脈の IMT の肥厚抑

制効果に対する有用性は低下する 20,21) ．

3．動脈の弾力性(硬化度)は，動脈壁の横軸方向への伸び特性（伸展性）を反映しており，動脈の

硬化度に反比例する．大動脈の弾力性は年齢とともに低下し，高血圧・脂質異常症・糖尿病

患者でも低下する．大動脈硬化は冠動脈や脳動脈の硬化に先行し，大動脈の硬さは左心

室機能と冠血流の規定因子といわれている．動脈の弾力性(硬化度)の測定は，大動脈硬化

度の評価および心血管疾患発症の予測に有用である 1)．動脈の弾力性（硬化度）に対する

エストロゲンの作用として，CEE 0.625 mg および経皮 E2 の投与は大動脈の弾力性を改善す

るか，または少なくとも悪化させない 22-24)．

文献

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(レベルⅡ)


37

②血圧

HRT は血圧を変動させない．

解説

HRT は以下の機序を介して血圧に作用を及ぼす．

1）レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系への作用

エストロゲンは，肝臓でアンギオテンシノーゲンを増加させるが，アンギオテンシン変換酵素の

発現を抑制する 1) ．また，アンギオテンシンタイプ I（AT1）受容体をブロックすることで血圧上昇を

抑える 2) ．さらに，血中レニン活性は閉経後に上昇し，エストロゲン投与で低下する 3) ．

2）一酸化窒素(NO)産生への作用

エストロゲンはNO合成酵素（NOS）を活性化させ，NOの遊離を促進し 4)，エストロゲン自身の抗

酸化作用 5)は NO が活性酸素により代謝されるのを抑制する．またエストロゲンは，内因性の NOS

inhibitor である asymmetrical dimethylarginine (ADMA)に抑制的に作用することも知られている 6)．

従って，エストロゲンは NO 産生を亢進させ，血管内皮機能の改善作用を有する．

3）ナトリウム利尿への作用

卵巣摘出を行った Dahl 食塩感受性ラットでは，ナトリウムの排泄が不良となり血圧は上昇する 7)．

従って，エストロゲンはナトリウム排泄にも影響し，血圧調節に関与していることが推察される．

4）交感神経への作用

閉経後女性は，男性とほぼ同様に副交感神経が抑制され，交感神経優位となる．エストロゲン

の補充は，交感神経系の活動に抑制的に作用するという報告がある 8)．したがって，エストロゲン

は自律神経にも作用し血圧を調節する可能性がある．


38

以上の如く，エストロゲンの血圧に対する作用として，アンギオテンシノーゲンの増加以外は血

圧を下降させる作用が主であり，血圧を上昇させることはない．実際の臨床試験では正常範囲の

血圧に対して血圧低下効果が得られることがあるが，高血圧に対してエストロゲンの投与のみで

血圧低下効果は得られ難い 9,10) ．

文献

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40

6）中枢神経系

①認知機能

１．HRT は認知機能を改善しない.

２．HRT はアルツハイマー病発症のリスクを低下させる可能性がある．

３．認知機能の維持または認知症の予防を主な目的とした HRT は薦められない．

解説

基礎実験からエストロゲン（E）がコリン 1)，セロトニン 2)，アドレナリン 3)各作動性ニューロンおよび，

記憶に重要な役割を果たす海馬への作用があり 4)，アルツハイマー病（AD）患者において神経原

線維変化と神経細胞死を生じるタウ蛋白の活性化を抑制し 5)，エストロゲン欠乏はアミロイドβ蛋

白の形成を促進する 6)．また HRT は記憶, 認知機能および脳血流を改善し 7)，アミロイドβ蛋白の

沈着を促進するアポリポ蛋白 E を抑制するため，中枢系に対しては保護的に作用すると考えられ

ている．

１．認知機能と HRT に関する疫学調査では，更年期（平均 48 歳）で HRT を受けた群では，認知

症の発症が 26％減少したが，老年期（平均 76 歳）での HRT では認知症が 48％増加した 8)．一方，

更年期と老年期ともに HRT を受けた群での発症リスクは非 HRT 群と同様であった．

2003 年の EPT9)と，2004 年の ET10)で報告された WHI Memory Study (WHIMS) において，対

象年齢は 65～79 歳と高齢であったが，HRT による認知症の RR はそれぞれ 2.05 （EPT）と 1.49

（ET）であり，両者を合わせると RR 1.76 となり認知症のリスクは増加していた．

２．アルツハイマー病 (AD) は女性に多く発症 11)，本邦における女性の有病率は 2.7～7.4%と 12,

13)，男性の約 2 倍であった．将来の AD 発症を予測する言語性エピソード記憶検査を用いた

17 研究のシステマィックレビューでは，65 歳未満の閉経後女性で ET （CEE）の効果が認められ


41

たが，EPT (CEE+MPA) 持続的併用投与では年齢にかわらず認知機能は悪化した 14)．また観察

研究のメタ解析では，HRT による AD 発症のリスクは 34～44％減少したが 15)，その後の観察研究

では変化が認められていない 16)．

一方，2013 年の Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) 試験においては，

未治療の周閉経期女性の血中ホルモン濃度と認知機能の相関を調べているが，E2 と言語記憶と

の間に明らかな相関は認められず，一方，sex hormone binding globulin （SHBG）が言語記憶と

正相関した 17)．

AD と HRT の治療期間に関しては，数ヶ月間の短期投与は有効であるが，長期投与ではその効

果が認められていないと報告されている 16, 18)．この理由としてダウンレギュレーションにより中枢の

ERが減少することがあげられている 19)．しかし過去に使用していた場合，使用期間3年以上でAD

発症は HR 0.59 と有意に減少したという報告もある 20)．

また，AD と治療開始年齢については，HRT 開始年齢と AD 発症のリスクを年代別で比較すると閉

経直後の 50～63 歳でのみ AD のリスクが 65％低下していた 21)．

３．以上のように，現時点では HRT が認知機能の維持または認知症の発症を予防するという明ら

かな証拠は無く，逆に高齢者では脳血管性を含む認知症のリスクが増加する．そのため，これら

病態の予防を主な目的とした HRT は勧められない 22)．

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45

②気分障害

1．HRT は更年期の抑うつ気分または抑うつ症状を改善する.

2．更年期のうつ病に対する HRT の効果についてはコンセンサスが得られていない.

解説

更年期の気分障害は, ①更年期症状としての抑うつ気分 (depressed mood) またはうつ症状

(depressive symptoms) および②他の多くの精神・身体症状を呈し米国精神医学会の DSM-51) に

より診断されるうつ病 (depression) の二つに分けられる.

女性の抑うつ症状の有病率は男性よりも高く, その発症の時期はいずれもホルモン変動の大きい

月経前期, 分娩後および更年期であり, 特に更年期では月経停止の数年前に発症のピークがあ

る 2). 大うつ病性障害の日本における生涯有病率は 6.16%であり, 男女別では男性 3.84%, 女性

8.44%と女性の方が 2 倍高い 3). 一方，E にはセロトニン輸送経路の制御機構があり, SSRI

(Selective serotonin reuptake inhibitors)と類似の機序により気分障害に有効であると考えられて

いる 4).

1. 26 論文を用いたメタ解析では, 更年期の抑うつ気分に対して E 単独で中等度以上の改善が期

待できるが, P 単独ないしは EP 療法ではこの効果が減弱した 5). また周閉経期（44-55 歳）の女性

への二重盲検試験である KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) 試験では 4 年間の

経口投与により, 経皮投与よりもうつ症状および不安症状が軽減する 6)など, 更年期の抑うつ気

分に対する HRT の効果を示す報告がある. ただし, 未治療の更年期女性に対する Early versus

Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) 試験では血中 E2 濃度と気分障害との間の明らか

な相関は見られていない 7).


46

２. 周閉経期（44～55 歳）の女性に E2 貼付剤を使用してプラセボと比較した二重盲検試験の報告

があるが 8, 9), いずれも貼付剤群ではうつ病の症状が有意に改善していた. 一方, うつ病を有する

高齢女性（平均 62 歳）に対して行われた同様の RCT 試験では明らかな改善効果は認められてい

ない 10). また，軽症から中等症のうつ病症例（平均 57 歳）に対して E（吉草酸エストラジオール

2gm/日）＋P（ジエノゲスト 2mg/日）の 6 ヵ月併用持続投与では, 有意にうつ症状は改善されるな

ど 11), うつ病に対する HRT 単独の成績は一定しない．ただし，抗うつ薬である SSRI との併用では

効果を増強する可能性があるとの報告がある 12).

以上のことより，HRTは更年期の抑うつ気分または抑うつ症状を改善するが, HRTのみでうつ病に

対して有効か否かについては, いまだコンセンサスは得られていない.

文献

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IV）


48

7）皮膚

1．皮膚のコラーゲン量か増加し，皮膚の厚みか増す可能性かある．

2．皮膚の表層組織のきめ細やかさや皮膚結合組織の粘弾性の改善効果かある．

3．皮膚組織に対する改善効果のみを目的として，HRT を推奨するだけのデータは不十分

である．

解説

1．皮膚は，エストロゲンの非生殖器系最大の標的臓器であり，分子生物学的にもエスト

ロゲンの効果はエストロゲン受容体を介した作用であることか証明されている 1-4) ．エス

トロゲンの皮膚に対する実際的な効果としては，皮膚の厚みやコラーゲン量の保持，保水

効果，創傷治癒過程への関与なとか挙けられる 1-4) ．

閉経に伴うエストロゲンの低下により，更年期女性には皮膚のしわ，乾燥感，蟻走感，

腟粘膜の萎縮症状なとの種々の症状か現れる 2-4)．更年期女性に対する HRT の皮膚組織に

対する効果については，1980 年代に同一グループからの複数の報告 5-8)かある．これらの

報告を要約すると，HRT により，未治療群と比較してコラーゲン量のみならす皮膚の厚み

も有意に増加していた．1990 年代に入ると，主に経皮吸収型エストロゲン製剤や外用ク

リームエストロゲン製剤を用いた HRT の皮膚に対する効果の報告か，他の複数の施設か

らもなされるようになった 1)．RCT を含む多くの報告で，HRT を施行することにより皮膚

のコラーゲン量は増加し，また皮膚の厚みか増すとしている 8-14) か，反対にコラーゲン

量に差異はなかったとする報告 15,16)も認められる．

2．近年では，皮膚のコラーゲン量や厚みのみならす，皮膚の表層組織のきめ細やかさ 17)

や皮膚結合組織の粘弾性 18)への改善効果なとも報告されている．


49

3．更年期外来受診者を対象としたエストロゲンと皮膚症状に関する調査報告 19)では，

HRT の皮膚組織に対する改善効果を実感している者は，HRT 施行者の約 3 割に過きなか

ったとしている．

以上のことから，エストロゲン低下かもたらす皮膚組織への様々な変化に対して，HRT

を行うことにより改善か見込まれることは確かではあるか，それらの効果のみを期待して

HRT を積極的に推奨するだけのデータは不十分である．

文献

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52

8）泌尿器系

1）経口エストロゲン投与は，閉経後女性の尿失禁を軽減しない

2）閉経後女性の反復性尿路感染症の予防には，エストロゲンの腟内投与が有効である

3）複数の症候を呈するいわゆる閉経後性器尿路症候群（Genitourinary syndrome of menopause）

では，エストロゲンの腟内投与の治療効果が他の治療法より有効である

解説

１閉経前後の年齢で女性の尿失禁保有率は上昇するため，エストロゲン補充療法により尿失禁

の発現や増悪を防止できる可能性がある。しかしながら，子宮摘除後の閉経後女性の尿失禁を

対象とする 6 つの RCT のメタアナリシスによれば，経口エストロゲン投与により，プラセボと比較し

て尿失禁は悪化した 1）。子宮を持つ閉経後女性の尿失禁を対象とする 4 つの RCT のメタアナリシ

スについても，経口エストロゲンと黄体ホルモンの併用投与は，プラセボと比較して尿失禁を悪化

させた 1）．尿失禁とは別の理由により黄体ホルモン併用または非併用の全身的なエストロゲン補

充療法を受けた失禁を有しない女性では，新たな尿失禁が発現する可能性が増大していた 1）．

ERT によって尿禁制の低下が起こるのは，外因性のエストロゲンがコラーゲン代謝に影響を与え，

尿道を支持する線維組織のコラーゲン含有量の低下，架橋構造の減少，代謝速度の増大などを

もたらすためと説明されている２）．

尿失禁の種類を特定してエストロゲン投与の影響を調べたデータは不足している．また，他の治

療と比較したエストロゲン，他の治療と併用したエストロゲン治療，エストロゲンの種類による差，ま

たは投与法による差についても，根拠となり得るデータの蓄積は不十分である．

２閉経後女性はしばしば尿路感染症を反復する．この原因のひとつに，エストロゲン欠乏に伴っ

て腟・腟前庭の微生物環境が崩れ，尿路感染症の原因となる腸内細菌や皮膚常在菌が増えると


53

いう問題がある．そこで，エストロゲンにより腟・腟前庭の微生物環境を改善することが尿路感染症

の防止に役立つ可能性がある．

しかしながら，CEE と黄体ホルモンの経口投与による心疾患予防を目的とする閉経後ホルモン補

充療法の RCT において，尿路感染症の発生率は減少しなかった 3）．高齢者福祉施設における超

高齢女性を対象とする CEE とプロゲストーゲンの経口投与を用いた調査においても，細菌尿の保

有率や腟培養検査結果の改善は認められなかった 4）．

一方，E2 を持続的に放出する腟内デバイス（EstringⓇ）や E3 を含有する腟クリームでは，プラセボ

と比較して尿路感染症の発生は減少した 5，6）．

３いわゆる閉経後性器尿路症候群（Genitourinary syndrome of menopause，GSM）は，長期のエ

ストロゲン欠乏を背景とする腟外陰萎縮（乾燥感，違和感，性交障害，pH 上昇，成熟指数の低

下），下部尿路萎縮症状（排尿困難感，尿意切迫感，頻尿，切迫性尿失禁，腹圧性尿失禁）およ

び下部尿路感染症（尿道炎，膀胱炎）を包括する臨床的な病態像である．この概念は，米国産婦

人科諸団体および欧州の薬事当局によって用いられている．

エストロゲンの腟内投与による GSM の治療について，単独での治療効果，全身投与との比較，お

よび保湿剤や潤滑剤との比較を対象とする系統的な文献調査によれば，萎縮症状，下部尿路症

状，反復性尿路感染症のうち複数の症候を呈する症例には，エストロゲンの腟内投与が他 2 つの

治療よりもやや効果的であった 7）．

頻尿や尿意切迫感など下部尿路の刺激症状は，閉経後の女性においては腟とその周囲構造の

萎縮性変化と関連している．自覚的な過活動膀胱症状の他，尿流動態検査による初覚尿意，強

い尿意，膀胱容量など客観的なパラメータも，低用量のエストロゲンの腟内投与により改善された

8）．

ER 陽性乳がんの治療中もしくは治療を受けたことのある女性に，泌尿生殖器症状を緩和するた


54

めに低用量のエストロゲンの腟内投与を行っても，乳がんの再発リスクは増大しなかった 9，10）．局

所エストロゲン投与の治療上の重要性を踏まえ，米国産婦人科学会は専門委員会報告書の中で

このことに言及している 11）。

文献

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56

9）生殖器系

性器萎縮とそれに関連した性交痛に対し効果かある．

解説

北米閉経学会によると閉経後女性の 10-40％は性器萎縮による不快感を感じ, その約

40％は性交痛を訴えている 1）．

いわゆる閉経後性器尿路症候群 (Genitorinary syndrome of menopause, GSM) に含ま

れる性器萎縮症状を有する閉経後女性に対するエストロゲン製剤の全身または局所投与の

効果を, 患者の訴え, 医師の評価, 腟内 pH, 腟壁細胞の変化の 1 つ以上の因子で検討

した77の報告のメタ解析では, 全身投与, 腟内投与とも治療開始から1-3カ月の間に最大

の効果か認められ, 低用量 E2の腟内投与か最も効果的であったと報告されている 2)．閉

経後早期の 45-58 歳の女性 1, 006 例を対象として無作為に HRT とそれ以外の治療に分け

て 5 年間観察し, 比較した報告でも, HRT 群においてホットフラッシュ, 睡眠障害, 腟

乾燥感, 性交痛に有意な改善か認められている 3).

腟壁細胞への効果については , HOPE trial のサブ解析から , 全身投与の低用量

CEE(0.45 mg/日, もしくは 0.3 mg/日) でも, 通常投与と同様に腟スメアの Maturation

Index か改善することか報告されている 4)．HRT と腟内細菌叢の関係については, 閉経

後女性 48 名を経口 CEE 投与群(0.625 mg/日)とプラセボの RCT で 3 ヶ月間介入し, 腟症

状, 腟細胞変化, 腟内 pH, 腟細菌叢を調へた報告かあり, CEE 群で症状の改善, 腟

表層細胞増加, 腟 pH 低下を認めていたとともに乳酸菌の増加か認められている 5)．

本邦で腟萎縮症状に使われることの多い E3 についても他のエストロゲン製剤と同様の

効果か認められている 2)か, 有子宮女性への長期の単独経口投与では子宮内膜癌のリスク


57

増加に注意か必要であることも報告されている 6).（CQ16 参照）

エストロゲン製剤の腟内投与は血中エストロゲンレベルへの影響か少なく 7), 即効性か

期待できる 8)ことから, 腟萎縮症状に対しては局所投与か基本であると考えられる．

ただし, 性器萎縮のエストロゲン製剤治療による子宮内膜への影響については 12 ヶ月

を越えて検討しているものはない。長期の使用や乳癌の既往を有する女性での治療におい

ては腟内投与でも個別的な判断か必要である 9).

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59

10）悪性腫瘍(悪性新生物)

1．EPT は大腸癌のリスクを低下させる．

2．HRT は胃癌のリスクを低下させる可能性がある．

3．HRT は食道癌のリスクを低下させる．

解説

1．これまでの観察研究からは，HRT は使用歴のある女性で 20〜40％，現在の施行者では 30〜

40％の大腸癌（結腸癌・直腸癌）リスク減少効果を持つことが示されており 1)，少なくとも HRT は大

腸癌のリスクを有意に上昇させることはないと考えられる．

WHI 研究では EPT において大腸癌のリスクは RR0.63 (0.43-0.92)と有意に下がることが報告さ

れており 2)，その後の長期フォローアップ研究の結果でも RR 0.62 と有意な低下を認めていた 3)．

以上から 2015 年に発表された米国内分泌学会の声明においては，EPT は大腸癌のリスクを低下

させると記載されている 4)．

ET については，デンマークにおける 100 万人希望の大規模前向きコホート研究では結腸癌，直

腸癌の RR はそれぞれ 0.77，0.83 と有意に低下しており 5)，コホート研究である The Cancer

Prevention Study II(CPS-II) Nutrition Cohort による検討では ET で有意にリスクが低下していたと

報告されている 1)．

一方，WHI 研究では RR 1.08 であり，その後のフォローアップ研究でも RR 1.15 と有意差を認め

なかった 3, 6)．大規模コホート研究である European Prospective Investigation into Center and

Nutrition(EPIC)研究においても同様に有意差はなかったという 7)．

施行期間とリスクの関連については，施行期間が長いほどリスクが下がるというタイムトレンドの報

告がある 1, 8)が，WHI 研究の観察研究を含めた検討においては 7〜8 年以上の HRT 施行によっ


60

て大腸癌発症を抑制するという強いエビデンスはないとしている 9)．

経口剤と経皮剤では大腸癌リスクの低下効果に差異が無いと報告されている 10, 11)．

2．HRT によって胃癌が有意に減少するとの報告があり，7 論文のメタ解析では，HRT により RR

0.77(0.64-0.92)と胃癌リスクが低下すると結論づけている 12)．

3．メタ解析によれば、食道癌（腺癌）リスクは HRT により OR 0.75(0.58-0.98)と有意に低下すること

が報告されている 13)．その他、HRT により HRT により肝細胞癌リスクが有意に低下するという複数

の症例対照研究がある 14, 15）

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63

11）歯科口腔系

解説

1. 下顎骨の骨量と腰椎の骨量には相関かある．また，HRT によって下顎骨の骨量か増加

し，かつ，その増加量は用量依存性であった 1)．アメリカにおける 3 年間の RCT で，HRT

施行者の下顎骨骨密度は未施行者より有意に増加した 2)．さらに，1 年間の縦断研究にお

いて，HRT 施行者は上顎および下顎骨の骨密度か高くなっていたか，HRT 未施行者では

減少していたという報告かある 3)．

2. 刺激唾液分泌量か正常な者は，HRT 施行群では 72.3％，HRT 未施行群では 38.5％で

あり，HRT 施行群の方か有意に多かったという報告かある 4)．また，HRT 開始 5 カ月後

に刺激唾液分泌量か有意に増加したか，唾液中 Ca 濃度は有意に減少，Na 濃度は有意に増

加，K 濃度は変わらなかったという報告かある 5)．さらに，口腔乾燥感は消失したという

報告 6)や，アレンドロン酸および Ca 投与を併用した HRT により，安静時唾液分泌量は有

意に増加し，口腔乾燥感は軽減したか，唾液中 Na，K，Cl，Ca 濃度は変化しなかったと

いう報告かある 7)．

一方，2 年間の縦断研究において，安静時唾液および刺激唾液分泌量は HRT 施行の有無に

よって，変化しなかったという報告もある 8) ．さらに，口腔乾燥感の罹患率は，HRT 施

行者の 15.1％，未施行者の 18.0％で，有意差は認められなかったという報告と 9) ，HRT

施行者の 48.8%，未施行者の 68.3%で，未施行者の方か有意に高かったという報告かあり

1. HRT は顎骨骨密度を増加させる．

2. HRT は口腔乾燥症を改善する可能性がある．

3. HRT は歯牙喪失を予防し，歯周疾患や他の口腔内症状を予防もしくは改善する可能性

がある．


64

10) ，見解の一致を得ていない．

3. アメリカの地域住民 3921 名における横断研究によると，HRT により無歯顎の RR は

0.64（0.51-0.79），義歯装着の RR は 0.81（0.71-0.93）で未施行者と比較して有意に低い．

また，HRT の期間か長いほと歯牙喪失数，無歯顎率，義歯装着者数か有意に少なくなって

おり，HRT は歯牙喪失と義歯必要性を防止する 11)．NHS によると，HRT 施行者か歯牙

を喪失する RR は 0.76（0.72-0.80），過去に HRT を受けた者の RR は 0.91（0.85-0.96）

であったか，HRT の年数や投与量との関連は認めなかった 12)．一方，3 年間の RCT では，

HRT 施行者の残存歯数 24.24 ± 3.69 本，HRT 未施行者 24.47 ± 3.47 本で有意差か認めら

れなかったという報告もあり 2)，コンセンサスか得られていない．

閉経前の女性と比較した歯周炎の OR は， HRT 施行の更年期女性では 1.19

（0.55-2.54），HRT 未施行の更年期女性では 2.12（1.11-4.03）で，HRT は歯周炎の予防

に効果かあるという報告かある 13)．地域歯周疾患指数（Community Periodontal Index；

CPI）は，HRT 施行者より HRT 未施行者の方か有意に高いという報告 10)や，有意差か認

められないという報告 8)かあり，見解か一致していない．

アメリカにおける大規模調査によると，HRT 未施行者より施行者の方かアタッチメントロ

ス（歯肉か退縮し、歯根への付着か喪失すること）か有意に少なかった．また，施行年数

か長くなるにつれてアタッチメントロスか有意に抑制された 14)．重度のアタッチメントロ

スは，閉経前の女性（6.3％）と比較すると，HRT 施行者では 11.9％で有意差はなかった

か，HRT 未施者では 18.6％と有意に多かった．また，歯槽骨吸収か重度な者は，HRT 未

施行者 34％，HRT 施行者 20.3％で，HRT は歯周疾患の重症度と関連する 15)．また，血

清ビタミン D（1, 25-dihydroxyvitamin D3）値か 20 ng/ml 以上の者については，HRT 施

行者の方か，HRT 未施行者よりアタッチメントロスか少なかったという報告かある 16)．


65

一方，HRT 施行者は，HRT 未施行者より歯肉出血およびプラークか有意に少ないか，歯

石，ポケット深さ，アタッチメントレベル，歯槽骨の高さに有意差はなかったという報告

もあり 17)，コンセンサスか得られていない．

オーストラリアにおける縦断研究によると，HRT 使用によって口腔の不快感か有意に減

少していた 18)．3 カ月の HRT によって，口腔の不快感かあった更年期女性 27 名のうち

15 名は症状か軽快し，口腔粘膜細胞の成熟度の改善と，エストロゲンおよびプロゲステロ

ンレセプターの発現か認められたとする報告かある 19)．また，口腔乾燥感，灼熱感，味覚

障害を訴える更年期女性 32 名に対して HRT を行うと，口腔粘膜細胞の成熟度か有意に改

善したとする報告かある 20)．一方，口腔の灼熱感あるいは痛み，ドライマウスの罹患率は

HRT によって減少しないというフィンランドの横断研究もある 21)．

インプラントの失敗率は，HRT 施行者で RR 2.55（1.72-3.77），HRT 未施行者で RR

1.14(0.79-1.63）と，HRT 施行者の方か有意に高いとする報告かある 22)．また，HRT 施

行者のインプラント失敗率は 11.3％，未施行者では 7.4％で有意差はなかったとする報告

かある．しかしなから，喫煙の有無で分析すると，非喫煙者における HRT 施行者は 4.1％，

未施行者は 8.0％と有意差か見られた．一方，喫煙者では HRT 施行者 27.3％，未施行者

5.8％であり，喫煙と HRT か関連している可能性かある 23)．しかし，上顎のインプラント

失敗率は HRT 施行者で 8.1％，HRT 未施行者で 13.6％であったか，有意差は認められな

かったという報告もあり 24)，見解の一致を得ていない．

HRT 施行者は，未施行者より顎関節痛を訴えるものか多い．また，顎関節痛はエストロ

ゲンの用量依存性に増加するか，プロゲスチンの投与量との関連はなかったという報告か

ある 25)．トルコにおける横断研究では，HRT の施行と，顎関節および筋痛に有意差は認

められなかったと報告されている 26)．


66

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70

2．HRT に予想される有害事象

１）不正性器出血

有子宮者に行なわれる HRT は，不正性器出血を生じさせる可能性かある．

解説

不正性器出血は，有子宮者に HRT を行った際に予想される有害事象の中では比較的高

頻度に認められ，使用した薬剤の種類や投与量・投与方法に関係なく発生する可能性かあ

る．そして不正性器出血は，HRT を中途中断に至らしめる主たる要因となり得る 1,2)．

EPT の周期的併用投与法を選択した場合は，消退性出血はほぼ必発である 3)．EPT の

持続的併用投与法では，理論上は規則的ないし周期的な性器出血は認めないか，日常臨床

では投与開始から 3 カ月以内には点状出血や破綻出血か比較的高頻度に認められるとい

う報告かある 4,5)．しかしなからそれらの性器出血のほとんとは，子宮内膜か萎縮すること

で 6 カ月から最長 1 年以内には消失するという 4,6)．性器出血か持続する場合，HRT 開始

直後であれば，ますはその出血の程度や持続期間を出来る限り正確に問診し，出血の程度

か次第に減少するか否か慎重に経過観察を行う．性器出血か減少ないし消失せす持続する

場合には，エストロゲンの使用量を下けることで，不正性器出血の頻度か低下する７）

（CQ21 を参照）．

文献

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72

2）乳房痛

１. わか国で利用されるエストロゲン製剤による乳房痛の頻度は，添付文書によれば多く

か 10％未満である．

２. エストロゲン量を減らすことか症状軽減に有効と考えられている．

解説

１．HRT は乳房痛の頻度を増加させる 1)．ただしその頻度は添付文書によれば多くか 10%

未満である．乳房痛への対応として, カナダ産科婦人科学会は，投与量・投与薬剤・投与

スケジュールの変更，あるいは可能であれば中止を考慮することを推奨している 2)．しか

し、経口投与と経皮投与による乳房痛の頻度には有意差か無いとの報告もある 3)。

２．乳房痛の症状軽減には，エストロゲン量を減らすこと 2)，少量から開始し dose-up を

ゆっくり行うこと 2,4)なとか勧められている．

文献

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73

3）片頭痛

増悪させる可能性があるが、必ずしも禁忌ではない．

解説

15 歳以上の日本人男女を対象とした全国規模の疫学調査から，日本人の片頭痛の有病率は

全体で 8.4%であるが，女性は男性の 3.6 倍多く認められる 1)．年代別では，女性は 30 歳代およ

び 40 歳代に多く認められ，その後は徐々に減少傾向を示す 1)．女性の場合，片頭痛の最も有力

なトリガーは月経であり，国際頭痛学会による国際頭痛分類第 2 版において，A1.1.1「前兆のない

純粋月経時片頭痛」と A1.1.2 「前兆のない月経関連片頭痛」の診断基準が，付録（Appendix）と

してはじめて提示され 2,3) ，最新の国際頭痛分類第 3 版にも踏襲されている 4,5)．

自然閉経後女性の片頭痛の有病率は 10.5%で，未閉経および周閉経期女性の有病率 16.7%と

比較して有意に低いとする疫学調査の報告がある 6)．また，閉経に伴い片頭痛を有する女性の約

3分の 2では，症状の軽減が認められるとする疫学調査の報告がある 7)．自然閉経と外科的閉経と

の間で比較すると，自然閉経の方が片頭痛の有病率が低いとする報告がある 7-9)．

これまでに報告された疫学調査 9-11)や cross-sectional study12) ，症例報告 13) などを総合する

と，片頭痛を有する女性では HRT 未施行者より HRT 施行者の方が，片頭痛の増悪リスクが高

い．HRT 施行者を子宮摘出例（ET 施行例）と非摘出例（EPT 施行例）に分けて，HRT 未施行者

を対照として片頭痛の増悪に対する RR を検討した報告 11) によれば，最もその RR が高かったの

は 50 歳未満の非摘出例であり，adjusted OR で 1.7（1.4-2.1）であった．ET と EPT では，片頭痛

の増悪リスクに差はないとする報告もある 12) ．また，EPT の投与方法別では，持続的投与法の方

が周期的投与法より，片頭痛の増悪が少ないとする報告がある 14,15)．反対に，有意差はないとす

る報告もある 12)．エストロゲンの製剤別では，経皮吸収剤よりも内服剤の方が片頭痛の増悪頻度


74

が高いとする報告がある 15,16) ．

前兆がある片頭痛を有する女性に経口避妊薬を使用することは，脳卒中のリスクの増大から禁

忌とされている 17)が，HRT に関しては前兆がない片頭痛とともにそのような報告はなく，HRT 施

行に関しては禁忌ではない 18)．しかしながら， HRT 施行後にその頭痛発作が増悪する場合は，

中止すべきとしている 19)．

片頭痛と HRT の関係を検討する際の問題点として，それに関連した RCT が存在しないことが

以前から指摘されている 20)が，これは現在も変わらず，またこの分野に関連した日本人のデータ

は皆無である．

以上のことから，片頭痛の既往がある中高年女性に対して HRT を行う場合には，施行前にその

症状が増悪する可能性について十分な説明を行った上で，施行後も症状の変化に留意しなが

ら，慎重に行うべきである．

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77

4）乳癌

1．乳癌リスクに及ぼす HRT の影響は小さい．

2．HRT による乳癌リスクは，主として併用される黄体ホルモンの種類と HRT の施行期

間に関連している．

3．乳癌リスクは HRT を中止すると低下する．

EPT

・施行期間の延長とともに浸潤性乳癌リスクは上昇するか，5 年未満の施行であれば有

意な上昇は認めない．

・ 5 年以上の施行によるリスクの上昇は生活習慣関連因子によるリスク上昇と同等かそ

れ以下である．

・施行されるレジメン，特に黄体ホルモンの種類により，リスクは異なる．

ET

・施行期間の延長とともに浸潤性乳癌リスクは上昇するか，少なくとも 7 年未満の施行

であれば有意な上昇は認めない．

・ 7 年以上の施行においても，有意なリスク上昇を認めるまでには 10 年以上かかると考

えられる．また，そのリスク上昇は生活習慣関連因子によるリスク上昇と同等かそれ以下

である．

解説

1．HRT と乳癌の関連については 1980 年代から議論されてきた．2000 年代に入り，大規

模 RCT である WHI 研究における EPT 施行に関する中間報告かなされ 1)，HRT と乳癌リ


78

スクについて改めて注目され，HRT を忌避する大きな要因の一つとなってきた．しかし，

その後の多くの研究結果から，乳癌リスクは決して大きくはないことか明らかとなり，

2013 年には閉経あるいは内分泌に関係する 7 つの国際学会によるコンセンサスか策定さ

れ 2)，2016 年には改訂版か発表されている 3)．

WHI 研究によれば CEE 0.625mg+MPA 2.5mg による EPT において乳癌リスクはプラ

セボ群と比較して，5 年以上の使用で HR 1.26 と上昇した．しかし，日本人における週 150g

を超えるアルコール摂取では RR 1.75 と報告されているとおり，HRT によるリスクはア

ルコール摂取・肥満・喫煙といった生活習慣関連因子によるリスクと同等かそれ以下であ

り 4)，絶対リスク表示では 10000 人・年の EPT 施行によりプラセボにおける 30 名に対し，

38 名の発症である 1)．確かに，WHI 研究 13 年目までのフォローアップでは，HR 1.28

（1.11-1.48）と有意な上昇を認めているか 5)，上記のとおり，このリスクは他の知られて

いるリスクと比較すると決して高くはない．他の RCT では乳癌リスク評価か主たる研究で

はないものも含めて，4 つの研究で増加しないとされている 6-9)．また，コホート研究 10-19)

やメタ解析 20-22) においてもリスクの上昇か報告されているものかあるか，1.2～1.7 倍程度

である．一方，ET に関しては，WHI 研究においては有意差はないものの HR 0.77 とリス

クは低下を示しており 23)，上記フォローアップでは HR 0.79（0.65-0.97）と有意な低下を

示していた 5)．また，NHS では 20 年未満の施行では有意な上昇を認めす，20 年以上にお

いて RR 1.42（1.13-1.77）であったという 24)．以上のことから，乳癌リスクに及ぼす HRT

の影響は小さいと考えられる 3)．

2．HRT による乳癌リスクは併用される黄体ホルモンによって異なることか報告されてい

る．EPT における合成プロゲスチンの併用は ET よりも乳癌リスクを上昇させるか，その

種類による差異はないとされている 12, 20)．一方，微粒子化された天然型プロゲステロン（日


79

本には未導入）やジドロゲステロンではリスクを変えないという報告かある 20, 25)．さらに

近年，閉経後骨粗鬆症治療に用いられる SERM の子宮内膜保護効果を期待し，有子宮者に

対して HRT における黄体ホルモンの代わりにエストロゲンと併用する TSEC（tissue

selective estrogen complex）において，CEE+ハゼドキシフェン（BZA）の検討では，乳

癌リスクと相関するとされている乳腺濃度の上昇や乳房緊満感の増加を認めなかったと報

告されており 26)，既に米国では CEE 0.45mg+BZA 20mg の合剤か認可されている．ET

に関しては，上記のとおり WHI 研究ではリスクは変わらないか低下していることから，

HRT による乳癌リスクは，主として併用される黄体ホルモンの種類に関連していると考え

られている 3)．

HRT の期間と乳癌リスクとの関連については，施行期間か長いほと，乳癌のリスクは上

昇する 1, 5, 11, 12, 26)．WHI 研究では，EPT においても 5 年未満であれば有意差を認めなか

った 1)．さらに，5 年で施行を中止した場合，中止後 2.5 年ではリスクの有意差か認められ

なかったことから 27)，EPT においては 5 年未満の施行であれば安全であると考えられてい

る 28-30)．一方，ET 施行においては，WHI 研究では中央値 7.1 年間の投与後 13 年目まで

のフォローアップにおいてリスクの有意な低下を認めていることから 5)，少なくとも 7 年

未満の施行であれば，リスクの上昇は認めないと考えられる．上記のとおり，NHS では

20 年以上で初めて有意差を認めている 20)．また，フィンランドの 10 万人規模の ET 施行

者における検討でも経口あるいは経皮の E2投与 5 年以上において 10 年間のフォローアッ

プで 2-3 症例の増加，その他の 5 年未満の経口 E2，経口および経腟 E3では乳癌リスクと

の関連性はないと結論づけている 31)．これらのことから，ET においては 10 年程度ではリ

スクの有意な上昇は見られないと考えられ，その上昇は生活習慣関連因子によるリスク上

昇と同等かそれ以下であると考えられる．


80

3．HRT による乳癌リスクは HRT の中止により 3～5 年で消失する 12, 21, 27, 30, 32, 33)．実際，

いくつかの国において WHI 研究における EPT 試験の中止後に乳癌罹患率か低下したとい

う疫学報告かある 34-36)．

HRTの乳癌リスクに及ぼす影響については，閉経からHRT開始までの期間（Gap time），

レジメン（エストロゲンや黄体ホルモンの種類，投与量，投与経路，投与方法）によって

異なることか報告されている．また，以上における報告は欧米のものであるか，日本人を

対象とした症例対照研究では HRT による乳癌リスクは RR 0.432（0.352-0.530）と少なく

ともリスクの上昇を認めてはいない 37)．また，日本人を対象としたコホート研究でもリス

クの増加は認められなかった 38)．しかし，台湾におけるコホート研究では ET，EPT とも

に施行者においてリスクの上昇を認めており 39)，韓国におけるコホート研究でも HRT 施

行者においてリスクは上昇すると報告されている 40)．個々の症例においては，施行前の乳

房検診と定期的なフォローアップは必須であると考えられる．

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87

5) 動脈硬化・冠動脈疾患

①動脈硬化に及ぼす経口 HRT の影響

1. 糖代謝異常を有する女性において, 動脈硬化の進展を促進する．

2. 中性脂肪を上昇させ, LDL 粒子を小型化する．

3. 血管炎症に促進的に作用する．

4. MPA は HDL コレステロールの低下と血管内皮機能抑制作用を有する．

5. ジドロゲステロンは HDL コレステロールを低下させず, 血管内皮機能も抑制しない．

解説

１．糖尿病や境界型を有する女性への経口 ET あるいは EPT は, 糖代謝異常のない女性に比

較して, 血管造影で評価した冠動脈の硬化を促進させる 1).潜在性動脈硬化症の指標である総頸

動脈内膜中膜複合体厚(CIMT: carotid intima-media thickness)の肥厚に対し, 経口 ET あるいは

経口 EPT は, 影響を与えない 2), 抑制する 3), 促進する 4)などの報告がある．健康な閉経後 6 年

未満の女性では, 経口 ET は CIMT 肥厚を抑制することが明らかになった 5)．

２．経口 ET により中性脂肪は平均 13.7mg/dl 増加する 6)．中性脂肪上昇は LDL 粒子を小型

化させる 7)．小型 LDL 粒子は肝との親和性に乏しいため, 血中停滞しやすく 8)．血管内皮下では

活性酸素に酸化されやすいため 9), 超悪玉粒子といわれている．

３．経口 ET は, 高感度 CRP などの血管炎症マーカーを上昇させ matrix metalloprotease を上昇

させ, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase を低下させることで, プラークを不安定化させる

可能性がある 10, 11)．

４．MPA はエストロゲンの HDL コレステロール上昇作用や内皮機能改善を用量依存的に相殺す

ることが示されている 12)．


88

５．一方, 天然型プロゲステロンやジドロゲステロンはそれらの悪影響がないことも報告されている

6, 13, 14, 15)．

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91

②冠動脈疾患に及ぼす経口 HRT の影響

1. 健康女性を対象とした経口 HRT の心筋梗塞発症リスクは年齢とともに上昇する.

2. 経口 EPT は高齢の健康女性および虚血性心疾患を有する女性において心筋梗塞の発症リ

スクを増加させる.

3. 冠動脈疾患の二次予防に経口 HRT を行うべきではない.

4. HRT 開始時閉経後 10 年未満または 60 歳未満の健康女性への経口 HRT は心筋梗塞の発症

リスクを増加させない.

解説

１．従来, 経口 EPT は冠動脈疾患リスクを低下することが多くの観察試験で確認されてきた 1)．し

かし, WHI 試験で経口 EPT は心筋梗塞を 29%増加させることが示された 2)．

２．冠動脈疾患の二次予防研究であるHERSで経口EPTは虚血性心疾患を有する女性の冠動脈

疾患イベントを最初の 1 年間で 52 ％増加させる 3)．

３．HERS 以外の心血管疾患の二次予防試験である WAVE (Women’s Angiographic Vitamin and

Estrogen Trial)4)と PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis Study)5)では, 両試験ともに有意差はな

かったものの, プラセボ群に比較して HRT 群で心血管イベントが多く見られている．

４．WHI のサブ解析や他のメタ解析で, 60 歳未満の女性に投与される経口 ET は心筋梗塞の発

症リスクを増加させないが 6,7), 年齢とともにそのリスクは上昇することが示されている 8)．WHI 研究

で ET を施行した 50～59 歳の女性を対象とし, 試験中止後 1.3 年に冠動脈石灰化を CT で評

価した結果, 子宮と片側卵巣摘出, 子宮と両側卵巣摘出した女性の場合における冠動脈石灰化

のオッズ比は, 各々 1.7 , 2.0 と高値であるが, WHI 研究前に HRT を受けていた女性では各々

1.4 , 1.0 と低値を示している 9)．さらに閉経後 5 年以内あるいは 50～59 歳の比較的若年女性への


92

ET は血管内皮機能を改善するが, 閉経後年数が経過した女性あるいは 60 歳以上の女性ではそ

の効果は減弱するとも報告されている 10, 11)．また CEE 単独および CEE と MPA の併用における冠

動脈疾患リスクを閉経後 10 年未満, 10～19 年, 20 年以上でみた場合、各々の期間での有意差は

ないが, HR は年齢とともにそれぞれ 0.76, 1.10, 1.28 と有意に上昇する 12)．

経皮 ET は心筋梗塞の発症リスク RR を 0.62 (0.42-0.93)に有意に低下させるという報告があるが

13), 最近のメタ解析では, 経口 ET の経皮 ET に比較した心筋梗塞発症リスク RR は 1.17

(0.80-1.71)と有意な差は認められていない 14)．しかし, 経皮 ET での大規模臨床試験は少なくそ

の効果は未だ不明である．

2016 年に国際閉経学会(IMS: The International Menopause Society)は, グローバルコンセンサス

として, 60 歳未満または閉経後 10 年未満の女性において, ET は心血管疾患を減少させるが,

EPT については心血管疾患を増加させないとしている 15)．

また, HRTはメタ解析で心臓病に起因する死亡を増加させない（RR 1.04 (0.87-1.23)）ことや 16), コ

クランレビューでは, 閉経後 10 年以上経過してから開始した HRT は, 冠動脈疾患（心血管疾患

による死亡と非致死性心筋梗塞による複合判定）の発生リスクが増加傾向 RR 1.07 (0.96-1.20)に

あるが, 閉経後 10 年未満に開始するとリスクは RR 0.52 (0.29-0.96)に有意に減少することが明ら

かになった 17)．

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96

6）脳卒中

1. HRT は虚血性脳卒中のリスクを増加させるか，出血性脳卒中のリスクは増加させ

ない．

2. 閉経後早期から開始した HRT では虚血性脳卒中の絶対リスクは少ない．

3. 経口低用量 HRT および経皮 HRT では虚血性脳卒中リスクを増加させない可能性

かある．

4. 高血圧患者への HRT は脳卒中を増加させる．

5. HRT による脳卒中リスク増加は中止により消失する．

6. HRT に脳血管障害の二次予防効果は無い．

解説

1．WHI 試験によると，EPT による脳卒中のリスクは HR 1.31（1.02-1.68）であった．脳

卒中を虚血性（ischemic stroke）と出血性（hemorrhagic stroke）とに分けて検討すると，

虚血性脳卒中は HR 1.44（1.09-1.90）であり，出血性脳卒中は HR 0.82（0.43-1.56）であ

った 1)．一方, ET による脳卒中のリスクは HR 1.39（1.10-1.77）で，虚血性脳卒中は HR

1.55（1.19-2.01）であり，出血性脳卒中は HR 0.64（0.35-1.18）であった 2)．また，WHI

を含む 28 試験によるメタ解析 3)でも HRT による脳卒中のリスクは HR 1.29（1.13-1.47）

で，虚血性脳卒中は HR 1.29（1.06-1.56）であり，出血性脳卒中は HR 1.07 （0.65-1.75）

であった．さらに，HRT の種類（ET と EPT）やエストロゲンの種類（CEE と E2）によ

るリスクの違いは認められなかった．

2．年齢に関わらす HRT により虚血性脳卒中は約 30-40％増加するか，更年期女性では発

症自体か少ないため，絶対リスクの増加数は WHI で 50-59 歳の女性では 1 名/1,000 人/5


97

年間使用であり，NHS4)で 50-54 歳の女性では 2 名/10,000 人/年と極めて少ない．

近年は閉経後早期女性に対する HRT において従来と異なる結果か報告されている．閉

経後 2 年以内または周閉経期の 45-58 歳の健康女性 1,006 名（内子宮摘出者 192 名）を対

象とした経口 HRT（E2単独または E2＋NETA）10 年間の RCT か 2012 年デンマークか

ら報告された 5)．副次評価項目として脳卒中による入院か調査され，HR 0.77（0.35-1.70）

で 10 年間の投与でも増加は認められなかった．2015 年に報告されたコクランレビューの

サブグループ解析によると，閉経後 10 年未満で開始した HRT による脳卒中の RR は 1.37

（0.80-2.34）で有意な増加か認められなかった 6)．さらに，臨床試験ではないかフィンラ

ンドにおける全国規模の調査結果では，平均 52.2 歳で開始した E2を用いた HRT か脳卒

中による死亡を 18％～39％減少させ, 絶対リスクは 10 年間の使用で 1,000 人あたり 7 人

少ないと報告している 7)．

3．NHS では，70,533 名，808,825 人・年（person-years of follow-up）を用いて脳卒中

と CEE の投与量との関係を検討している．person-years of follow-up で Never users

（358,125 人・年）と Current users を CEE の投与量で 0.3 mg/日(19,964 人・年)， 0.625

mg /日(116,150 人・年)，≧1.25 mg /日(39,026 人・年)に層別し検討した．Never users の

相対危険度を 1.0 とすると，0.3 mg/日では RR 0.54（0.28-1.06），0.625 mg/日では RR 1.35

（1.08-1.68），≧1.25 mg /日では RR 1.63（1.18-2.26）であり，用量依存性に脳卒中のリ

スクか高まることか観察された．このうち，虚血性脳卒中は 0.3 mg/日で RR 0.43

（0.16-1.16），0.625 mg/日で RR 1.44（1.07-1.93），≧1.25 mg/日で RR 2.00（1.32-3.05）

でその関係はより鮮明であったか，出血性脳卒中では 0.3 mg/日で RR 0.51（0.13-2.10），

0.625 mg/日で RR 1.41（0.91-2.19），≧1.25 mg/日で RR 1.18（0.58-2.38）であり有意な

関連は認められなかった 8)．虚血性脳卒中に関する症例対照研究 9)では，種々のエストロ


98

ゲン剤をその力価より CEE 換算し，エストロゲン量と虚血性脳卒中との関係を検討して

いる．CEE 0.3 mg/日相当の OR を 1.00 とすると，0.625 mg/日相当では OR 1.44（0.81-2.61）

であり，＞0.625 mg/日相当では OR 2.41（1.09-5.35）であった．NHS では 8 年後に再び

同様な結果（0.3 mg：RR 0.93（0.62-1.40），0.625 mg：RR 1.54（1.31-1.81），1.25 mg：

RR 1.62（1.23-2.14））か報告 4)されている．これらの事実より, 低用量（CEE 0.3 mg/日）

HRT では虚血性脳卒中の発症を回避できる可能性か示唆される．英国のコホート内症例対

照研究（nested case-control study）によると，経皮エストロゲン吸収製剤を使用した HRT

では脳卒中のリスクか上昇しないこと（RR 0.95（0.75-1.20），ET：RR 1.02（0.78-1.34），

EPT：RR 0.76（0.47-1.22））か報告されている 10)．

4．HRT と高血圧と脳卒中に関して，デンマークにおける閉経後女性 13,122 名を対象とし，

5 年間追跡した前向きコホート研究かある 11)．HRT の種類は E2単独の ET、または E2＋

NETA による EPT とで対象者を高血圧患者と正常血圧とに分けて検討している．Never

users の HR を 1.0 とすると，脳卒中全体でみると高血圧患者に対する ET では HR 1.54

（0.52-4.58）で EPT では 3.00（1.33-6.76）であった．しかるに正常血圧者において，ET

では HR 0.41（0.15-1.10）で EPT では 0.76（0.36-1.59）であった．この傾向は虚血性脳

卒中においてより著明であった．高血圧患者に対する HRT は，より脳卒中のリスクを増

加させる可能性か高い．

5．WHI 試験では EPT 研究で中止後平均 2.4 年間，ET 研究で中止後平均 3.9 年間の追跡

調査を行いその後の発症リスクも調査している 12,13)．EPT 研究において投与中の HR は

1.34（1.05-1.71）あったか，中止後フォローアップ期間での HR は 1.16（0.83-1.61）で

プラセボ群と有意差かなかった．しかし，投与中と中止後の HR に差はなくリスクは減少

したか有意とは結論されていない．一方，ET研究において投与中のHRは1.36（1.08-1.71）


99

あったか，中止後フォローアップ期間での HR は 0.89（0.64-1.24）でプラセボ群と有意差

かなく，投与中と中止後の HR には p<0.05 で有意差かあり中止によりリスクは有意に減

少した．メタ解析でも健康女性に対する HRT により増加した脳卒中リスク（HR 1.32

（1.12-1.56））か中止により HR:1.00（0.85-1.16）に低下しリスクか残らない事か示され

ている 14)．

6．脳血管障害の二次予防に HRT か効果を有するか否かを調査するために企画された RCT

として，The Women's Estrogen For Stroke Trial (WEST)かある．平均 71 歳の虚血性脳

卒中または transient ischemic attack(TIA)の既往女性への経口 E2 1 mg/日のみの投与群

をプラセボ群と比較している．投与群の致死性脳卒中の RR は 2.9（0.9-9.0），そのうち虚

血性は 4.4（0.9-20.2），出血性は 1.4（0.2-8.7），他方，非致死性では 1.0（0.7-1.4）で，

内訳は虚血性か 1.0（0.6-1.4），出血性は 1.3（0.3-6.0）でいすれの発症でも有意な変化を

認めていない 15)．また，HERS でも冠動脈性疾患の既往女性の HRT 中の脳卒中発症か調

査されている．EPT 群（CEE 0.625 mg/日 + MPA 2.5 mg/日）とプラセボ群で比較し，

RR はそれそれ致死性脳卒中で 1.61（0.73-3.55），非致死性で 1.18（0.83-1.66），また，虚

血性で 1.18（0.83-1.67），出血性で 1.65（0.47-5.72），TIA で 0.90（0.57-1.42）で，いす

れも HRT による発症の有意な変化は認められなかった 16)．これら試験も含めた RCT 5 研

究による脳卒中の二次予防効果のコクランレビュー6)でも，RR 1.09（0.89-1.33）と同様の

結果である．

以上のように，脳血管障害の既往を有する患者および冠動脈疾患の既往をもつ患者に対

する HRT に，その後の脳卒中の予防効果は認められない．


100

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103

7）静脈血栓塞栓症

1. 経口 HRT は VTE のリスクを 2～3 倍に増加させ，投与初年度のリスクか最も高

い．

2. 経口 HRT による VTE リスクは年齢および BMI の上昇に依存し増加するか，50

歳代および BMI<25kg/m2では絶対リスクは少ない．

3. VTE 既往者に対する HRT は再発リスクを高める．

4. 経皮吸収エストロゲン製剤を用いた HRT では VTE リスクか増加しない可能性

かある．

解説

1．WHI 試験によると，EPT による VTE のリスクはプラセボ群に比へ HR 2.06 (1.57-2.70)，

DVT のリスクは HR 1.95（1.43-2.67），PE のリスクは HR 2.13（1.45-3.11）でいすれも

有意に増加した 1)．1966 年から 2000 年までのシステマティックレビュー2)および 1974 年

から 2007 年までのシステマティックレビューとメタ解析 3)では，経口 HRT による VTE

リスクの増加（それそれ RR 2.14（1.64-2.81），OR 2.5（1.9-3.4））か認められたか，とも

にHRT開始後 1年以内での増加か顕著であった（RR 3.49（2.33-5.59），OR 4.0（2.9-5.7））．

この傾向は 2007 年以降の報告も同様である 4)．2015 年に報告されたコクランレビュー5)

でも，HRT による VTE リスクの RR1.92（1.36-2.69）と報告され，サブグループ解析に

よる閉経後 10 年未満で開始した HRT および閉経後 10 年以上経過してから開始した HRT

の検討でも増加リスクに差は無かった（それそれ RR 1.74（1.11-2.73），RR 1.96

（1.37-2.80））．

一方, WHI-ET 試験では ET による VTE のリスクはプラセボ群に比へ HR 1.33


104

(0.86-2.08)，DVT のリスクは HR 1.47 (0.87-2.47)，PE のリスクは HR 1.34 (0.70-2.55)

に増加したか有意ではなかった 6)．治療期間別の検討によると開始後 2 年以内の DVT の

HR は 2.79 (1.24-6.27), PE の HR は 2.21 (0.77-6.36)であったか，治療開始後 2～5 年では

それそれ 1.18 (0.69-2.01)，1.27 (0.61-2.64)，5 年以上では 1.35 (0.81-2.25)，1.23 (0.69-2.19)

であり治療開始後早期の DVT のリスクは有意に増加した 7)．またこれら結果に関して，

WHI 試験における観察研究部門でも同様な結果か確認されている 8,9)．しかしメタ解析 3)

では，ET であっても OR 2.2 (1.6-3.0)と有意な VTE リスクの増加か認められており，黄

体ホルモンの併用か VTE リスクをとれほと修飾するかに関しては結論に達していない 4)．

2．年齢および BMI による層別解析 1)では，50-59 歳のプラセボ群の HR を 1.00 (reference)

とした場合，各年齢区分における EPT 群の VTE の HR は 50-59 歳で 2.27（1.19-4.33），

60-69 歳で 4.28（2.38-7.72），70-79 歳で 7.46（4.32-14.38）であり加齢とともにそのリス

クは高まった．また，BMI＜25 kg/m2のプラセボ群の HR を 1.00 (reference)とした場合，

BMI＜25，25-30 および＞30kg/m2の EPT 群の HR はそれそれ 1.78（0.91-3.51），3.80

（2.08-6.94），5.61（3.12-10.11）であり VTE リスクの増加か肥満度に依存していること

か示されている．しかし，絶対リスクの増加は，1000 人・年に対し 50 歳代で 1.1 人，60

歳代で 1.6 人，70 歳で 3.5 人であり，BMI＜25 で 0.7 人，25-30 で 2.0 人，＞30kg/m2で

2.6 人と 50 歳代かつ BMI＜25kg/m2では少ない．

3．Estrogen in Venous Thromboembolism Trial：EVTET は，VTE 既往を有する患者に

対する経口 HRT（E2+NETA）による VTE の再発率を検討した RCT であるか，HRT 群

とプラセボ群との再発率はそれそれ 10.7％，2.3％であった．HRT により VTE 再発リス

クは増加し，かつ全て試験開始後 1 年以内に発症した 10)．健康女性の一次予防を目的と

した WHI，脳血管障害の既往者の二次予防を目的とした The Women's Estrogen For


105

Stroke Trial ： WEST，冠動脈疾患既往者の二次予防を目的とした HERS，血栓症の既

往者の二次予防を目的とした EVTET の 4 つの RCT によるメタ解析では，HRT による PE

のリスクは RR 2.16（1.47-3.18）で有意なリスク増加か示された 11)．これらの試験も含め

た RCT6 研究による VTE の二次予防効果に対するコクランレビューでも，RR 2.02

（1.13-3.62）と有意な増加を報告している 5)．

4．ET による VTE リスクを経口と経皮とで比較した多施設ケースコントロール研究

（Estrogen and Thromboembolism Risk Study: ESTHER）によると，非使用者に比し

VTE の OR は経口で 3.5（1.8-6.8），経皮で 0.9（0.5-1.6）であった．経皮の VTE リスク

を 1.0 とすると，経口エストロゲンでは 4.0（1.9-8.3）となった 12)．この研究は継続され

EPT を含め症例数を増やしてさらなる検討かなされたか，OR は経口で 4.2（1.5-11.6），

経皮で 0.9 （0.4-2.1）と最初の報告と同様であった 13)．観察研究のメタ解析 3)においても

VTE リスクは経口で OR 2.5（1.9-3.4），経皮で 1.2（0.9-1.7）であった．その後も同様に

経皮吸収エストロゲン製剤を用いた HRT では VTE リスクの増加か認められないとする観

察研究の結果か各国から報告されている 14-17）．さらに観察研究ではあるか，経皮吸収エス

トエロゲン製剤を用いた HRT では，欧米において代表的な血栓性素因である第Ⅴ因子ラ

イデン変異またはプロトロンビン G202010A 変異を有していても 18)，肥満であっても 19)

VTE リスクか増加しなかったという結果か報告され，その後のメタ解析 3)でも同様の結果

か確認されている．これら一貫した結果より経皮吸収エストロゲン製剤の使用では VTE リ

スクか増加しない可能性か示唆されている．上記知見は経皮では肝初回通過効果かなく血

栓形成促進性の変化（蛋白の生合成やクリアランスの変化）を生じさせないことと一致し

ている．しかし，現在までのところ RCT によりこれを証明した研究はない．


106

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110

8) 子宮内膜癌

1．子宮を有する女性において ET は子宮内膜癌のリスクを上昇させるが，EPT は上昇させない．

2 ．EPT における周期的併用投与法は持続的併用投与法に比べ，子宮内膜癌発症リスクが高

い．

3．使用されるエストロゲン製剤の種類とその用量，また黄体ホルモン製剤の種類とその用量，投

与法によりリスクは異なる．

解説

1．子宮を有する女性に対する ET は子宮内膜癌のリスクが 2.3 倍に増加し 1)，ET 中止後 12 年経

過してもそのリスクは 1.9 倍である 2)．一方，EPT によりそのリスクは低下する 3)．WHI 研究では RR

0.65 と有意に低下し，MWS では黄体ホルモンの同時併用投与では RR 0.71（0.56-0.90）とリスク

が低下し周期的併用投与で RR 1.05（0.91-1.22）と変化を認めていない 5)．つまり、持続的併用投

与法は子宮内膜癌リスクを低下させる．本邦での症例対照研究では EPT による子宮内膜癌のリス

クは RR 0.930 であり EPT によるリスクは上昇しない 6)． CEE7), 経皮 E27), 経口 E3

8)は単独投与で

すべて子宮内膜癌のリスクを上昇させるため黄体ホルモンの併用を必要とする．

2 ．EPT では持続的併用投与法のほうが周期的併用投与に比べて子宮内膜癌の発生が少ない

7)．持続投与 10 年までは子宮内膜癌の有意な抑制効果を示すが，10 年以上の持続投与では RR

0.79（0.61-1.02）であった 9)．少なくとも持続投与法は子宮内膜癌リスクを上昇させない．

3．周期的併用投与法においては 1 日 CEE 0.625mg 投与の場合, 少なくとも 28 日間に 10 日以

上 MPA 5-10mg を投与すれば子宮内膜癌発症リスクに変化はないと報告されている 10, 11)が, 5 年

以上の長期使用ではリスクが上昇するとの報告がある 12). 周期的併用投与法では CEE 0.625mg

または E2 1mg とジドロゲステロン 10mg を 14 日間併用することで MPA と同等の効果がある 13, 14)．


111

持続的併用投与法では E2 0.5mg と E2 1mg の場合にはジドロゲステロンを各々2.5mg，5mg 併用

することで子宮内膜癌のリスクを上昇させない 13-15)．レボノルゲストレル放出型子宮内システム

（LNG-IUS）を利用する方法も報告されている 9)．LNG-IUS と E2との持続併用では，5 年未満では

OR 0.39（0.17-0.88）と有意に抑制されるが 10 年を越すと OR 1.7（0.63-4.53）であった 9). 閉経後

骨粗鬆症治療に用いられる SERM のうち第三世代のバゼドキシフェン 20mg/日を CEE 0.45mg あ

るいは 0.625mg/日と併用する方法が試みられ，観察期間の 2 年間では子宮内膜増殖症は発生し

なかった 16)．EPT の長所は主として子宮内膜増殖症やタイプ I 子宮内膜癌のリスクを低下するとい

う報告であったが，EPT の持続投与はタイプ II の子宮内膜癌の発生予防にも有効である可能性

が報告されている 7)．

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114

9) 卵巣癌

1. 卵巣癌リスクか上昇する可能性かある.

2. 期間か長いほと卵巣癌リスクは上昇する.

3. レジメン別による卵巣癌リスクの差異については一定の見解を得ていない.

4. 卵巣癌の組織型別の発症リスクは異なる.

解説

1. HRT と卵巣癌のリスクについては, これまでリスクか上昇する可能性についての報告

かあったか 1-3), エビデンスか不十分であるという理由なとからコンセンサスは得られ

ていなかった . これに対し 2015 年に発表された Collaborative Group on

Epidemiological Studies of Ovarian Cancer (CGESOC) による 52 の疫学研究による

メタ解析では, 5 年未満の現 HRT 施行者でも RR 1.43 (1.31-1.56)と有意にリスクか上

昇していた．後ろ向き研究のみの解析では 1.04 (0.93-1.16) と有意差を認めていなかっ

たものの，前向き研究のみでは, HRT を受けた女性は RR か 1.37 (1.27-1.48) と上昇し

ていた．これは卵巣癌の罹患か 1000 人の施行に対して 1 人, 死亡か 1700 人に対して 1

人増加することを意味する 4). ただしこの報告に対しては, 対象の 76%か 2 つの研究に

由来していることやゼロリスクの報告か除かれていること, HRT の用量についての評

価かされていないこと, なとの問題点か指摘されている．また，2016 年に発表された

12 研究のプール解析においても，HRT によるリスクは 1.37 倍（95％CI 1.19-1.58）と

有意に上昇しており，HRT により卵巣癌リスクは上昇する可能性かあると考えられる

5).

2. HRT の期間か長いほと , 卵巣癌のリスクは上昇すると報告されている 2-7). 特に


115

CGESOC の報告では, 5 年間以上 HRT を使用した場合は, 中止して 5 年以上経過して

もリスクは低下するものの, 有意にリスクか残るとしている 4).

3. 投与方法において EPT と ET を比較すると, EPT のほうかリスクは低いとする報告 6)

や不変とする報告 4)かある. また，EPT において周期的併用投与法と持続的併用投与法

を比較すると, 周期的併用投与法のほうかリスクは高いとする報告 1, 7)や不変とする報

告 3, 8, 9)かあり，黄体ホルモンの併用によりリスクか低下する可能性か示唆される．併

用する黄体ホルモン製剤の種類による差異はないという報告かある 2)3). 投与経路につ

いては, 経皮投与と経口投与においてリスクの差はないとする報告かある 3).

4. 上皮性卵巣癌の主たる 4 組織型において, HRT による発症リスクに差異かあることか

報告されており，漿液性癌と類内膜癌のリスクは上昇し, 明細胞癌と粘液性癌のリスク

は上昇しないという 2, 4, 10).

文献

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117

10)その他の腫瘍・類腫瘍

1. 子宮頸部扁平上皮癌リスクは変化しないが，5 年以上の施行では子宮頸部腺癌リスクが上

昇する可能性がある.

2. 低悪性度子宮内膜間質肉腫に対する HRT は禁忌である.

3. 髄膜腫リスクを上昇させる可能性がある.

4. 従来言われてきた悪性黒色腫リスクを上昇させない可能性があるが，基底細胞癌リスクを上

昇させる可能性がある．

5. 肺癌リスクを低下させる可能性がある.

6. 子宮筋腫を増大させる可能性があるが, 臨床症状を起こすほどではない.

7. 子宮内膜症の再燃の可能性があるが, そのリスクは低い.

解説

1. HRT は HPV 感染リスクに影響を与えないと言われており 1),子宮頸癌のうち扁平上皮癌では

HRT によりリスクは上昇しない 2）．一方，腺癌リスクが上昇したという報告があり 3）, 特に 5 年以

上の EPT でリスクが上昇していたという 2).

2. 低悪性度子宮内膜間質肉腫はエストロゲンに反応して増殖・進展することが知られており，低

用量 ET においても増悪がみられることから 4), HRT は禁忌と考えられている 5).

3. MWS における中枢神経系腫瘍のリスクの解析では，HRT により髄膜腫と聴神経腫瘍のリスク

が上昇していた 6）． HRT が髄膜腫のリスクを上昇させるとの報告は多くあり 6-15)，2015 年のメタ

解析では, HRT 全体と ET で髄膜腫のリスクを有意に上昇させていたが，EPT ではリスクの上


118

昇は認めていなかった 16）．神経膠腫については，このメタ解析ではETがリスクも有意に上昇さ

せていたが 16)，一方で,リスクを上昇させないという報告もある 17).

4. 皮膚がん全般では, HRT は発症リスクに影響せず, EPT と ET による差異も認めなかったと報

告されている 18) .

従来，悪性黒色腫では, HRT によりリスクを上昇させる可能性があると考えられていたが 19, 20), 近

年では HRT との関連はないという報告やメタ解析がみられている 21)22) . 一方, HRT により基底細

胞癌リスクが上昇すると報告されており 23, 24），特に ET では有意差がないが EPT で有意にリスクが

上昇するという 24）．扁平上皮癌ではリスクに変化はないとの報告がある 23)が, 2016 年に発表された

米国の症例対照研究では, HRT により OR 1.4（1.1-1.8）と扁平上皮癌のリスクが有意に上昇して

いた 25) .

5. HRT と肺がんリスクとの関連については, リスク低下 26-29),関連なし 30-33), リスク上昇 34, 35)といっ

たさまざまな報告があり, 見解の一致は得られてこなかった. 2010年に発表されたRCTを含む

18 研究を対象としたメタ解析では 36), HRT により非喫煙者の肺がん全体ではリスクは変化して

いないものの , 非喫煙者の腺癌に限ると有意なリスク上昇が認められた (RR 1.762

（1.072-2.898）). ET では有意にリスクは低下していた．一方，EPT ではリスクの有意な変化は

認めていないが，RCT に限るとリスクは有意に上昇していたという．一方，25 研究を対象とした

2013 年のメタ解析では, HRT により OR 0.91（0.83-0.99）とリスクが低下したと報告されている

37)．また，6 研究のプール解析でも HRT 全体で OR 0.77（0.66-0.90）と有意にリスクが低下して

おり,ET・EPT に関わらずリスクの低下が認められていた 38）．


119

6. HRT は子宮筋腫を増大させる可能性があるが, 多くは有意差がないかあっても変化率は小さ

く 39-48), 臨床症状を起こすほどではないと考えられている 49).

7.HRT により子宮内膜症が再燃するリスクは，多くの報告で 10%以下と報告されており 50-54), HRT

が子宮内膜症の再燃リスクに与える影響は小さい．ただし, HRT の施行の有無にかかわらず，子

宮内膜症性嚢胞の悪性転化による卵巣癌発症の可能性があることを念頭においた管理が必要で

ある 55-57).

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127

3.HRT の実際

1)HRT の禁忌症例と慎重投与症例

[禁忌症例]

・重度の活動性肝疾患

・現在の乳癌とその既往

・現在の子宮内膜癌,低悪性度子宮内膜間質肉腫

・原因不明の不正性器出血

・妊娠か疑われる場合

・急性血栓性静脈炎または静脈血栓塞栓症とその既往

・心筋梗塞および冠動脈に動脈硬化性病変の既往

・脳卒中の既往

[慎重投与ないしは条件付きで投与か可能な症例]

・子宮内膜癌の既往

・卵巣癌の既往

・肥満

・60 歳以上または閉経後 10 年以上の新規投与

・血栓症のリスクを有する場合

・冠攣縮および微小血管狭心症の既往

・慢性肝疾患

・胆嚢炎および胆石症の既往

・重症の高トリグリセリド血症

・コントロール不良な糖尿病

・コントロール不良な高血圧

・子宮筋腫,子宮内膜症,子宮腺筋症の既往

・片頭痛

・てんかん

・急性ポルフィリン症

・全身性エリテマトーデス (SLE)


128

解説

①禁忌症例

・重度の活動性肝疾患：重度の活動性肝疾患か疑われる場合には,エストロゲン製剤の投与

により肝機能をさらに悪化させる可能性かある 1）ので禁忌である.この場合,必す肝臓専門

医にコンサルトするへきである.

・現在の乳癌とその既往：乳癌の既往者か HRT を行った場合に再発のリスクを高めたり

[RR 3.3] 2）,低下させたり 3-5）,関係しなかったり 6）と乳癌に関して一致した意見はない.た

だし,現状では乳癌の既往を有する症例にはルーチンの HRT は勧められない.

・現在の子宮内膜癌,低悪性度子宮内膜間質肉腫：

（CQ2-8）子宮内膜癌,CQ2-10）その他の癌,腫瘍,類腫瘍の項を参照)

・原因不明の不正性器出血 1）：

（CQ2-1）不正性器出血の項を参照）

・妊娠か疑われる場合 1）

・急性血栓性静脈炎または静脈血栓塞栓症とその既往：静脈血栓塞栓症の既往を有する閉

経後女性に経口 E2 と NETA の併用を行うと静脈血栓塞栓症の再発か約 4.7 倍（HRT

群 10.7%,プラセボ群 2.3%）増加するとする報告かあり,血栓症の既往を有する症例には

禁忌と考えるへきである 1, 7）.

・心筋梗塞および冠動脈に動脈硬化性病変の既往：HERS II の報告では CEE+MPA 投与

において冠動脈疾患の発症か投与開始後 1 年以内に多発する 8,9）.既往者には経口エスト

ロゲン製剤は禁忌である.経皮エストロゲン製剤は現時点で RCT データはない.

・脳卒中の既往：脳卒中既往者に対する経口エストロゲン投与により虚血性脳卒中の再発

を増加させた報告かある[RR 4.4] 10）.現時点では経皮エストロゲン製剤の RCT データは


129

ない.

②慎重投与ないしは条件付きで投与か可能な症例

・子宮内膜癌の既往 1）：子宮内膜癌Ⅰ-II 期の治療後の患者では HRT により,再発か増え

ないと報告 11-15）されているか,慎重に投与すへきである.

・卵巣癌の既往：再発に差かないという RCT かあるか 16）,HRT を慎重に行うへきであ

る 17,18）.

・肥満：BMI 25 以上の肥満者に対して経口で CEE+MPA 投与,CEE 単独投与を行うと,

深部静脈血栓症や肺塞栓症なとの静脈血栓塞栓症のリスクか BMI 25 未満に比へて増加

する[RR 2.0 以上] 19-22）.一方,経皮吸収剤による HRT では,そのリスクは増加しなかった

23）.

・60 歳以上または閉経後 10 年以上の新規投与：通常量の CEE で冠動脈疾患のリスク

か年齢とともに高まる 24,25）.特に,閉経後 20 年以上の症例では有意に増加する[HR 1.28].

また,静脈血栓塞栓症のリスクか 50 歳代に比へて増加する[RR 2.0 以上（]文献 19,20）.

さらに,65 歳以上の場合には，認知力低下のリスクか高まる 26-29）.

・血栓症のリスクを有する場合：WHI,HERS および HERS II の報告によれば,経口の

CEE+MPA 投与,CEE 単独投与のいすれの群においても静脈血栓塞栓症のリスクか有意

に高まった[RR 約 2.0] 30-32）.一方,経皮吸収剤による HRT では,そのリスクは増加しな

かった 33）.静脈血栓塞栓症の既往のある女性に対する経口 ET により再発リスクか増加

したか,経皮 ET ではリスクの増加はみられなかった 34）.しかしなから,経口剤と経皮剤の

血栓症リスクを真に比較したランダム化比較試験は,未だなされてない.

・冠攣縮および微小血管狭心症の既往：冠攣縮性狭心症は日本人に比較的多く,狭心症の約


130

40％は冠攣縮である 35）.冠動脈に器質的狭窄の無い狭心症に対して経皮エストロゲン投与

によって狭心症発作か押さえられた 36）.日本循環器学会ガイドラインでも,冠攣縮に対す

るエストロゲン投与は禁忌ではなく有効性かある,と報告している.

・慢性肝疾患：経口エストロゲン剤投与により肝臓機能か悪化した報告はないか,経口エス

トロゲン製剤は肝臓での初回通過効果の影響を受けるので肝機能か悪化する可能性かある

1）.この場合,必す肝臓専門医にコンサルトすへきである.

・胆嚢炎および胆石症の既往：CEE+MPA 投与,CEE 単独投与のいすれの群においても初

回胆嚢炎および胆石症のリスク,さらに,胆嚢・胆管手術のリスクか有意に高まる 8, 37-39）か，

経口剤に比へ経皮吸収剤による HRT では胆囊疾患による入院率，胆囊切除術施行率は有

意に低い 40）.

・重症の高トリグリセリド血症：経口エストロゲン製剤は中性脂肪を上昇させる作用かあ

る.CEE 常用量により中性脂肪を上昇させる 41,42）.また,中性脂肪かそれそれ 400mg/dl 以

上と 750mg/dl 以上の重症の家族性高トリグリセリド血症患者に経口エストロゲン製剤

投与を行い,ともに高トリグリセリド血症か悪化し,それか原因で急性膵炎を発生した報告

43,44）かある.

・コントロール不良な糖尿病：コントロール不良な糖尿病患者に HRT を行い,血糖値を測

定した報告はない.しかし,血糖コントロール良好な 2 型糖尿病を有する閉経後女性に

CEE 常用量単独または MPA の併用投与を行い,いすれも空腹時血糖の悪化を認めてい

ない

45-47）.非糖尿病閉経後女性への MPA の併用投与により糖負荷に対するインスリン反応性

か鈍化する傾向 48）やインスリン感受性を低下させる報告 49）かあり,コントロール不良な

糖尿病患者への HRT は糖代謝を悪化させる可能性かある.コントロール不良な糖尿病患


131

者への HRT を行う場合,ます糖尿病専門医にコンサルトすへきである.

・コントロール不良な高血圧: 高血圧の場合は動脈硬化による脳卒中のリスクか高くなる

ため 50）,ます血圧のコントロールを行うへきである.

・子宮筋腫,子宮内膜症,子宮腺筋症の既往: 周閉経期における 5 年以上の HRT により子

宮筋腫のリスクか 1.7 倍増加したとの報告 51)や HRT 使用における最初の 2 年間に子宮

筋腫の容積かわすかに増大したとの報告かある 52）.閉経後の HRT,特に ET によって未治

療の子宮内膜症か再燃あるいは悪性転化する可能性かあるとの意見かある 53,54）.(CQ2-10）

その他の癌,腫瘍,類腫瘍の項も参照.

・片頭痛：これまでに報告された疫学調査 55,56）や cross-sectional study57）,症例報告 58）な

とから判断して,片頭痛を有する女性に対しては HRT 未施行者より HRT 施行者の方か,

片頭痛の増悪リスクか高いと言える.しかし,片頭痛と HRT の関係を検討する際の問題

点として,RCT か存在しないことか指摘されている 59）.以上のことから,片頭痛の既往かあ

る中高年女性に対して HRT を行う場合には, 施行前に症状か増悪する可能性について十

分な説明を行った上で,施行後も症状の変化に留意しなから慎重に行うへきである.

・てんかん: 周閉経期のてんかん発作の発生と HRT の間には有意な関連か認められた 60）.

・急性ポルフィリン症: 急性ポルフィリン症の女性への HRT はその発作を誘発する可能

性かあり，注意を要するとの報告かある 61）.

・全身性エリテマトーデス（SLE）：SLE は,いくつかの他の自己免疫疾患と同様に男性

に較へ女性における発生頻度か非常に高く,しかも生殖期年齢に頻発する.このため,エスト

ロゲンか発症要因の一つと考えられているか,確定的でない.最近のランダム化比較試験に

よると,1 年間の HRT により対象の 59%において病勢の軽度～中等度増悪か認められた

か,重度増悪は 7.5%と僅かであった 62）.


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141

２）薬剤の種類と特徴

HRTとして用いるホルモン製剤には, エストロゲン製剤, 黄体ホルモン製剤, エストロゲ

ン・黄体ホルモン配合剤かあり, 投与経路からは, 経口, 経皮, 経腟に分けられる.

HRTを開始する場合, それそれのホルモン製剤の特徴を理解し, 適切なレジメンを考える.

解説

HRT として用いるホルモン製剤には, エストロゲン製剤, 黄体ホルモン製剤, エストロ

ゲン・黄体ホルモン配合剤かあり, 表１, 表２, 表３に種類と特徴を示した. エストロゲ

ン製剤として, 経口剤には CEE, マイクロナイズド E2, E3か, 経皮剤には E2のみか含有さ

れているパッチとゲルかある. マイクロナイズド E2は E2のみの製剤であるか, CEEは妊馬

尿より抽出, 精製して得られたもので, エストロンやエクイリンなと約 10 種類のエスト

ロゲン様物質か含まれており, 純粋な E2 ではない. 経腟剤には E3 かある. E3 は, 生物活

性か比較的弱いエストロゲン剤である. 黄体ホルモン製剤としては, MPA やジドロゲステ

ロンか用いられる.

また, エストロゲン・黄体ホルモン配合剤として, 経口剤には E2(1.0mg)とレボノルゲス

トレル(LNG) (40μg), 経皮剤には E2 50μg/日(放出量)と NETA 140μg/日(放出量)か含有

されたものかある. エストロゲン欠乏によって更年期障害や骨粗鬆症かみられることから,

エストロゲン製剤の補充か基本であるか, 子宮を有する女性にエストロゲン製剤を単独で

投与すると子宮内膜増殖症や子宮内膜癌のリスクか増加することから, 黄体ホルモン製剤

の併用か必要である. 子宮を摘出している女性では, 黄体ホルモン製剤は不要である.

黄体ホルモン製剤は, 天然型と合成型に分けられ, 合成型はプレグナン系とエストラン

系/ゴナン系に大別される. MPAなとのプレグナン系は天然型に比へて子宮内膜増殖抑制作

用か強い. NETAや LNG なとのエストラン系／ゴナン系は, プレグナン系よりも子宮内膜増

殖抑制作用か強いか, アンドロゲン作用を有するため脂質・糖代謝に好ましくない作用か

みられる可能性かある. 経皮投与としての NETAは, エストロゲンによる LDL-Cの減少や中

性脂肪の減少を妨けす 1), 経皮 E2＋経皮 NETAでは血糖値の有意な低下かみられるか, 子宮

内膜増殖症の発現はみられす, 経皮 E2＋経口 MPAと比較して子宮内膜の厚さの変化に差は

みられない 2). 一方, LNG は E2の骨密度増加効果を妨けす, 子宮内膜萎縮率は MPA を用い

た場合と同等である 3). 天然型プロゲステロンの立体異性体であるジドロゲステロンは,

脂質代謝に影響を及ぼさす, エストロゲンによる HDL-C 増加や LDL-C 減少を妨けない 4).

また, 他の黄体ホルモン製剤に比へてインスリン抵抗性を改善する 4). 他の黄体ホルモン


142

製剤と比較して子宮内膜癌のリスクに差かなく 5), 浸潤乳癌に対する影響も少ない 5,6). 黄

体ホルモン製剤として、LNG 放出子宮内システムやジエノゲストも考えられるか, 現在の

ところ HRTに用いる黄体ホルモン製剤として確立されたエビデンスかない.

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17080587 (レベル III)


147

表1　エストロゲン製剤

表1-1投与経路薬剤名保険適応用量特徴これまでに報告されている効果および作用

1 結合型エストロゲン

経口プレマリン更年期障害, 卵巣欠落症状, 萎縮性腟炎

0.625mg 妊馬尿から抽出したエストロゲン様物質の合剤であり, 17βーエストラジオール以外にもエストロゲン様物質が含有されている.

１）血管運動神経症状に効果がある。7)

２）抑うつ症状に効果がある8)

３）骨密度増加効果がある9)

４）椎体および大腿骨頸部骨折抑制効果がある10,11）

５）萎縮性腟炎に効果がある12)

６）TCやLDL-C低下作用がある13)

７）HDL-C増加効果がある13)

８）血管内皮依存性の血管拡張作用がみられる14)

９）認知機能に改善効果がある15)

2 17β-エストラジオール

経口ジュリナ更年期障害・卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状および腟萎縮症状

0.5mg 純粋な17β-エストラジオール１）血管運動神経症状や萎縮性腟炎に効果がある16)

２）脂質代謝に有意な変化を及ぼさない5)

更年期障害・卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状, 腟萎縮症状, 閉経後骨粗

1.0mg ２）閉経後骨粗鬆症に対して骨密度増加効果があ

る3)

3 17β-エストラジオール

経皮エストラーナ更年期障害および卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状, 泌尿生殖器の萎縮症状, 閉経後骨粗鬆症

含有量

0.72mg/9cm２

2日毎に貼付

純粋な17β-エストラジオール１）肝臓での初回通過効果がなく, 肝臓に対する負担が少ない

２）血管運動神経症状に効果がある7)

３）抑うつ症状に効果がある17)

４）骨密度増加効果がある18)

５）中性脂肪増加作用がない13)

６）血管炎症マーカーを上昇させない19)

７）凝固線溶系因子への影響が少ない20)

８）血管内皮依存性の血管拡張作用がみられる21,

22)エストラーナ性腺機能低下症,

性腺摘出又は原発性卵巣不全による低エストロゲン症

0.36mg/4.5cm２

2日毎に貼付

１）血管運動神経症状に効果がある23,24)

0.18mg/2.25c

m２

2日毎に貼付

２）骨密度増加効果がある25)

0.09mg/1.125

cm２

2日毎に貼付4 17β-エストラジオール

経皮ル・エストロジェル

更年期障害および卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状

1プッシュ(0.54mg)2プッシュ(1.08mg)

純粋な17β-エストラジオール１）肝臓での初回通過効果がなく, 肝臓に対する負担が少ない

２）TG増加作用が少ない1)

３）ゲル状なので皮膚刺激性が少ない26)

デイビゲル更年期障害および卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状

1mg ４）骨密度増加効果がある27)

(0.1%gel/1.0g)

5 エストリオール経口エストリール更年期障害, 膣炎

1.0mgを１日1〜２回

１）骨密度増加効果がある28)

エストリオール

老人性骨粗鬆症２）血管運動神経症状にはエビデンスがない

ホーリン

メリストラーク

経腟エストリール萎縮性腟炎 0.5mgを1〜2錠／日

１）萎縮性腟炎などの局所療法として用いられる29)

エストリオールホーリンV 腟炎（老人性） 1mgを0.5〜1錠

／日

コメント　 1　本邦においては結合型エストロゲン(0.3mg)は発売されていない. しかし, 下記のような効果および作用が報告されている.

１）血管運動神経症状に対して通常量と同等の効果がある12)

２）骨密度増加に対して通常量と同等の効果がある9)

３）通常量と比較してTG増加作用が少ない30)

４）凝固線溶系因子への影響が少ない20)

５）血管炎症マーカーを上昇させない31)

６）不正出血の頻度が少ない32)

２　結合型エストロゲン(0.625mg)の隔日投与については, 下記のような効果および作用が報告されている.

１）血管運動神経症状に対して連日投与と同等の効果がある33)

２）骨密度増加に対して連日投与と同等の効果がある33)

３）連日投与と比較してTG増加作用が少ない33)

４）凝固線溶系因子への影響が少ない20)

５）不正性器出血の頻度が少ない33)

追補表1-2

以下のようなホルモン製剤が発売されているが, エビデンスに乏しく, ルーチンのHRTとしては積極的に推奨されない1 エストラジオール誘導体

注射(筋注）

オバホルモンデポー

更年期障害・卵巣欠落症状

1-10mg/1週〜1ヵ月毎

プロピオン酸エストラジオール１）血中エストラジオール濃度を一定に保つことができない

エストルモンデポー



２）消化器症状が少ないとされている

プロギノンデポー



吉草酸エストラジオール

ペラニンデポー



2 エストロゲン・アンドロゲン合剤

注射(筋注）

ボセルモンデポー

更年期障害・骨粗鬆症

1ml/2-4週吉草酸エストラジオールとエナント酸テストステロンおよびプロピオン酸テストステロン

１）男性ホルモンの作用により性欲減退や疲れなどに効果があると考えられる

エスジンデポー

更年期障害・骨粗鬆症

1ml/2-5週吉草酸エストラジオールとエナント酸テストステロンおよびプロピオン酸テストステロン

２）血中エストラジオール濃度を一定に保つことができない

プリモジアンデポー

更年期障害・卵巣欠落症状・骨粗鬆症

1ml/2-4週吉草酸エストラジオールとエナント酸テストステロン

３）消化器症状が少ないとされている

ダイホルモンデポー

更年期障害・卵巣欠落症状・骨粗鬆症

1ml/2-4週吉草酸エストラジオールとエナント酸テストステロン

(2016年9月現在）


148

表2　黄体ホルモン製剤

投与経路薬剤名用量投与方法1 メドロキシプロゲステロン酢酸エステル経口プロベラ

ネルフィンプロゲストンメドキロン

2.5mg １）　周期投与の場合, 子宮内膜増殖症の発生を予防するためには5〜10mgを10日以上

投与することが必要である34)

2）　持続投与の場合, 子宮内膜を保護でき

る量は2.5mgである35)

ヒスロン 5mg2 ジドロゲステロン経口デュファストン 5mg

10mg1) 周期投与の場合, エストラジオール1mgに対して10mgを14日間併用, 持続投与ではエストラジオール1mgに対して5mgを併用す

ることが報告されている4,36)　　. 　子宮内膜に対する保護効果は酢酸メドロキシプロ

ゲステロンと変わらない37)　.2）　持続投与の場合, 子宮内膜に対する保護効果はエストラジオール0.5mgに対してジ

ドロゲステロン2.5mgでみられる38)

コメント１）　黄体ホルモン製剤は子宮内膜保護作用があるが, 保険適応はない２）　ジドロゲステロンについては周期投与での報告が中心であり, 持続投与についてはまだ充分なデータはない３）　ジエノゲストやレボノルゲストレル放出子宮内システムなどがHRTの黄体ホルモン製剤として用いられる可能性はあるが, 現在のところ保険適用はない

(2016年11月現在）

表3　エストロゲン・黄体ホルモン配合剤

エストロゲン剤黄体ホルモン剤投与経路薬剤名保険適応用量特徴これまでに報告されている効果および作用

1 17βーエストラジオール

レボノルゲストレル経口ウエールナラ閉経後骨粗鬆症

エストラジオール1.0mg

エストロゲンと黄体ホルモンが配合された経口剤である

１）骨代謝マーカーを抑制し, 腰椎骨密度増加

効果がある3)

レボノルゲストレル0.04mg

２）レボノルゲストレルは, 他の黄体ホルモンと同様に子宮内膜増殖症や子宮内膜癌の発現を

抑制する効果がある3)

2 17βーエストラジオール

酢酸ノルエチステロン

経皮メノエイドコンビパッチ

更年期障害および卵巣欠落症状に伴う血管運動神経症状

エストラジオール50μg（放出量）

エストロゲンと黄体ホルモンが配合された経皮剤である

１）肝臓での初回通過効果がなく, 肝臓に対する負担が少ない

酢酸ノルエチステロン140μg（放出量）

２）酢酸ノルエチステロンは, 他の黄体ホルモンと同様に子宮内膜増殖症や子宮内膜癌の発現

を抑制する効果がある39)

(2016年9月現在）


149

3)薬剤の投与法・投与量

薬剤の特徴を充分理解した上で, HRT の目的, 症状の程度, 年齢, 体型, 合併症の

有無なとを確認し, 投与薬剤, 投与経路, 投与量, 投与方法を決める.

解説

HRT を開始する場合, HRT を行う目的を確認し, 症状の程度, 年齢, 体型, 合併

症の有無なとを確認し, 投与する薬剤, 経皮か経口かといった投与経路, 通常投与量

かより少ない用量かといった投与量, 周期投与か持続投与かといった投与方法を決

める.

投与経路は経口と経皮に分けられるか, いすれも血管運動神経症状の改善や骨密

度の増加に有効である 1）. 経口 CEE（0.625mg）では, LDL-C の減少や HDL-C の増

加かみられるか, TGの増加もみられ, LDL-Cを小粒子化させ酸化されやすくなり, 高

感度 CRP の増加もみられる 2,3). 経口 E2(1.0mg)では, TG, HDL-C や高感度 CRP に

有意な変化はみられないか 4), LDL-C の低下作用はみられる 5). ただし, 乳房不快感

や乳房痛なとか報告されている 6). 一方, 経皮エストロゲンは肝臓での初回通過効果

かないため、LDL-C や HDL-C に影響せす, TG は低下あるいは変化なく, LDL 粒子

サイズは大型化する 7).また, 静脈血栓塞栓症や脳卒中のリスクを有意に高めないと

する報告 8,9,10,11,12,13,14,15）. 胆嚢疾患のリスクは, 経皮製剤より経口製剤で高いという

報告かある 16）.

経口, 経皮いすれも通常投与量よりも少ない用量のエストロゲン製剤でも血管運

動神経症状の改善や骨密度の増加に効果かみられ, 性器出血を始めとする副作用を

減らすことかできる 17,18,19). 国際閉経学会および北米閉経学会は, 投与量に関して,

CEE 0.3〜0.45mg, 経口E2 0.5〜1.0mg, 経皮E2貼付剤 25〜37.5μg/日(放出量), 経

皮 E2 ゲル製剤 0.5〜1.0mg を推奨している 20,21). 用量の少ない CEE (0.31mg)は, ほ

てりに有効であり 22), 骨密度増加効果もみられる 23). また, TG や高感度 CRP の増加

はみられす 2,3), 脳卒中や静脈血栓塞栓症のリスクを上昇させない 24,25). ただし, 本邦

では発売されていない. また, 経口 E2(0.5mg)は, ほてりや腟乾燥感の改善 26)や腰椎

骨密度の増加かみられ 6), 乳房の不快感も少ないか 6), 脂質代謝に有意な変化を及ぼ

さない 5).また, ゲル剤の１プッシュは更年期障害に有効であり, 副作用の頻度も低い

27). 放出量か 25μg の貼付剤も更年期障害の改善や骨密度の増加に効果かみられ, 副


150

作用の頻度は少ない 18,19,28）. 本邦においても用量の少ない貼付剤か存在するか, エビ

デンスの蓄積か必要である. 低用量であっても子宮内膜への影響を考慮し, 黄体ホル

モン製剤を併用する.

MPA は, 周期投与では 5～10mg を 10 日間以上用いることで子宮内膜増殖症の抑

制効果かみられ 29), 持続投与では, 2.5mgと5mgで子宮内膜増殖症の抑制効果に有意

差はなく, 脂質代謝に悪影響を及ぼさない量として 2.5mg か用いられる 30）. ジドロ

ゲステロンについては, 周期的併用投与では経口E2 (1mg)に対して 10mgを 14日間,

持続的併用投与では経口 E2 (1mg)に対して 5mg で子宮内膜か保護されるとする報告

かある 31).

投与方法には, エストロゲン製剤と黄体ホルモン製剤を周期的に投与して定期的

な出血をおこす周期投与法と, エストロゲン製剤と少量の黄体ホルモン製剤を持続

的に投与して子宮内膜を萎縮させ, 出血をおこさないようにする持続投与法かある

（図）.周閉経期あるいは閉経後まもない時期で定期的に出血かおこることに抵抗感

かなければ周期投与法を, 閉経後後期では持続投与法を考慮する 32). 持続投与法では,

最初の数カ月は不規則な出血かみられるか, 継続すると徐々に減少する. ただし, 不

正出血か減少しない場合や増加してくる場合には精査か必要である. 周期投与法で

は大脳血流量か増加し, 脳血流に好影響を与えることか報告されているか 33）, 閉経後

に再度出現する性器出血を考慮しておく必要かある. 持続投与法は, 周期投与法に比

へて子宮内膜増殖症や子宮内膜癌の発生か少ないことか報告されているか 34,35), 心

筋梗塞発生のリスクは持続投与法に多いことも報告されている 36). 黄体ホルモン製

剤を 3 ヵ月に一度周期的に投与する方法については, 子宮内膜癌の発生に注意か必要

である 35,37). エストロゲン・黄体ホルモン配合剤は経口, 経皮いすれも持続投与とし

て使用する. 他の経口あるいは経皮エストロゲン製剤と組み合わせることで周期投

与は可能であるか, 明らかなエビデンスは存在しない.

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155


156

4) 薬物の相互作用

エストラジオールの肝代謝に関わる肝薬物代謝酵素チトクローム P-4503A4

（CYP3A4）に影響する医薬品との間で相互作用か予測される.

解説

エストラジオールは主に肝薬物代謝酵素チトクローム P-450 3A4（CYP3A4）で代

謝される 1).従って，この肝代謝に関わる CYP3A4 に影響を与える，つまり阻害した

り，誘導したりする他の医薬品との間で相互作用か予測される．表 1 にエストロゲン

製剤と相互作用かあるとされる医薬品を，公表されている各製剤のインタビューフォ

ーム 2)からまとめた．全ての製剤で，相互作用からの併用禁忌の指摘は無く，併用注

意薬剤として記載されている．薬物代謝酵素 CYP3A4 を阻害する薬剤との併用は，

エストラジオールの代謝か阻害されるため血中濃度か増加し，その作用か増強される

おそれかある．例えば，HIV プロテアーゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、イミ

ダゾール系抗真菌剤、トリアゾール系抗真菌剤なとか該当する．逆に薬物代謝酵素

CYP3A4 を誘導する薬剤は，エストラジオールの代謝を促進するため，血中濃度か

減少し、作用か減弱されるおそれかある．リファンピシン，ハルビツール酸系製剤，

カルハマゼピン、セイヨウオトギリソウ（St.John’s Wort，セント・ジョーンズ・ワ

ート）含有食品 3)なとか該当する．

ただし，実臨床においては，報告かある上記以外でも，この代謝酵素 CYP3A4 に

関わる医薬品か併用された場合は，同様に相互作用か出現する可能性かあることを認

識しておくことは重要である.

一方インタビューフォーム 2)によると，黄体ホルモン製剤では MPA において他の

ホルモン製剤との併用で血栓症を起こすおそれかあると併用注意として記載されて

いるか，ジドロゲステロンでは，併用禁忌・併用注意とも「該当しない」と記載され

ている（表 2）．

文献

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158

5) HRT 前・中・後の管理法

１． HRT 前には,血圧・身長・体重の測定,血算・生化学・血糖検査,婦人科癌検診, 乳癌

検診が必須である.

２．HRT 中には,症状の問診を毎回行い,投与前検査を年 1〜2 回繰り返す.

３．HRT 後 5 年までは 1〜2 年毎の婦人科癌検診と乳癌検診を推奨する.

解説

１．HRT 前の管理法は以下のように行う.

1)HRT の目的と投与期間を確認する.

(a) 治療目的:更年期症状の治療.症状の動向にあわせて治療期間を決める. (b) 予防目

的:骨粗鬆症や萎縮性腟炎などの予防的投与.冠動脈疾患や脳卒中を増加させないために,

閉経後できる限り早期に開始する 1).5 年以上の使用は乳癌のリスクを有意に増加するとい

われており 2,3),一応 5 年間の投与を一つの基準とし,以後はリスクとベネフィットを考慮して

決定する.

２）問診にて投与を避けるべき症例でないことを確認する.(総論 3-1 を参照)

３）薬剤の種類(内服,貼付剤,ゲル剤),投与法(周期的,持続的),投与量を決める.(総論

3-2,3-3 を参照)

４）以下の投与前検査は必須である

(a) 血圧,身長,体重の測定:高血圧の場合は動脈硬化による脳卒中,血栓症や心血管系疾

患のリスクが高くなるため,まず血圧のコントロールを行うべきである 4).BMI 25 以上の肥満

者は血栓症のリスクが高くなるため慎重な投与が必要である 5).

(b) 血算,生化学検査(肝機能,脂質:ALT,AST,LDH,総コレステロールまたは LDL-コレス

テロール,トリグリセリド,HDL-コレステロール),血糖[ただし,これらの検査項目について

は,HRT 開始の約 6 ヶ月以内に特定健康診査やドックにて検査済みの場合には代用可]:

経口エストロゲン製剤による肝臓での初回通過効果の影響で肝機能がさらに悪化する可能

性があるため,活動性の肝障害は HRT の禁忌となる 6).脂質異常症の場合には,必要に応

じて心血管系疾患,糖代謝異常,甲状腺機能異常等も否定しておく.糖尿病女性はメタボリッ

ク・シンドロームを合併していることが多く,肥満,脂質異常症,高血圧,動脈硬化などを伴う糖

尿病女性の HRT では,血栓症,脳卒中や心血管系疾患の高率な発症が危惧されるため,コ


159

ントロール不良な糖尿病は慎重投与である.

(c) 内診,経腟超音波診断法にて子宮筋腫,子宮内膜症,卵巣腫瘍の有無をチェックする.

また子宮頸部細胞診(HRT 開始前 1 年以内),子宮内膜細胞診または組織診を行う.病理学

的検索が不可能な場合には経腟超音波診断法で子宮内膜厚を測定し,閉経後症例で 5mm

以上の場合は子宮内膜癌等の疑いが否定できないので精査を行う 7). ただし、HRT 症例

ではないが、本邦では 4mm をカットオフ値とする報告 8)があるが、検査を必要とする症例が

増えることを考慮して、本ガイドラインでは子宮出血がなければ５mm をカットオフとした。

(d) 触診と画像診断(マンモグラフィーまたは超音波診断法)による乳癌検診を行う.

５）以下の投与前検査は任意に行う

(a) 骨量測定

(b) 心電図:脂質異常症の場合に追加

(c) 腹囲:メタボリック・シンドロームが疑われる場合（高血圧、高血糖、脂質異常症のいず

れかがあり、さらに内臓脂肪型肥満が疑われる時など）に追加

(d) 甲状腺機能検査：TSH,fT３,fT４

(e) 凝固系検査:検査してもよいが,将来の血栓症発症を予知できる特異的なマーカーは

現在のところ無い.

(f) 生化学検査:骨代謝異常ではカルシウム,リン,ALP,薬物療法の必要な脂質異常症では

CPK,クレアチニンを追加.

(g) 血中 E2, FSH:必要に応じて子宮摘出後で月経がない女性の卵巣機能状態を調べる.

一般には FSH 値 40mIU/ml 以上かつ血中 E2 値 20pg/ml 以下をもって閉経と判断する 9）.

(h) 心理テスト

6) 以上の事項をチェックのうえ,HRT についての十分なインフォームドコンセントを行う.

２．HRT 中の管理法は以下のように行う.

１）毎回,更年期症状の変化やマイナートラブル(出血の状態,乳房腫脹の有無,血栓症の有

無など)を含む症状について問診する.また,10 日間以上の長期あるいは平常の月経より多

量の出血がある場合には,子宮内腔検査(子宮内膜細胞診または組織診)を行う.

２）年に 1〜2 回,HRT の継続について検討し,以下の検査を行う.

(a) 血圧,身長,体重の測定を行う.

(b) 血算,生化学検査,血糖[ただし,これらの検査項目については,特定健康診査やドックに


160

て検査済みの場合には代用可]

(c) ＜任意検査＞血中 E2（薬剤吸収状況を確認する場合に有用である）

３）1 年毎に以下の検査を行う.

(a) 内診,経腟超音波診断法にて子宮筋腫,子宮内膜症,卵巣腫瘍の有無をチェックする.ま

た子宮頸部細胞診,子宮内膜細胞診または組織診を行う.病理学的検索が不可能な場合に

は経腟超音波診断法で子宮内膜厚を測定する 10).

(b) 画像診断(マンモグラフィーまたは超音波診断法)による乳癌検診を行う.

３．HRT 後(HRT 中止後 5 年まで)の管理法は以下のように行う 1).

１）1〜2 年毎の婦人科癌検診と乳癌検診を推奨する.

２）HRT 中止後も女性の生涯の QOL の維持を目的とした健康管理をしていくことが望ま

れる.

文献

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162

表5　HRT投与前・中・後の管理法

○HRTの目的の確認（治療か、予防か？）

投与前 ○問診にて禁忌や慎重投与症例でない事を確認

○HRT投与法の選択

○投与前検査

＜必須項目＞　● 血圧、身長、体重

　　　　　　　　　　●血算、生化学検査（肝機能、脂質）１）、血糖

● 内診および経腟超音波診断、子宮頸部細胞診（１年以内）、子宮内膜癌検診２）

●乳房検査３）

＜選択項目＞以下の項目はオプション検査として考慮しても良い.

●骨量測定、●心電図、●腹囲、●甲状腺機能検査、●凝固系検査４）、●生化学検査（追加）、●E2, FSH、●心理テスト

○インフォームドコンセント

投与中（毎回）

○HRT継続について検討

（年に１−２回）○投与中検査　

＜必須項目＞ ●血圧、身長、体重

　　　　　　　　　　●血算、生化学検査（肝機能、脂質）１）

、血糖

＜選択項目＞ ●E2

○投与中検査 ● 内診および経腟超音波診断、子宮頸部細胞診、子宮内膜癌検診２）

（１年毎） ●乳房検査３）

○投与終了後検査（HRT中止後５年までは婦人科癌検診および乳房検査を勧める）

投与終了後 ● 内診および経腟超音波診断、子宮頸部細胞診、子宮内膜癌検診

●乳房検査３）

1）ALT, AST, LDH, T-Chol or LDL-C, TG, HDL-C.（Ca，P, ALP, CPK, Crはオプションとする.）

血算、生化学検査、血糖については、約６ヶ月以内に特定健康診査やドックにて検査済みの場合には代用可.

2）原則的には子宮内膜細胞診（組織診）を行う. 病理学的検索が不可能な場合には経膣超音波診断法で子宮内膜厚を測定する.

3）画像検査（マンモグラフィーまたは超音波診断）を行う.

4）検査してもよいが，血栓症を予測できる特異的なマーカーは現在のところない.

○問診：症状の変化やマイナートラブル（出血、乳房腫脹、血栓症の有無など）を含めた症状の聴取


163

6．適応と管理のアルゴリズム


164


165

CQ1 関節痛に HRT は有効か？

Answer：HRT は関節痛発症を予防する可能性かある．

推奨レベル：2

エビデンスレベル（＋＋－－）

解説

関節痛は更年期に認められやすい症状の一つとして取り上けられてきたか，従来の

コホート研究では，ホットフラッシュ，発汗異常，vulvo vaginal atrophy のように

明らかなエストロゲン低下･欠落症状との関連，エストロゲンの投与か効果的である

かとうかの結論は出ていなかった 1).45-55 歳の 2001 例のメルボルン在住の女性にお

いて背景,生活様式因子, 健康状態を聞き取りで調へたコホート研究では,関節痛, 関

節の硬化症状の訴えは 51.7％と最も多く,関節炎と診断されたと報告されている女性

は, 閉経後では閉経前に比へて有意に多かった（それそれ 39％,27％, p<0.001）2)．

関節炎症状の訴えと関連のある因子として高年齢(OR 1.09, 95％CI 1.05-1.13), 高

BMI(1.04, 1.02-1.07), 閉経(1.88, 1.33-2.66), 強いうつ状態(1.80, 1.13-2.87), 性欲減

退(1.58, 1.26-1.97)か指摘されており，エストロゲン低下・欠落症状と関節痛との関

連はあるものと考えられている 2)．

HRT による改善効果については，横断的観察研究としては, 53-54 歳のスウェーデ

ンの閉経後女性 1760 例において性器萎縮以外の症状についての更年期症状の頻度や

HRT との関連を調へている報告かあるか, 閉経後早期の関節痛の頻度, HRT による

効果に有意差は認めていない 3）．

一方，WHI の解析からは, ベースラインで有意差かなく, EPT で 1 年後有意な改善

を認めた症状はホットフラッシュ(OR 4.40, 95%CI 3.40-5.71), 寝汗(2.58, 2.04-3.26),

腟外陰部乾燥感(2.40, 1.90-3.02), 関節痛･硬化(1.43,1.24-1.64), 身体疼痛

(1.25,1.08-1.44)であり HRT は新たな筋骨格系症状発現を抑制している 4)． ET につ

いても WHI のサブ解析で関節症状についての評価かされており, ベースラインでプ

ラセボ群と有意差かなかった関節痛や関節腫脹か, CEE 投与 1 年後には関節痛発症

の頻度と疼痛の程度でプラセボ群に比較して有意な改善を認め, 3 年後も同様の結

果であったと報告されているか, 関節腫脹の発症は CEE で有意に高いという結果で

あった 5)． WHI よりも若い集団である 50-69 歳までの閉経後女性 3721 例を対象と


166

した WISDOM 研究では, 健康関連 QOL と更年期症状に対する効果を 1 年間調へて

いるか, 有意な改善を認めたものは, ホットフラッシュ, 寝汗, 関節痛, 不眠, 性器乾

燥感であり, ここでも関節痛への HRT の効果か確認されている 6）．

WHI の中止後の更年期症状の再発に関する研究からは, 平均 5.7 年の HRT の後, 8

～12 カ月経過した症状を調へているか, 血管運動神経症状（OR 5.82, 4.92-6.89）, 関

節痛・硬化（5.36,1.95-2.40）かプラセボに比へ有意に高く, また再発は HRT 開始時

に有症状であった群に有意に多いことか報告されている 7）．

文献

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167

CQ2 不眠に対し HRT は有効か？

Answer：有効である．

推奨レベル：2

エビデンスレベル（＋＋＋－）

解説

自覚的不眠症状は HRT による改善の報告か多い症状の一つであり，特に HRT の

精神症状に対する効果の大部分を否定した大規模プラセボ対照ランダム化比較試験

WHI1, 2)や WISDOM（Women’s International Study of long Duration Oestrogen

after the Menopause）3)において，基本的に健康で無症状な平均年齢 60 歳代の女性

集団に対して唯一効果か見られたのか不眠症状である．WHI の EPT 研究では，平均

年齢 63 歳の子宮を有する女性 16,608 名を CEE 0.625mg と MPA 2.5mg の合剤また

はプラセボに無作為に割り付け，1 年後の不眠症状の変化を 5 項目からなる WHI

Insomnia Rating Scale で評価しているか，プラセボ群の変化量か 0.1±3.6（平均値±

標準偏差）であったのに対し，HRT 群では 0.5±3.7 と，プラセボ群に比較して有意

に大きな改善か見られた 1)．同じく WHI の ET 研究でも，平均年齢 64 歳の子宮を有

さない女性 10,739 名を CEE 0.625mg またはプラセボに無作為に割り付け，1 年後の

不眠症状の変化を WHI Insomnia Rating Scale で評価し，プラセボ群の変化量か

0.1±3.9 であったのに対し HRT 群では 0.5±3.8 と，プラセボ群に比較して有意な改善

か見られた 2)．また WISDOM 研究では平均年齢 64 歳の子宮を有する女性 3,721 名

を CEE 0.625mg と MPA 2.5/5.0mg の合剤またはプラセボに無作為に割り付け，1 年

後の不眠症状の変化を Women’s Health Questionnaire 中の睡眠に関わる 3 項目の平

均値で評価しているか，プラセボ群の平均値か 0.657 から 0.703 へと変化したのに対

し，HRT 群では 0.637 から 0.740 へと変化しており，HRT 群における変化量の差

（95%CI）は 0.05（0.02-0.07）とプラセボ群に較へて HRT 群で有意に大きかった

3)．

ただし，これらの大規模臨床試験で確認された HRT の不眠症状に対する効果は，

その effect size の小ささから，「統計学的に有意ではあるか臨床的には有意でない」

1)と研究者自身によって評価されている点には注意か必要である．また一方で，エス


168

トロゲン投与時のポリソムノグラフィ所見では徐派睡眠の頻度に有意な変化かない

ことか報告されており 4)，HRT による自覚的・他覚的不眠の改善度には乖離かある

と考えられる．さらに，更年期女性の不眠症状は血管運動神経症状のほか，うつや不

安との関連も強く 5)，HRT かうつや不安を緩和することによって睡眠状態の知覚か

改善され，自覚的不眠か解消する可能性かある．実際，治療開始時における Beck

depression inventory score で評価したうつ症状の強さか，エストロゲンによる睡眠

の改善度を予測する，つまり HRT による睡眠改善効果かうつ症状の強い群で大きか

ったという報告かある 6)．

実臨床では HRT の効果について，「周閉経期の不眠症状に対して催眠鎮静薬と

HRT のとちらかより有効なのか」，という設問も重要であり，不眠症状を有する更年

期女性に対して催眠鎮静薬と HRT との効果を比較した RCT か存在する 7)．40～60

歳の女性 72 名かゾルピデム 10 mg/日，経皮 E2 50μg/日（放出量），またはプラセボ

のいすれかの群に無作為に割り付けられ，8 週間にわたる治療を受けたところ，

Pittsburgh Sleep Quality Index で評価した主観的な不眠症状の改善度は，プラセボ

群で 3.8±4.8（平均±標準偏差），HRT 群で 2.5±4.8 であったのに対し，ゾルピデム群

で 5.7±3.8 と有意に大きかった．従って，更年期の不眠症状に対しては HRT よりも

催眠鎮静薬の有効性か高いと考えられる．

文献

1) Hays J, Ockene JK, Brunner RL, et al.: Effects of estrogen plus progestin on

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ル II）


170

CQ3 : 腰痛に対しHRTは有効か？

Answer : 器質的疾患か否定され，更年期障害の一症状と考えられる腰痛に対して

HRTは有効である．

推奨レベル：2

エビデンスレベル (＋－－－）

解説

HRTは更年期障害に対し有効な治療法で，ほてり，発汗なとの他に，イライラなとの

精神症状にも有効であることはよく知られている．腰痛も更年期障害の症状のひとつ

として認識されており1-3) ，実際HRT施行により腰痛か軽減するとの報告かある4,5) ．

しかし腰痛の改善をエンドポイントとしたHRTのRCTは存在せす，腰痛改善のメカ

ニズムに関しても不明である．

腰痛は我か国の女性か多く訴える症状である．一方で、腰痛の原因には様々なものか

あり，腰椎椎体骨折による変形，脊椎症，脊柱管狭窄症，ヘルニアなとはHRTでは改

善か期待できない．これらか原因と考えられる腰痛に対して，特にADLの低下を来し

ている場合には，生活習慣の改善，理学療法，薬物療法（HRTを含ます）か第一選択

の治療法であり，疾患や病態によっては手術療法か適応となるため，整形外科なとの

専門的治療か考慮される．

以上より，器質的原因か否定される腰痛症に対してHRTは考慮されて良いと考えられ

るか，その作用機序や有効性を示す十分な報告かないことを認識する必要かある．

文献

1) Kupperman HS, Wetchler BB, Blatt MH : Contemporary therapy of the

menopausal syndrome. JAMA. 1959; 21;171: 1627-37 PMID: 14412840 （レベルⅣ）

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成11年〜平成12年度検討結果報告日本産科婦人科學會雜誌 2001; 53: 883-888（レ

ベルⅣ）

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教室における更年期障害の治療 . 産婦人科治療. 2006; 93: 89-96（レベルⅢ）


172

CQ4 骨盤臓器脱に対しHRTは有効か？

Answer：HRTは骨盤臓器脱に直接効果はないか，合併する下部尿路症状，腟萎縮，

腟乾燥を改善する．

推奨レベル：2


解説

骨盤臓器脱は結合織の脆弱性をきたす遺伝的な因子，経腟分娩，手術なとの物理的

に骨盤底を破綻させる誘発因子，エストロゲン欠乏，肥満，腹圧なとの助長因子，加

齢の非代償性因子か関与する多因子疾病である．エストロゲン欠乏か骨盤臓器脱のリ

スク因子であることは臨床的，基礎的な研究で証明されている1)．

骨盤臓器脱に対する治療においては下垂臓器の解剖学的な復元を目的とした治療

と，合併する症状の緩和を目的とした治療か必要である．

骨盤臓器脱に合併する下部尿路症状，外陰，腟粘膜症状に関するHRTについては，

全身投与および局所投与による有効性の報告か多数ある．過活動膀胱に対する全身的

HRTメタ解析では切迫性尿失禁，頻尿，夜間頻尿に対してプラセボに比較して有意に

改善させている2)．局所投与（腟内投与）でも尿意切迫感の有意な改善か認められて

いる．

腹圧性尿失禁に対するHRTは多数の臨床研究か報告されてきたか，近年の報告では

エストロゲンの効果はほとんと認められていない．むしろ全身的HRTは尿失禁を悪化

させるという否定的な報告か多い3, 4)．全身投与HRTの有害事象を上回る効果はない

ので腹圧性尿失禁治療の目的で全身的HRTは薦められない．局所投与はいくつかの報

告や2015年のコクランレビューでも有効性か確認されている5-8)．局所投与は骨盤底

筋トレーニングとの併用で尿流量動態検査の尿道圧のパラメーターの改善を大規模

なRCTで確認されている9)．さらに局所投与での腟内環境の改善は19のRCTで腟萎縮

および関連する症状の改善か認められる8, 10)．なお，腟内リングペッサリー管理時の

エストロゲン局所投与のRCTでは合併症の頻度において有意差は認められていない9)．

しかし，腟萎縮に伴う腟炎や外陰痛なとの症状に対する局所HRTの効果を認める報告

は多数あるので使用する症例は増加している．


173

一方，エストロゲン補充療法の骨盤臓器脱の予防および治療に対する有効性はいま

だ証明されておらす10, 11)，脱出する子宮，腟，膀胱の位置の改善をHRTによる治療で

直接的に確認できた報告はない．ただし，骨盤臓器脱術前の3カ月間の局所HRTで術

後1カ月間の膀胱炎の発症か抑制されたRCTによる報告はある12)．また，小規模のRCT

ではあるか，骨盤底筋トレーニングとの併用でエストリオールの全身投与での有効性

の報告かある13)．

以上のように，現在までのところ全身投与のHRTによる骨盤臓器脱に対する直接的

な有効性，予防的効果は認められていない．

文献

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ベルⅡ）

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ベルⅡ）

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floor muscle exercise for postmenopausal stress incontinence. A randomized,

controlled trial. J Reprod Med. 2001; 46: 213-220 PMID: 11304861 （レベルⅡ）


175

CQ5 ：舌痛症に対しHRTは有効か？

Answer：有効であるとする報告はあるが，積極的に推奨するだけのエビデンスに乏しい．

推奨レベル：2

エビデンスレベル：（＋－－－）

解説

舌痛症は，「器質的変化がみられないにもかかわらず舌の痛みを訴える病態の総称」と定

義されている１）．原因不明の舌のヒリヒリ，ピリピリした灼熱感が持続することが主症状で，味

覚異常やザラザラするといった異常感を伴うことも多い．40，50代の女性に多く，摂食時には

痛みが消失あるいは軽減することが臨床的特徴のひとつである2）．欧米などでは舌痛症

（Glossodynia）よりも口腔灼熱感（BMS：Burning mouth syndrome）して報告されることが圧倒

的に多く，舌痛症はBMSの一症状として捉えられているのが現状である3）．

オーストラリアにおける149例の女性を対象とした8週間の縦断研究では，HRTによって，口

腔乾燥感，灼熱感，口内炎，味覚障害を含む口腔の不快感が，有意に減少したと報告され

ている4）．また，3か月のHRTによって，口腔乾燥感，灼熱感，口内炎，味覚障害を含む口腔

の不快感があった更年期女性27例のうち15例は症状が軽快し，口腔粘膜細胞のmaturation

indexの改善と，エストロゲンおよびプロゲステロンレセプター発現が認められたとするイタリ

アの報告がある5）．さらに，口腔乾燥感，灼熱感，味覚障害を訴える更年期女性32例に対し

て3カ月間HRTを行ったところ，E3クリームを塗布した22例中12例，および，CEEとノルエチス

テロンクリームを塗布した10例中7例の自覚症状が改善し，口腔粘膜細胞のmaturation

indexが有意に改善した6）．一方で，マンモグラフィーを受けた3172例の女性を対象としたフ

ィンランドの横断研究によると，口腔の灼熱感あるいは痛みはHRT施行者に有意に多かっ

たと報告されている7）．口腔の灼熱感と痛みは，更年期症状と有意な関連があるが，HRTを

施行しても予防することはできない可能性があると考察されている．

文献

1) 日本歯科心身医学会編: 歯科心身医学第1版，医歯薬出版，東京，2003．（review）

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replacement therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2001; 92: 276-80

PMID: 11552144 (レベルⅢ).


177

CQ6 HRTは性機能障害を改善させるか？

Answer：性的疼痛および腟潤滑に対して改善効果かある．

推奨レベル：1


解説

女性の性的反応（性機能）の生理学的変化は血管系と筋肉系の変化ならびにそれら

をつなぐ神経系の反応と説明され，興奮期，高原期，オルガズム期，消退期という4

つのプロセスをたとる1）．すなわち，性的興奮は骨盤内の血流増加（充血）と骨盤底

や四肢伸展筋なとの緊張で示され，その結果，女性では外陰や腟か発赤・腫脹し，腟

潤滑液か流出する（lubrication）．また，骨盤底筋群，特に腟の周囲の筋か緊張，伸

展すると腟入口部は拡張する．ピークに達した筋緊張を収束させるオルガズムは交感

神経の反射である．その後，骨盤底筋群はリズミカルな収縮を反復しなから弛緩し，

骨盤内の充血か消退する２）．この一連の反応に動脈硬化や骨盤内血栓症といった加齢

変化・疾患か影響すると，腟潤滑液の分泌不全を起こしうる．

さらに，エストロゲンおよびテストステロンの性ホルモンは性機能に影響する．エス

トロゲン欠乏により，腟・外陰の粘膜，皮膚か萎縮すると性的興奮反応である腟潤滑

液の分泌か減少し，性交疼痛か生じやすくなる．萎縮した性器（vulvovaginal atrophy;

VVA）は容易に感染や炎症を起こし，QOL低下の原因となる．中等度から重症のVVA

に対してはエストロゲン療法か最も有効である３）．テストステロンは性欲亢進作用か

あるといわれているか，女性では性欲か無くとも親密な関係性の中では性的反応か進

むことか認められている４）．したかって，性機能は内分泌因子だけでなく，心理的（思

考と感情）・社会的因子なと多様な因子か関与していると考えられる．

女性性機能を多次元的かつ客観的に測定する評価尺度として複数あるうち，Sexual

Function Questionnaire (SFQ) とFemale Sexual Function Index (FSFI) は信頼性

と妥当性か検証されており，世界的に用いられている．FSFIはdesire（性欲），arousal

（性的興奮），lubrication（腟潤滑），orgasm（オルガズム），satisfaction（性的満

足），pain（性的疼痛）の６ドメインについて過去１ヶ月間の状況を質問するもので

ある5）．これらの評価尺度を用いた報告は極めて少なく，女性性機能を第1エンドポイ

ントにしたETのRCTはない6）．


178

コロンビア女性を対象にした横断的分析では，HRTを施行している女性は未施行の女

性よりも性的満足度は高かったか，性欲と性的興奮に対する改善効果は認めなかった

7）．種々のエストロゲン製剤を使用した6カ月間のHRTによる検討では，経口あるい

は経腟E2で腟潤滑と性的疼痛の改善度か最も高く，オルガズムはチボロン（日本未発

売）か最も有効であった8）．また，子宮摘出閉経後女性に対するETは腟血流を増加さ

せ，性機能を改善させる可能性かあるか，性欲の改善には結びつかなかったという9）．

ACOGによると、女性性機能障害（female sexual dysfunction; FSD）の主要因はオ

ルガズム，性欲，性的興奮の障害であり，SSRIか薬物療法の第1選択となっている10）．

コクランレビューでも，ETおよびEPTのFSDに対する効果は性的疼痛の改善にある

としている11）．

一方，テストステロンはリビドーや性的反応を高める効果かある．2005年のコクラン

レビューによると，ETにテストステロン療法（TT）を併用することで閉経後女性の

性欲障害か改善したという12)．また，TT単独（テストステロンパッチ300μg/日：日

本未発売）でも約60%の女性でリビドーか改善したと報告されている13)．しかし，短

期間のTTにより多毛，にきび，声の低音化といった男性徴候の副作用か現れること，

長期のTTでは心血管疾患や乳かんなとの副作用か危惧されることから，北米閉経学

会は有効性と安全性の観点から6カ月以上の使用は十分な評価かできていないと注意

を促している．

文献

1）Masters WA, Johnson VE. : Human Sexual Response. Boston; Little Brown &

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ルⅢ)

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postmenopausal women not taking estrogen. N Engl J Med. 2008; 359: 2005-2017

PMID: 18987368 (レベルⅡ)


180

CQ7 心血管系の有害事象を減らすためにHRTの開始時期を考慮すへきか？

Answer: 考慮すへきである．

推奨レベル：1


解説

HRTは観察研究では，心血管疾患に対して予防効果かあると信じられていたか，

WHI試験によって否定された．しかし，その後のWHIサブ解析によって，HRTを開

始する時期か心血管疾患発症に影響を及ぼすというタイミング仮説か提唱された．

WHI研究で閉経後から10年未満，10~19年、20年以上経過した女性にHRTを行う

と，冠動脈疾患のリスクは，各群において有意差は見られていないか，リスクは閉経

後年数と共に増加し，それそれ0.76, 1.10, 1.28になる1)．HRT開始時年齢別に解析し

た結果，50~59歳でEPT開始すると、冠動脈疾患発生リスクHR は1.34 (0.82-2.19)

であるのに対し、ETではHR 0.60 (0.35-1.04)であり、特に心筋梗塞のリスクは HR

0.55 (0.31-1.00)と予防効果かみられる。またこの効果は60歳以上の使用で消失する2)。

乳かんおよび冠動脈疾患を含めた主な疾患のリスクとベネフィットを総合的に評価

した global indexを50~59歳，60~69歳，70~79歳で比較してみると，EPTでは年齢

間で有意な差はなかったか，ETではそれそれ，0.55，0.95，1.24と開始時年齢か若い

ほとベネフィットか大きかった2)．

DOPS研究(The Danish Osteoporosis Prevention Study)では，平均年齢49.7歳，

平均閉経後の期間か約7カ月の女性を、HRT群(E2単独，またはE2およびNETAの併用)

とプラセボ群に分けて，総死亡，心不全および心筋梗塞の発生リスクについて，これ

らの複合エンドポイントで評価している．その結果，観察期間10年における，HRT

群のプラセボ群に対する総死亡，心不全および心筋梗塞発生リスクはHR 0.48

(0.26-0.87)と有意にリスクか減少することかわかった3)．

HRT開始時期と心疾患発症についてのメタ解析によると，閉経後10年未満もしく

は60歳未満にHRTを開始すると心疾患発症リスクかOR 0.68 (0.48-0.96)と有意に減

少し，予防効果か見られるのに対し，閉経後10年以上もしくは60歳以上で開始すると

リスクかOR 1.03 (0.78-1.21)と予防効果か消失する4)．


181

2016年に国際閉経学会(IMS: The International Menopause Society)は，グローハ

ルコンセンサスとして，60歳未満または閉経後10年未満の女性において，ETは心血

管疾患を減少する可能性を有するか，EPTについては心血管疾患を増加させないと報

告している5)．また，最新のコクランビューによると，閉経後10年未満に開始したHRT

は冠動脈疾患（心血管疾患による死亡と非致死性心筋梗塞による複合判定）の発生リ

スクを有意に減少させることか明らかになった(RR 0.52 (0.29-0.96))．しかし10年未

満に開始したHRTは脳卒中の発生リスクは増加させないものの，VTEのリスクは増

加する．閉経後10年以上経過してから開始したHRTは，冠動脈疾患発生の予防効果

は消失し，さらに脳卒中とVTEのリスクを有意に増加させる6)．

現在タイミング仮説を評価するために，KEEPS試験(Kronos Early Estrogen

Prevention Study)とELITE試験 (Early versus Late Intervention Trial with

Estradiol)の2つのRCTか行われている7.8)．KEEPS試験は平均52歳の健常女性を対象

に，低用量CEE (0.45 mg/日)群，経皮E2に微粒子化プロゲステロンの併用投与群，プ

ラセボ群の計3群で，総頸動脈内膜中膜複合体厚(CIMT: carotid intima-media

thickness)と冠動脈カルシウム(CAC: coronary artery calcium) 蓄積量を比較してい

る．48カ月間観察したか，各群における平均IMT肥厚速度は0.007 mm/年で群間に差

はなく，またCAC蓄積量も差か見られていない7)．EPAT試験(Estrogen in the

Prevention of Atherosclerosis) ではHRT使用群はプラセボ群に比較して有意にIMT

肥厚速度か抑制されていたか9)，KEEPS試験ではその差か見られていない．この理由

としてKEEPS試験対象者はEPAT試験に比較して，心血管疾患リスクや動脈硬化性変

化の少ない女性を対象にしたため，4年間の介入では変化か見られなかったと考えら

れている．ELITE試験は閉経後6年未満の女性（平均年齢55歳）と閉経後10年以上の

女性（平均年齢65歳）を，経口E2（子宮かある場合は微粒子化プロゲステロンの腟ゲ

ル剤併用）群とプラセボ群に分け，CIMTおよびCACに及ぼす影響を調へるものであ

る8)．平均5年間の経口E2使用により，閉経後6年未満の女性ではCIMT肥厚速度かプ

ラセボ群に比較して有意に抑制(P=0.007)されたのに対し，閉経後10年以上の女性で

は経口E2群とプラセボ群に差を認めなかった10)．このようにCIMT肥厚に関しては，

HRT開始時期か関与することか明らかになった．一方，CAC蓄積に関しては，閉経

後年数の違い，およびE2使用の有無に関わらす差を認めなかった10)．


182

文献

1) Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al.: Postmenopausal hormone therapy

and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA.2007;

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184

CQ8：喫煙者にHRTは可能か？

Answer：可能である．しかし有益な効果が減弱する可能性と有害事象が増加する可能性が

あり，喫煙を含めた生活習慣の適正化を同時に指導すべきである．

推奨レベル：１

2（＋＋－－）

解説

エストロゲン代謝に対する喫煙の影響を解明するために，136人の閉経後女性を対象とし

た調査1)がある．3つの異なる投与量でE+P群およびプラセボ群に分類し，1年間の治療を受

けた症例に対し，喫煙の有無，血中E1およびE2値の投与前・および投与後の測定結果を比

較検討したところ，3つのすべての用量群で，血中E1およびE2値は非喫煙者に比べて喫煙

者で有意に減少した．喫煙者における血中E1およびE2値の低下は，経口E2を4 mg/日投与

した群で最も顕著で，非喫煙者に対してわずか50％であった．対照としたプラセボ群では有

意な変化を認めなかった．また，毎日の喫煙本数と血中E1およびE2値の変化率には有意な

逆相関を認めた．これらの結果は，喫煙者における肝代謝の増加がエストロゲンレベルの低

下につながる可能性を示唆している．

一方，ノルウェーにおいて行われた14人の健常閉経後女性（喫煙者6名と非喫煙者8名）

に対しHRTを無作為に前向きに行い，薬剤をクロスオーバーし，投与経路の影響（経口お

よび経皮エストロゲン）と喫煙時の血中エストロゲンレベルを測定した試験2)がある．本試験

では，E2+ NETAによるHRTを経口あるいは経皮で6カ月間投与を行ったあと，それぞれクロ

スオーバーし，HRTの施行前と施行後に血中E1，E2及びE1硫酸(E1S)を評価しているが，そ

れらの結果を喫煙者と非喫煙者で比較すると，すべての喫煙者で経口HRTによる血中E1，

E2及びE1Sは，非喫煙者に対し40～70％低いことが判明した．一方，経皮HRTでは血中E1お

よびE2は，喫煙者と非喫煙者間で有意差を認めなかった．以上より，喫煙は経口HRTの血

中エストロゲンレベルを低下させ，エストロゲンの有益な効果を減少させる可能性がある．こ

れら効果の減少は主に肝クリアランスの上昇よって引き起こされることが証明されていること

から2,3)，喫煙者に対するHRTは，肝臓をバイパスしエストロゲンの有益な効果を失わない経

皮エストロゲン製剤の投与が望ましいと考えられる3)．

脂質プロファイルについて，経口HRTではLDLコレステロール，VLDL-CおよびTGのレベル

は非喫煙者に比べて喫煙者では高値であった4,5)が，経皮HRTではこの効果の減弱は認め


185

られなかった4)．すなわち、喫煙は経口HRTにおける脂質代謝改善効果を減弱させる．プラ

セボを対象とした二重盲検試験では，経口HRTにおけるエストロゲンの心血管系に対する

良い影響（血管抵抗低下，平均動脈圧低下，心臓の１回拍出量増加）は喫煙によって阻害

されるが，経皮では阻害されなかった6)．フラミンガム研究では1,234人の閉経後女性を対

象に経口CEEによる8年間の治療を行っているが，経口CEEは喫煙者において心血管保護

を示さず，逆に50％以上のリスク上昇が認めたが，非喫煙者ではリスク増加を認めなかった

7)．

以上のように，喫煙者に対する経口HRTは，治療効果が減弱する可能性と，有害事象を

増加させる可能性がある．一方，経皮HRTは喫煙者であってもエストロゲンの有利な効果は

失われていない．この投与ルートのよる違いは重要ではあるが，喫煙の影響は複雑で多要

因に依存するため，臨床的には禁煙をはじめとした生活習慣の適正化の指導が肝要である

8)．

文献

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187

CQ9：肥満者にHRTは可能か？

Answer: 慎重投与ないしは条件付きでの投与か可能である.

推奨レベル：2


解説

WHI 研究によると，EPTによるVTEのリスクはプラセボ群に比へHR 2.06

(1.57-2.70)，DVTのリスクはHR 1.95 (1.43-2.67)，PEのリスクはHR 2.13 (1.45-3.11)

でいすれも有意に増加した．BMIによる層別解析では，BMI＜25 kg/m2のプラセボ群

のHRを1.00 (reference)とした場合，BMI＜25 kg/m2，25-30 kg/m2および＞30kg/m2

のEPT群のHRは，それそれ1.78 (0.91-3.51)，3.80 (2.08-6.94)，5.61 (3.12-10.11)で

あり，肥満度かVTEリスクの増加に関連していることか示されている1). 特に，BMI

25kg/㎡以上の肥満者は血栓症のリスクか有意に高くなっていたことから，慎重な投

与か必要である2)．従ってHRT投与前には，血圧・身長・体重の測定なとか必須であ

る（投与前・中・後の管理参照）．

その他の研究でも，BMI 25 kg/m2以上の肥満者に対して，経口でCEE+MPA投与，

CEE単独投与を行うと，DVTやPEなとの静脈血栓塞栓症のリスクかBMI 25 kg/m2

未満に比へてRR 2.0以上に増加すると報告されている 3-6)．一方，経皮吸収剤による

HRTではそのリスクは増加していなかった7)． EMAS(European Menopause and

Andropause Society)では2011年にPosition

statementの中で，「HRTか必要な肥満女性には, 経皮吸収エストロゲン製剤を第一選

択とすへきである.」と述へている8)．

心血管系リスクについてWHI 研究では，HRTによる冠動脈疾患（coronary heart

disease; CHD）の発症率増加に対し，BMIや糖尿病との間に関連性はなかった9)．し

かし，糖尿病患者ではCHDのベースラインリスクか大幅に増加しており，デンマー

クの看護師に対して行われた研究で，HRTを使用している糖尿病患者のCHDの発生

率は，HRTを使用していない糖尿病患者に比へ4倍高いとされている9)．またアメリ

カの糖尿病女性の観察研究では，心筋梗塞の再発率はHRT使用者のほうか４倍高く11)，

HRTと糖尿病の相乗作用を示している．


188

脳卒中に対しては，WHI 研究ではHRTの使用と糖尿病との間に相互作用はなかった

か，BMIに関しては研究されていない12)．

HRTか肥満者のホットフラッシュなとの血管運動神経症状に対して，やせた女性と

比較してより効果的であるかとうかは明らかでないか13)，肥満でかつ重度の更年期症

状を有する女性に行った小規模なオープンラベルクロスオーハー試験では, HRTは肥

満の2型糖尿病女性の更年期症状を改善すると報告されている14)．しかしなから，肥

満女性では脂質異常症，高血圧，動脈硬化，糖尿病なとの生活習慣病の合併率か高い

ため，HRTを実際に行う際には，そのリスクとベネフィットを十分に勘案して慎重に

行うへきである.

文献

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190

CQ10：子宮内膜症の既往を有する女性にHRTは可能か？

Answer：可能であるが，施行後の子宮内膜症による臨床症状の再燃や病変の増悪・悪性転

化に対し留意する必要がある．


2（＋＋－－）

解説

子宮内膜症はエストロゲン依存性疾患であるため，閉経後には軽快することが多い．子宮

内膜症の既往を有する女性に対しHRTを施行する場合は，臨床症状の再燃や病変の増悪

と悪性転化に注意する必要がある．

子宮内膜症罹患女性に対するHRTの臨床試験は少ない．その理由として，閉経後の再発

が稀なため研究デザインを構築するのが難しいことや，再発の診断が症状および画像診断

によること，などが挙げられる1)．両側付属器切除術を施行し組織学的に子宮内膜症と診断

された女性172人 (内91.8%が子宮全摘も受けている)に対し，HRT後に子宮内膜症病変が

再発したか否かを検討した前向きRCTでは，57人のHRT未施行群では子宮内膜症の再発

はなかったのに対し，115人のHRT施行群では 3.5% (115人中4人)，年間0.9%に再発が認め

られた．この内2例は開腹手術を要した．特に3cm以上の腹膜病変の存在 (年間2.4% vs

0.3%)または不完全手術すなわち子宮内膜症性病変の残存 (患者一人当たり22.2% vs 1.9%)

が再発のリスク因子であった2)．コクランレビューでは十分なRCTがないが，子宮内膜症既往

女性にHRTを施行すると，下腹部痛や子宮内膜症性病変再発の原因となりうると結論付け

ている3)．

子宮内膜症既往女性の卵巣癌発症率のORは，浸潤癌 1.46 (1.31-1.63)，低異型度漿液

性癌 2.11 (1.39-3.20)，高異型度漿液性癌 1.13 (0.97-1.32)，類内膜腺癌2.04 (1.67-2.48)，

粘液性腺癌 1.02 (0.69-1.50)，明細胞腺癌 3.05 (2.43-3.84)と報告されており4)，またHRT

治療歴がある女性はHRT治療歴がない女性と比較し有意に卵巣癌のリスクが高く，RR 1.20

(1.15-1.26)であった5)．しかしながら，子宮内膜症性嚢胞合併女性にHRTを施行した場合に，

卵巣癌リスクが高まるか否かを検討した報告はきわめて少ない．31人の子宮内膜症由来の

悪性腫瘍をもつ患者を検討対象にした後ろ向きケースコントロール研究では，肥満かつエス

トロゲン補充群では卵巣癌発症が有意に多かった6)．また子宮内膜症のため子宮全摘およ

び付属器切除を行った症例にHRTを行い悪性腫瘍が見つかった症例は33例報告されてお


191

り，その内訳は腺癌（類内膜腺癌6例を含む）19例他で，原発部位は骨盤，腟，膀胱，尿管，

S状結腸などであった1)．

JNHSでは子宮内膜症合併は卵巣癌OR 3.65 (2.16-6.19) ，内膜癌OR 2.40 (1.14-5.04) ，

脳梗塞 OR 2.10 (1.15-3.85)と報告されている7)．子宮内膜症既往および罹患女性に対する

HRTのベネフィットは，子宮内膜症再燃リスクを上回ると考えられ原則として禁忌ではない8)

と考えて良いが，個々の患者に即してHRTの適応を考える必要があり，HRTを行う場合に

は慎重なフォローアップが必要である．特に肥満患者では注意を要する．HRTの開始時期

については，子宮全摘・両側付属器切除術後早期に開始するのが望ましい．95人の女性を

対象にした後向きコホート研究では，術後すぐにETを開始した60人のうち4人 (7%)に痛みの

再発があり，術後6週間以降からETを開始した35人では7人 (20%)に痛みの再発があった．

平均57ヶ月のフォローでは再発に有意差を認めなかったが，術後6週間以降にETを始め

た群では痛みの再発はRR 5.7 (1.3-25.2)であった9)．

HRTの方法は，子宮全摘・両側卵巣切除後も残存している子宮内膜症性病変増殖リスクを

減らすためにEPTが望ましいという意見もある8)が，黄体ホルモン併用が有効であるという臨

床研究はなく，黄体ホルモン単独使用でも子宮内膜症が進展するという報告もある1)．

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193

CQ11：60歳以上の女性に対し新規にHRT は可能か？

Answer：明確な適応かあり，そのベネフィットかリスクを上回る場合に限り可能で

ある．

推奨レベル：2


解説

60歳以上の女性に対して新規にHRTを行うことによる問題として，冠動脈疾患

（coronary heart disease: CHD）のリスクの増加1-3)，VTEのリスクの増加4,5)，65 歳

以上での認知力低下のリスクの増加6-9)に関する報告かある．

1. CHDのリスクの増加

通常量のCEE で，CHDのリスクか高まるとするWHI研究3)に関連した報告かある

1,2)．ひとつは，WHI研究にエントリーした子宮摘出例10,739例と非子宮摘出例16,608

例において，プラセボ投与例ではCHDか379例，脳卒中（Stroke）か239例に認めら

れたのに対して，HRT施行例ではCHDか396例，Strokeか329例に認められたとした

上で，開始時の年齢か50～59歳のグループのHRか0.93に対して，60～69歳のグルー

プでは0.98，70～79歳のグループでは1.26と開始時点の年齢か高くなるほと，そのリ

スクか増加するとしている1)．また，HRT開始時点での閉経後年数か10年未満のグル

ープのHRか0.76なのに対して，閉経後10～19年では1.10，閉経後20年以上では1.28

と開始時点での閉経からの年数か長くなるほとそのリスクか増加するとしている．そ

の一方で，Strokeに関しては，HRTによりそのリスクは増加（ HR：1.32 ）するか，

CHDのように開始時の閉経後年数や年齢に依存していない．

もう１つの報告では2)，同じくWHI 研究にエントリーした子宮摘出例10,739例に

おけるCHDに関する報告であるか，プラセボ投与例においてCHDか217例に認めら

れたのに対して， CEE単独投与例では201例であり, そのHR は0.95（0.79-1.16）

であったと報告している．また，HRT開始時の年齢別の検討では，50～59歳のHRか

0.63（0.36-1.08），60～69歳のHRか0.94（0.71-1.24），70～79歳のHRか1.11（0.82-1.52）

と60歳以上のHRか上昇していた．

2．VTEのリスクの増加


194

VTEのリスクに関する報告としては， WHI 研究に関する報告4)とpopulation

based case control study 5) とかある．

前者4)では，WHI 研究にエントリーした非子宮摘出例16608例の中で， VTEの発

症かプラセボ投与例で76例（1.7人/1000人・年），EPT施行例で167例（3.8人/1000

人・年）に認められ，そのHR は2.06と報告している．そして，HRT開始時の年齢か

50〜59歳のプラセボ投与群のリスクを基準として， CEEとMPAの併用投与でHRT

を行うことによるVTEの発症リスクは年齢とともに上昇する（60～69歳で HR 4.28，

70～79歳で HR 7.46）と指摘している．

一方後者の検討5)では，347,253人の女性コホートの中から，肺血栓塞栓症および

深部静脈血栓症の初回治療で医療機関を訪れた292症例を抽出し，HRT施行の有無や

年齢因子について，コントロール群と比較検討を行っている．それによれば，元々VTE

自体は高齢女性で増加する傾向にあるか，HRT施行者では非施行者に比へてORか2.1

（1.4-3.2）とし，特にHRT開始1年以内のリスクか高い（最初の6ヵ月以内でOR 4.6

（2.5-8.4），6〜12ヵ月でOR 3.0（1.4-6.5））と指摘している．また，50～60歳にお

けるHRT施行者と非施行者との間のadjusted ORを1.0とした時， 61～70歳のHRT

施行者のそれか2.1（1.5-2.9），70歳以上では3.7（2.6-5.1）であり，61歳以上でその

リスクか高まっていた．

3．65 歳以上での認知力低下のリスクの増加

認知力低下のリスクに対する報告は，全てWHI研究 3)から派生したWomen’s

Health Initiative Memory Study（WHIMS）からの報告6-9)である．これらの結果か

ら，CEE＋MPAの併用投与6,7)でも，CEE単独投与8,9)でも，65歳以上の閉経後女性に

おいては，プラセボ群と比較して認知症の発症リスクか増加し，かつ軽度の認知機能

の低下に関してもプラセボ群と比較してそのリスクか増加したと報告されている．

日常診療の中で，60歳以上の女性にHRTを考慮する可能性のある疾患としては，血

管運動神経症状を中心とした更年期障害ないし卵巣欠落症状，萎縮性腟炎か挙けられ

る．血管運動神経症状は，自然閉経前の月経周期か不順となる周閉経期や閉経後の比

較的早期に初発することか多く，60歳以上ないし閉経後10年以上を経過してからの初

発は少ない．また現在では，閉経前後に発症した更年期の諸症状に対する適切な治

療を全く受けすに60歳ないし閉経後10年以上を迎えるというケースも少ないと思わ

れる．


195

しかしなから，50代半ば以降に自然閉経を迎える症例は少なからす存在するため，

60歳を超えてHRTを開始するというケースは想定出来る．さらに血管運動神経症状

以外の症状でも，HRTか効果を発揮する場合かあるので，他科で治療を行っても効果

か芳しくない場合には，60歳以上で新規にHRTを考慮すへきケースはあり得る．

また萎縮性腟炎は，50歳代や閉経後早期よりも60歳以上あるいは閉経後10年以上

の方か，HRTの適応としては多いと考えられる．自覚症状か軽度の場合は，エストロ

ゲンの腟坐剤を比較的短期間で使用することか多いため，有害事象の関与は少ないと

言えるか，中等度以上の場合は経口剤ないし経皮剤を使用したHRTを行うことかあり，

その場合は有害事象への配慮も必要となる．

以上のことから，60歳以上の女性に対して新規にHRTを施行することは可能であ

るか， HRTの施行そのものかCHDやVTEのリスクを高めることになり得るので，明

確な適応かあり，そのベネフィットかリスクを上回る場合に限るへきである．そして

VTEのリスクを考慮するならば経皮吸収エストロゲン製剤（総論2-7参照）か，Stroke

のリスクを考慮するならばエストロゲンの使用量を少なくする（総論2-6参照）こと

か望ましい．

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ルⅡ)


197

CQ12：冠攣縮および微小血管狭心症に対しHRTは有効か？

Answer：有効であるとする報告はあるか, 積極的に推奨するだけのエビデンスに乏

しい.

推奨レベル：2


解説

安静時胸部症状，特に深夜から早朝にかけて発作か出現する場合，冠攣縮性狭心症

または微小血管狭心症か疑われる．冠動脈攣縮か主因であるため狭窄病変か無くても

発症し，欧米諸国に比較してわか国に多い1)．一般的な治療としては，カルシウム拮

抗剤または硝酸薬を投与するか，HRTも治療の一助となる2,3)．微小血管狭心症にも，

カルシウム拮抗剤や硝酸剤を投与することか一般的であるか，治療効果か無い場合は，

ACE阻害薬やスタチンなとnitric oxide産生を増加させる薬剤か有効である可能性か

ある3)．その他，Kチャネル開口薬であるニコランジルや，閉経後女性に限ってはHRT

か有効であるという報告もある3,4か，効果かないとの報告もある5)．これらの疾患は，

一般的には予後か良好とされているか，長期にわたり症状か持続し入院を繰り返すこ

とも多いため注意か必要である．ただし，その治療としてHRTか有効なケースはあ

るか，現時点で積極的に推奨するだけのエビデンスに乏しい．

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199

CQ13：高血圧を有する女性にHRTは可能か？

Answer：コントロールされている高血圧を有する女性へのHRTは可能である.

推奨レベル：2


解説

更年期女性の血圧の特徴として，血圧変動か大きいことか挙けられる．血圧変動は，

カルシウム拮抗剤やアンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬なとの一般的に使用されてい

る降圧剤ではコントロールか難しい．更年期障害を合併していれば，HRTを行うこと

で更年期障害の諸症状か改善し，そのことか血圧の変動を抑制することにつなかり，

有効性か高いと考えられる．HRTのみでも血圧か下かるとする報告も多い1)．一方，

OCは血圧を上昇させることか知られており，エストロゲン製剤と血圧については

controversialの部分もある2)．留意すへき点は，高血圧患者には冠動脈疾患を含めた

動脈硬化性疾患を合併している場合もあることである．事前のスクリーニングとして，

血圧のコントロールに加えて，現時点での動脈硬化性疾患の有無およびその既往，喫

煙歴，血糖値，血清脂質，腎機能なとを評価しリスク＆ベネフィットを勘案した上で，

HRTを考慮すへきである．

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200

CQ14：糖尿病を有する女性にHRTは可能か？

Answer：動脈硬化性疾患かなく，良好な血糖コントロールか成された状態では可能

である．

推奨レベル：2


解説

2007年には，アジア・オセアニアで11,350万人，ヨーロッパで5,320万人，北米で

2,830万人もの糖尿病患者かいると報告されている．さらに，2025年にはアジア・オ

セアニアで18,000万人，ヨーロッパで6,410万人，北米で4,050万人と更なる糖尿病患

者の増加か予想されている．糖尿病の病態か高血糖による合併症であると考えた場合，

血糖コントロールの重要性は明らかである．糖尿病に特徴的である細小血管障害（糖

尿病3大合併症：糖尿病性腎症，糖尿病性網膜症，糖尿病性神経障害）は，高血糖を

是正することで発症・進展を防ぐことか可能である．この事を初めて証明したエビデ

ンスとしては，１型糖尿病を対象としたDCCT1) および2型糖尿病を対象とした

Kumamoto Study2)， UKPDS3)か有名である．現在のところ，細小血管障害および

大血管障害を防ぐための決定的な糖尿病治療薬は無い．特に，動脈硬化性疾患（大血

管障害）には血糖のみならす，血清脂質，血圧を含めた総合的な管理かその発症予防

に重要である．経口HRTでは，インスリン感受性を改善することで血糖コントロール

に福音をもたらすのではないかという報告かある4)．したかって，糖尿病治療薬を用

いて良好な血糖コントロールか得られた状態では，HRTを行うことで血糖コントロー

ルの一助となる可能性かある5-7)．ただし注意すへき点は，糖尿病患者には冠動脈疾

患を含めた動脈硬化性疾患を合併している場合もあることである．事前のスクリーニ

ングとして，血糖コントロールに加えて，現時点での動脈硬化性疾患の有無およびそ

の既往，喫煙歴，血糖値，血清脂質，腎機能なとを評価しリスク＆ベネフィットを勘

案した上で，HRTを考慮すへきである．

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mailto:[email protected]

http://link.springer.com/journal/125


202

CQ15：早発卵巣不全（POI）に対するHRTは推奨されるか？

Answer：推奨される．

推奨レベル：1


解説

POIとは40歳未満で正常な卵巣機能か失われたものをいう1)（POIの類義語として

早発閉経（Premature Menopause），早発卵巣不全（premature ovarian failure：POF），

早発卵巣機能不全（Premature Ovarian Dysfunction：POD）なとの用語も用いられ

るか，用語の統一はなされておらす，本稿ではPOIとしている）．その原因は多岐に

わたることか知られているか，最も重要な問題は原因によらす，結果としての排卵障

害に伴う不妊症と低エストロゲン状態にあると考えられる．特に年齢や挙児希望の有

無なとの背景にかかわらす低エストロゲン状態は重大な問題であり，実際，POI女性

ではホットフラッシュなとのいわゆる更年期障害様症状，骨量低下，脂質プロファイ

ルの悪化や心血管疾患リスクの上昇，認知能低下なとか多いことか報告されている2)．

したかって，同様にエストロゲン低下状態にある閉経後女性に対するHRTの効果を勘

案すれば，エストロゲンの投与は有用であると考えられる．米国産婦人科学会（ACOG）

のCommittee Opinion3)，European Menopause and Andropause Society（EMAS）

のポジション・ステートメント4)，英国 National Collaborating Centre for Women’s

and Children’s Health（NCC-WCH）のガイドライン1)，英国閉経学会（BMS）のコ

ンセンサス・ステートメント5)やPOIの管理指針6)においても管理法の一番目としてホ

ルモン療法か推奨されている．

実際のレジメンやその効果についてはコンセンサスか得られるほとのエビデンス

はない1)．投与量は閉経後のHRTより多い量か必要と考えられているか，適切なホル

モンレベルは不明である．症状の状況を勘案しなから調節すへきであるという意見か

ある一方7)，17β-E2の経皮貼付剤100μg/日（放出量）の使用により，正常月経周期の

平均E2レベルである約100 pg/ml 8) から卵胞期中期のE2レベルである300-400 pg/ml

にすることかできるとされ9)，多くの総説で推奨されている．

投与量としてはE2経皮貼付剤100 μg /日（放出量）のほか，CEE 0.625～1.25 mg/日，

E2経口剤1～2mg/日も勧められている10, 11)．E2経皮ゲル剤については日本で用いられ


203

ているゲル剤の通常量を1日2回投与することを勧める意見かある6)．つまり，エスト

ロゲン量としては，日本において閉経後のHRTに通常使用される量のほぼ倍量か適当

であると考えられるか，人種差を考慮することも必要であると考えられる．また，至

適用量については，低用量から開始し，4～5週間で状況をチェック，症状軽減の状況

からdose upを考慮するという考え方もある12)．

いわゆるOC・LEP製剤は，HRT製剤よりも1錠あたりのエストロゲン活性か高いた

め，代謝系への影響か大きいこと，また，エストロゲン・フリーの期間かあることな

とから第一選択としては推奨しないとされている3, 6, 13)．ただし，同年代の女性と同

じ製剤を服用するという安心感やパッケージになっている使いやすさから受け入れ

られやすいという長所かあり，継続率を考慮するとOC製剤を勧める意見もある14)．

OC・LEP製剤の中ではプラセボ期間か短い，実薬24日+プラセボ4日のタイプか勧め

られ6)，さらに1相性OCやLEP製剤の2～3シート分の実薬の連続投与も考慮される14)．

黄体ホルモンの種類や至適用量についてもいまだコンセンサスはない．日本では未

発売である天然型プロゲステロン100～200mg/日あるいはMPA 5～10mg/日を30（～

60）日間に14日間投与することを勧める意見10)やMPA 10mg/日を30日間のうち12日

間投与することを勧める意見かある13)．POI女性では閉経後と異なり，萎縮内膜では

ないことか多いため，持続的併用投与法では閉経後よりも不正出血か多いと言われて

いる7)．心理的にも周期的併用投与により消退出血を起こすことはメリットかあると

考えられる．逆に，既に1年以上無月経の場合には持続併用投与か勧められるかもし

れないという意見9)や骨量維持・増加には持続併用投与の効果か高いという意見もあ

る15)．

POI女性に対するHRTによる有害事象のデータは少ない．しかし，POI女性において

は同年代の女性程度の高いレベルに維持されるへきエストロゲンかやや下かってい

る状態になるため，POI女性でのHRTでは禁忌はほとんとない14)，あるいは明らかな

副作用の報告はない16) とされており，ベネフィット/リスク比は閉経後より高いかも

しれないという意見もある17)．一方で，長期投与による影響は不明であるため，フォ

ローアップの重要性も指摘されていることには注意を要する14)．

また，POI女性では予期しない妊娠とそれに気か付かない状況か起こりうることか

知られている．POIの原因にもよるか，POIの診断後，5～15％に時々自然排卵か回

復することか知られており，HRTでは排卵抑制は不十分であることも周知である4, 9) ．


204

従って，妊娠と避妊に関する情報提供と周期的併用投与法施行時の消退出血の未発来

時に妊娠検査を考慮することは必須である．

多くの総説において，POI女性へのHRTは想定される閉経年齢，つまり日本ならば50

歳ぐらいまでは施行することを勧めており18)，その後については閉経後女性における

適応や禁忌に同様に従って判断することか望ましいとされている4)．

文献

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206

CQ16 子宮を有する女性に対して経口エストリオール製剤の単独使用は可能か？

Answer:子宮内膜肥厚や性器出血に注意し, 長期投与では原則的に黄体ホルモンの併用

を考慮する.


2（＋＋－－）

解説

エストリオール(E3)製剤の歴史は古く, 日本では1960年から使用されてきた. E3は通常の

HRTよりも活性が弱いエストロゲンながら, 更年期障害, 萎縮性腟炎, 老人性骨粗鬆症など

に保険適応をもち，特に泌尿生殖器症状の改善など, 女性のQOLを高める有用な薬剤で

ある. 出血などの有害事象が起きにくいことから, マイルドな効果を好む女性や高齢女性を

対象に, 比較的使用しやすい薬剤として頻用されている.

E3は通常のHRTに用いられるE1（CEEの主成分）やE2とは異なった代謝経路をもつエストロ

ゲンであり, 条件によってエストロゲン作用, 抗エストロゲン作用をもつ1). E３はエストロゲン活

性が低いのみならず,ER (estrogen receptor)β刺激作用優位である. すなわち, E2がERαと

ERβを同程度に刺激するのに対して，E3はERαよりもERβへの刺激が強いことが特徴で

あり, E3はE1, E2 とは異なった生理作用をもっている2). E３は経口でも経腟でも血中E1, E2濃

度をほとんど変化させないため, 子宮内膜や乳腺に対する刺激作用が少ないと考えられて

いる.

泌尿生殖器の萎縮症状に対し少量のE3の局所投与（腟内投与）を行う場合,子宮内膜を増

殖させるレベルには達しないので黄体ホルモンの併用は不要である3).

一方, 実際のE3経口投与では,子宮内膜肥厚や性器出血を生じることがある.ヨーロッパで

の大規模な症例対照研究によれば, ホルモン剤非使用者に比べ, 5年以上の経口E3の単

独投与での子宮内膜増殖症のリスクは8倍に, 子宮内膜癌のリスクは3倍に有意に増加して

いたが、経腟投与では増加を認めていない4). その後,前向き研究では, ホルモン剤非使用

者に比べ,低力価エストロゲン単独（経口E3, 経腟E1, E2含む）で2.0倍,高力価エストロゲン単

独（経口CEE, 経口か経皮E２）で2.5倍も子宮内膜癌を増加させると報告されている5). 本邦

でも, 6年間の長期間のE3単独内服にて子宮内膜が肥厚し, 子宮内膜組織診にて子宮内

膜癌の診断がついたという報告がある6).


207

以上のように，経口E3の単独投与の安全性は,確立しているとは言い難い. 日常臨床では

一定の割合で子宮内膜肥厚や性器出血, 乳房痛や乳房緊満感を訴えることも経験する.

他のHRT製剤と同様に, 子宮内膜や乳房に関する副作用のフォロー, 具体的には, 性器

出血や乳房腫瘤感の有無の問診や, 定期的な子宮内膜厚チェックや乳房検診が必要であ

る. さらに, 一般的にはE3の長期経口投与の場合には, 子宮内膜保護の観点からも黄体ホ

ルモン併用が望ましい. ただし, 黄体ホルモン投与中は浮腫, 不安や抑うつなどが起こりや

すく, エストロゲン単独に比べ乳癌や静脈血栓塞栓症の発症率が高くなり, 活性の弱いE3

のエストロゲンのベネフィットが打ち消される可能性がある. また，E3の欧米での使用頻度や

報告が少ないこともあり, 黄体ホルモンの種類と用量についてのコンセンサスが得られてい

ない. 以上の点について患者に説明し，了解を得た上で，数ヶ月以内のE3 1～2 mg/日内

服投与では, 黄体ホルモンの副作用やエストロゲン効果の抑制作用を考慮して,子宮内膜

肥厚や性器出血に注意しつつ, 長期投与では原則的には黄体ホルモンの併用投与が必

要である.

文献

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—HRT実践マニュアル(水沼英樹,高松潔編)．東京: 中外医学社, 2013: 108-114 (レ

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(麻生武志,編)東京: 中山書店, 2005: 133-135 (レベルIV)


209

CQ17 レボノルゲストレル放出子宮内システム（LNG-IUS）はHRTに用いる黄体

ホルモン製剤として使用可能か？

Answer：使用可能であるか保険適用はない．

推奨レベル：2


解説

レボノルゲストレル放出子宮内システム（LNG-IUS）（ミレーナ52mg）は，子

宮内避妊システム（IUS）に第2世代プロゲスチンであるレボノルゲストレル（LNG）

52mgか付加されており，子宮内に挿入，留置することで10～20μg/日の薬剤か5年間

継続して放出されるデハイスである．子宮腔内に装着されると，LNGの直接作用で子

宮内膜の増殖を抑制し，アポトーシスを促進して子宮内膜は著しく菲薄化し，月経血

量か著明に減少する．LNG-IUS挿入3ヶ月で月経血量は80％以上減少し，LNG-IUS

挿入時45歳以上で挿入後無月経になった場合は閉経まで避妊効果かある．そのため，

年令を問わす安全・確実な避妊効果か得られると同時に，子宮筋腫や子宮腺筋症によ

る過多月経や月経困難症に対して改善効果か認められている．本邦では2007年に避妊

の効能・効果で承認された後，2014年には過多月経および月経困難症の治療薬として

承認され，保険適応となっている．

子宮を有する女性に対するHRTにおいて，黄体ホルモンを併用する目的は唯一，子

宮内膜保護にある．LNG-IUS使用時のLNG局所濃度は，子宮内膜で470～1500ng/g

と高濃度であるか，子宮筋層で1.8～2.4ng/g，血漿では0.1～0.2ng/mlと非常に低濃度

である．したかって，隣接する子宮内膜へは局所作用を発揮するか，肝臓での代謝を

受けないため心血管系や脂質プロファイルなと全身への影響はきわめて少ない．

LNG-IUSによるVTEリスク増加の報告はなく１），活性化プロテインC抵抗性の減少を

示す報告２）からはむしろVTEリスク低下か示唆される．平均BMI 38.5という肥満閉

経後女性を対象に，LNG-IUSかVTEの発症なく,子宮内膜異型増殖症や子宮内膜癌を

予防でき得たという後方視的研究もある３）．

エストロゲン製剤およびLNG-IUSという組み合わせのHRTか合理的であると考え

られるのは以下の通りである．

１）子宮内膜保護作用


210

E2ゲル剤とLNG-IUS，経口あるいは経腟の天然型黄体ホルモンを組み合わせた

HRTにおいて1年間，子宮内膜の形態を観察した報告かある．いすれの黄体ホルモン

を使用しても，子宮内膜の肥厚は認められなかったか，LNG-IUS併用者すへてに間

質細胞の脱落膜化を伴う上皮の萎縮か見られた４）．さらに，E2貼付剤あるいは経口E2

剤とLNG-IUSのレジメで5年間フォローした報告では，6ヶ月後に正常性周期の後期

分泌期内膜の子宮内膜組織像を示し，5年後まで維持されていた５）．

２）HRTとしての有効性

LNG-IUSをETと併用した６つのRCTのメタアナリシスによると，LNG-IUSでも

黄体ホルモンの全身的投与でも，脂質プロファイルや更年期症状に対しての効果に有

意差はなく，性器出血に対しても同様であった．しかし，LNG-IUSを使用した方か

黄体ホルモンの全身的投与より子宮内膜増殖症の発生率は少なかった．特に，MPA

の周期的投与では子宮内膜増殖症を高率に発症した．また，HRTの継続率はLNG-IUS

併用の方か高い傾向にあった6）

経口E2 1mg連日投与＋LNG-IUS挿入のグループと経口E2 1mg＋経口ドロスピレ

ノン2mg連日投与のグループで6ヶ月間にわたりQOLならびにクッパーマン更年期指

数を評価した．クッパーマン更年期指数は両群ともに減少したか，LNG-IUS群の方

かより顕著であり，QOLインデックスも両群で増加を示したか、LNG-IUS群の方か

EQ VAS（EuroQoL Visual Analog Scale）インデックスは有意に増加した7）．

避妊目的でLNG-IUSを挿入していた女性に更年期症状か出現し， E2貼付剤もしく

はE2経口剤を追加投与しても出血は増加せす，83.9%の継続率であった．不正性器出

血というマイナートラブルでHRTを中止することなく，閉経後のHRTにスムーズに

移行できることか示されている８）．

経口E22mg/日に量の異なるLNG-IUS（10μg vs 20μg）とMPA周期的投与とで出血

パターンならびに脂質プロファイルを比較検討した検討では，MPA周期的投与では典

型的な周期的出血を認めたか，10μg，20μg，とちらのLNG-IUS使用でも出血は認め

られなかった．すへての治療者で血清TCの減少を認めたか，HDL-Cの増加はMPA併

用者に顕著であった９）．

３）有害事象

LNG-IUSは生殖年齢の女性では乳かんに影響するという報告としないという報告

かあるか、HRTとして使用した際にも乳かんリスクか増加するという報告かある10）．


211

また，原発性卵管癌は非常に稀な疾患であるか，HRTのレジメとしてLNG-IUSを5

年以上使用すると，卵管癌のリスクか2倍以上（OR; 2.84, 1.10-7.38）になるという

case-control studyかある．EPT連続投与やETではリスク増加は認められなかったか，

5年以上のEPT周期的投与ではOR; 3.37 (2.23-5.08) であった11）．

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213

CQ18 : 選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)製剤はHRTにおける子宮

内膜保護目的として使用可能か？

Answer : SERM製剤の一つであるハゼドキシフェンは結合型エストロゲンとの併用

で，子宮内膜保護作用を示し，黄体ホルモンの代用となる可能性かある．

推奨レベル：2


解説

子宮を有する女性に対するETは，子宮内膜を増殖させ，子宮内膜癌のリスクを上昇

させることはよく知られている．このため子宮を有する女性に対してHRTを施行する

際には，子宮内膜保護作用を目的に黄体ホルモンを併用する．

SERM製剤の一つであるタモキシフェン（TAM）はエストロゲン受容体陽性の乳

癌に対する治療薬であり，乳腺に対しアンタゴニストとして作用するか，子宮に対し

ては部分的アゴニストとして作用し子宮内膜癌リスクを上昇させる．また，閉経後骨

粗鬆症治療薬であるラロキシフェン（RLX）は，子宮内膜に影響を与えないと考えら

れている．TAMとRLXを比較したSTAR試験において，RLXは子宮内膜癌の前癌病変

とされる子宮内膜増殖症のリスクをRR 0.16 (0.09-0.29)に有意に減少させ1)，プラセ

ボとのRCTでも子宮内膜増殖のリスクはRR 1.3 (0.4-5.1)，子宮内膜癌のリスクはRR

0.9 (0.3-2.7)と有意差を認めていない2)．

ハゼドキシフェン（BZA）も閉経後骨粗鬆症の治療薬として使用されているSERM

の一つであるか，閉経後において子宮内膜増殖症や子宮内膜癌の可能性を示すとされ

る子宮内膜の肥厚について，HRTと比較して有意に少なく，プラセボと有意差かない

ことか報告されている3)．RLXやBZAでは副作用として導入初期にホットフラッシュ

か認められ，ETでは子宮内膜癌のリスク上昇という問題かある．両者のこれらの問

題点を解決する目的で，有子宮女性に対して黄体ホルモンの代わりにエストロゲンと

SERMを併用する，すなわちtissue selective estrogen complex （TSEC）か検討さ

れてきた．

E2 1mg＋RLX 60mgを1年間投与したRCTでは子宮内膜厚の有意な増加かあり，さら

に2例の子宮内膜増殖症の発症か認められた4)．このためRLXを用いたTSECは臨床導

入には至っていない．一方，BZAを用いた検討では，CEE 0.625mgとBZA 20mg以上


214

の組み合わせにおいて，1年間は子宮内膜に対する安全性か確認されており5)，不正性

器出血の出現もプラセボと有意差かなかった6)．第Ⅲ相臨床試験（SMART試験）7), 8)

では，子宮内膜に対しては，BZA 20mgまたは40mgとCEEの併用では過形成は1%以

下と抑制されたか，BAZ 10mgとCEEの併用では過形成の抑制は認められなかった．

ホットフラッシュや外陰部/腟症状においては有意に改善を認め，骨粗鬆症に関して

は有意に骨密度の増加と骨代謝マーカーの改善を認めた．深部静脈血栓症や心血管イ

ベントの発症率は，プラセボと比較し有意差は認められなかった．脂質代謝に関して

も，プラセボと比較して有意にLDLの低下とHDLの上昇を認めた．ただし、長期使

用による乳腺や心血管に対する影響はまだ確立されていない．

上記のようにBAZとCEEの組み合わせのTSECは, 閉経に関連した中等度から高度

な血管運動神経症状と閉経後骨粗鬆症の予防を適応とし, BZA 20mgとCEE 0.45mg

の組み合わせにおいてのみFDAでは認可されている．しかし，わか国では子宮内膜保

護作用を目的としたSERM のTSECとしての使用は保険適応かない．

文献

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216

CQ19 周術期にHRTは中止すへきか？

Answer：手術のリスクによって4〜6週間前から, 術後２週間または完全に歩行かで

きるまで中止する．

推奨レベル：2

エビデンスレベル（＋－－－）

解説

経口HRTによりVTEのリスクは約２倍に増加し（WHI研究）1, 2）, リスク因子（年

齢, 肥満, 血栓性素因なと）の数か増えると, さらに２倍すつ増加する．外科手術, 骨

折, 不動もVTEのリスク因子であり, 下肢骨折, 最近の手術をともなう入院, 手術を

ともなわない入院によるVTEリスクはそれそれ, RR 18.1（5.4-60.4）, 4.9（2.4-9.8）,

5.7（3.0-10.8）となる3）．しかし, HRT中止により周術期のVTEリスクか減少すると

いうエビデンスはなく, 冠動脈ハイパス術時にHRTを使用していた女性としていな

かった女性の周術期合併症を比較した２つのコホート研究4, 5)と, 関節置換手術後の

VTE発症とVTE非発症女性のHRT使用を比較した症例対照研究6)か１つあるのみで

ある．

冠動脈ハイパス術を施行された4782例（HRT使用女性144例, HRT非使用女性798

例, 男性3840例）を対象とした前向きコホート研究では, 女性の術後合併症（死亡, 心

筋梗塞, 中枢神経障害, 腎機能障害）はHRT使用の有無で差かなかった．術後の新鮮

凍結血漿輸血の頻度はHRT使用女性で有意に低率であった（16% vs. 25%）4）．同様

に, 冠動脈ハイパス術を施行された女性734例（HRT使用102例, HRT非使用632例）

を対象とした後向きコホート研究でも, 手術死亡率, 周術期の心疾患罹患率, 術後合

併症（早期, 後期）ともにHRTの使用の有無で差はなかった5）．また, 318例の膝また

は股関節置換手術を施行された閉経後女性を対象とした症例対照研究（VTE/PE 108

例, 対照210例）では, HRTの使用はVTE/PEのリスクとはいえなかった（17% vs. 23%,

OR 0.66 (0.35-1.18)）6）．

しかしなから, 経口HRTによりVTEリスクか２倍となり, VTEの30％までか手術

に関連して起こったことからも1, 2）, HRTは手術までに中止し, かつ/または周術期に

VTEの予防を行うことか推奨される7）．いつからHRTを中止し, 術後いつから再開し

てよいかについては根拠かないものの, The British National FormularyはOC/LEP


217

に準じ, 4〜6週間前までに中止し, 術後２週間または完全に歩行かできるまでは再開

すへきでないとしている8）．

文献

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equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med. 2006; 166:

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1862887（レベルⅣ）


218

CQ20 HRT施行中に不正出血が起こった場合の対応は？

Answer:出血の原因となりうる器質的疾患の検索を行う．

推奨レベル：1


解説

HRTでは乳房緊満, 消化器症状, 頭痛, 下腿浮腫などのトラブル以外に, 子宮を有する女

性では40-60%の使用者で不正性器出血が副作用として挙げられ, HRT中止の動機となりう

る1)．実際, HRTを継続する上で, 子宮出血やそれに伴う癌への不安などから開始後短期間

で脱落してしまう患者が多い2）． HRTを行う以上出血は避けがたい副作用であるため, コン

プライアンスを向上させ継続率をあげる目的から子宮出血に対する適切な対応が必要であ

る．

子宮を有する閉経後女性に対しては, 必ず黄体ホルモンを併用することが必要であるが,

持続併用法では子宮内膜の萎縮が期待されるものの, 予期しないときに出血するという欠

点がある．とくに服用初期は破綻出血を起こすことが多い．周期的投与では, P剤投与後に

月経用消退出血があるが予想される周期的出血であるため受け入れられやすいが, 2-3周

期後に破綻出血を起こすこともある．実際の報告では, 1年以内に予期しない性器出血のあ

った患者は周期的投与法では38％, 持続的併用法では41%であり, それぞれ12%, 20%で子

宮内膜生検を要したとの報告もある6)．ただしほとんどの場合で器質的疾患はなく, 経過観

察で軽快する7)．出血の時期に関しては投与開始直後（最初の3カ月）に多く, 次第に頻度

は減少していき, 半年から1年で子宮内膜は萎縮し子宮出血は消失することが多い．出血

量と頻度にもよるが, 患者の同意が得られるようであれば投与を継続する．出血の頻度はE

の投与量に相関するため, 低用量HRTに移行することで性器出血の頻度は減少するとの

報告もある8)．HRTに伴う不正性器出血を, EPTのレジメン変更あるいは投与経路の変更で

改善しうる確固たるエビデンスはない．

EPT開始後の子宮出血が持続反復し減少傾向に無い場合, 子宮内膜ポリープや子宮内

膜癌など器質的疾患の存在を念頭に置き, 子宮内腔精査を行う必要がある9)．EPTでは子

宮内膜細胞診はHRT開始前・施行中ともに不要としているが10), 出血量が多いときあるいは

開始後６ヶ月以上へても出血が続く場合は子宮内膜検査が必要であるとされている9)．本ガ


219

イドラインでは、投与前の必須検査に子宮内膜細胞診または組織診を行うが、病理学的検

索が不可能な場合には経腟超音波診断法で子宮内膜厚を測定し, 閉経後症例で5mm以

上の場合は子宮内膜癌等の疑いが否定できないので精査を行うとしている.（総論３−４参

照）

文献

1) Al-Azzawi F, Habiba M: Regular bleeding on hormone replacement therapy: a

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PMID: 22895916 (review)


221

CQ21. 子宮頸癌治療後のHRTは推奨されるか？

Answer：推奨される．

推奨レベル：1


解説

子宮頸部の扁平上皮癌の細胞には，エストロゲン受容体か発現していることか知ら

れているか，臨床的にはエストロゲン反応性腫瘍とは考えられていない1, 2)．また，

子宮頸癌の発生に関して，扁平上皮癌，腺癌ともにヒトパピローマウイルス(Human

papillomavirus: HPV)の子宮頸部への持続感染か原因となっていることは広く知ら

れている事実であるか，HRTとHPVの保持や増殖との関連を支持するような報告は

ない1, 2)．

子宮頸部の腺癌については従来からエストロゲンとの関連性か議論されて来た．

HRT施行後の子宮頸部腺癌の発生リスクに関しては，ETではRR 2.7であったのに対

し，EPTではRR 1.1であったという報告かある3)．また，5年間のEPT施行者におい

て，子宮頸癌の発生の標準化罹患比率(SIR)を検討した報告では，扁平上皮癌のSIR

0.34に対し，腺癌はSIR 1.83と有意に上昇したという報告もある4)．一方，エストロ

ゲン補充療法による子宮頸癌の発生リスクはRR 0.5であり，増加を認めなかったとい

う報告もある5)．この報告では扁平上皮癌や腺癌なとの組織型か一括して取り扱われ

ており，各々の組織型についてRRは評価されていない5)．全体として，他の報告を含

めても報告数か少ないため，エストロゲンか子宮頸部の腺癌の発症の危険率を高める

と結論することはできないと考えられる6-8)．

現在までのところ，子宮頸部の扁平上皮癌や腺癌の治療後においてHRTか癌の再発

のリスクを上昇させるという報告はない1)．臨床進行期Ⅰ～Ⅱ期の子宮頸癌の治療後

におけるHRTの影響を検討したRCTでは，癌の再発率かHRT群で20%，コントロー

ル群で32%と有意差は無く，5年生存率や無増悪生存期間にも有意差か無かったと報

告されている9)．

以上のことを踏まえると，子宮頸癌の治療後のHRTは推奨されると考えられる．但

し，子宮頸部腺癌に関しては，前述のとおり，その発生にはエストロゲン投与か関連


222

している可能性か否定できないため，子宮頸部腺癌の治療後のHRT施行にあたっては

患者への十分なインフォームド・コンセントを行うことか必要である10)．

HRTの方法としては，子宮摘出術後の患者においてはETを行う．放射線治療また

は化学療法の施行後なと子宮か摘出されていない患者においては，ETは子宮内膜増

殖症のリスクを上昇させる可能性かあるため，EPTか勧められる1)，2)．なお，HRTは

閉経の症状（更年期症状）を軽減させるだけでなく，放射線照射による尿路や直腸，

腟の合併症も緩和させると報告されている1, 2, 9)．

文献

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224

CQ22 子宮内膜癌治療後のHRTは推奨されるか？

Answer 推奨できる


エビデンスレベル1（＋＋＋－）

解説

子宮体かん手術では若年者であっても卵巣温存には慎重な対応か望まれている1)．

外科的閉経による更年期障害や精神的障害は自然閉経よりも程度か重いことか知ら

れており2)，治療後の更年期症状への対応はQOLの維持・改善に重要である。45歳以

下での卵巣摘出は対照群と比較して死亡リスクか有意に高くなるとも報告されてい

る3)．

フランスにおける2011年の子宮内膜癌治療に関するガイドラインでは，治療後50歳

未満の女性にはETは禁忌ではなく，術後の卵巣欠落症状の治療となり得ること，50

歳以上では一般健常人における適応と禁忌に従うことと記載されている4)．本邦でも

治療後のHRTは、そのメリット・デメリットを十分に説明した上で慎重に考慮する，

という前向きな推奨で取り上けられている1)．

子宮体かん，特に子宮内膜癌治療後のHRTと再発リスクに関しては、これまで旧進

行期分類III期までの症例に施行した6つの報告かあるか，少なくともHRTによって再

発率か上昇したという報告はない5-10)．6報告のうち5つは症例対照研究であるか5-9) ，

旧I～II期の子宮内膜癌を対象としたET群、プラセボ群それそれ618例でのランダム

化二重盲検試験（Gynecologic Oncology Group; GOG137試験）では，再発リスクは

ET群においてRR 1.27（80%CI 0.916-1.77）とプラセボ群との有意差を認めていない

10)．6つの報告から子宮内膜癌治療後のHRTの再発リスクを検討したメタ解析によれ

ば，ORは0.534（0.297-0.960）と子宮内膜癌治療後のHRTは再発を有意に低下させ

るという結果であった11)．現在までのデータからはHRTによる子宮内膜癌の再発リス

クの上昇は認められていない．

ただし，各研究におけるハイアスの問題，レジメンの差異なとデータは不足してお

り， HRT開始のタイミングや投与期間についてもコンセンサスは得られていない．

従って，実臨床において子宮内膜癌術後にHRTを施行する際には他の治療法の選択肢

も提示し，これまでに知られているデータを正確に伝えることか必要である．


225

文献

1) 日本婦人科腫瘍学会編 : 子宮体かん治療ガイドライン2013年版．金原出版，東京，

2013 (guideline)

2) Singh P, Oehler MK: Hormone replacement after gynaecological cancer.

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2014; 50: 1628-1637 PMID: 24685478 (レベルⅡ)


227

CQ23 卵巣癌治療後のHRTは推奨されるか？

Answer：推奨される

推奨レベル：1


解説

上皮性卵巣癌治療後にHRTを施行した際の予後については，2015年のメタ解析に

よれば1, 2)，HRTによる再発率上昇，全生存率や無病生存率低下は観察されていない．

また，中央値19年以上の観察期間を設定したRCTにおいては，HRTは卵巣癌の予後

に悪影響を与えす，全生存率のHR 0.63（0.44-0.90）, 無病生存率のHR 0.67

（0.47-0.97)とHRT施行群において患者の生存期間延長か認められたと報告されて

いる3)．これらのことから，HRTか卵巣癌の予後に悪影響を与えることはなく，患者

のQOL改善や健康維持か期待される場合にはHRTの施行について検討することか求

められる．

卵巣癌は治癒困難な進行期で発見されることか多く，また早期の症例であっても術

後化学療法を施行される場合か多い．したかって担癌状態または治療中である患者へ

のHRT開始は許容されるかか重要な問題となる．先行研究の多くは対象にIII期，IV

期の進行卵巣癌症例を含んだ上で初回手術後早期にHRTを開始した結果を報告して

おり，いすれもHRTによる重篤な合併症は認められなかった．特に上記のRCTでは

心血管イベントの発症率を詳細に解析しているか3)，HRT群におけるイベント発症率

は対照群と有意差はなかった．したかって，担癌または化学療法中でもエストロゲン

欠落症状に苦しむ女性にHRTを禁忌とする根拠はない．しかしなから，これまでの検

討での解析例数は稀な合併症を解析するには必すしも十分とは言えないという意見

かあるとともに，近年卵巣癌の維持療法に用いられているBevacitumabはそれ自体か

血栓症のリスクを上昇させることか知られており，HRTとの併用時の安全性なと，検

討されるへき課題もある．したかって個々の症例に応じてメリット・デメリットを十

分に勘案することか重要である．

HRTを施行する際の薬剤，投与法に関しては，卵巣癌症例に最適な投与方法に関す

るコンセンサスはない．子宮残存の有無なと個々の状態に応じて適切な治療法を選択

する．


228

上皮性卵巣癌以外の悪性卵巣腫瘍術後のHRTについては症例数か少ないため一定

の見解は得られていない．胚細胞性腫瘍に関しては若年女性に発症することか多く，

しばしば健側卵巣か温存されることからも，HRTは一般的な適応で施行することかで

きると考えられる．性索間質性腫瘍は稀であり，HRTによる疾患への影響は明らかに

なっていない．最も頻度の高い顆粒膜細胞腫については，基礎研究ではエストロゲン

による腫瘍細胞増殖作用は確認されていないか，血中エストラジオール値を腫瘍マー

カーとして利用している場合にはHRT施行を慎重に考慮すへきとの意見もある4)．

文献

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229

CQ24: BRCA1/2遺伝子変異陽性女性に対するHRTは可能か？

Answer: 短期の施行は可能である

推奨レベル：1


解説

近年、遺伝性腫瘍か注目されているか、中でも遺伝性乳癌卵巣癌（Hereditary breast

and ovarian cancer: HBOC）はBRCA1またはBRCA2（BRCA1/2）の生殖細胞系列

変異を原因とする常染色体優性遺伝の疾患であり，HBOC家系では家系内に乳癌や卵

巣癌の罹患者か多く存在する．BRCA1/2遺伝子変異保持者では，乳癌の生涯発症リ

スクは40-80%, 卵巣癌の生涯発症リスクは11-40%であると報告されている1)．

BRCA1/2遺伝子変異保持者に対するかん発症を予防するかん一次予防法には，リ

スク低減手術としてリスク低減卵管卵巣摘出術（risk-reducing

salpingo-oophorectomy； RRSO）およびリスク低減乳房摘出術（risk-reducing

mastectomy； RRM）かあり，また化学的予防法として卵巣癌に対する経口避妊薬

投与や乳癌に対するタモキシフェン投与の効果か報告されているか，現時点で最も効

果か高いかん一次予防法はRRSOである．RRSOは乳癌や卵巣癌のかん発症リスク低

減効果のみならす，乳癌や卵巣癌による死亡や全死亡を低減することか報告されてお

り 2, 3) ，生命予後を改善することかほぼ確実とされていることから，国内外の各種ガ

イドラインで推奨されている4, 5)．しかし，一方でRRSOは自然閉経前の外科的閉経を

招くことになるため，HRTか考慮される．もちろん，乳癌発症症例においてはHRT

は禁忌であり，以下では未発症例におけるHRTについて検討する．

RRSOを施行したBRCA1遺伝子変異陽性女性を対象とした前向きコホート研究で

はRRSO後のHRTによる乳癌リスク上昇は認められていない6, 7)．また，RRSO未施行

例では，BRCA1変異陽性女性におけるHRT施行者の乳癌リスクはHR 0.29（95％CI

0.13-0.69），BRCA2変異陽性女性ではHR 0.73（95％CI 0.42-1.27）であり，BRCA1

変異陽性女性では有意にリスクか低下していた7)．また，症例対照研究でも，HRT施

行群では，HRT非施行群と比較してOR 0.83（95％CI 0.55-1.16）と乳癌リスクに有

意差を認めないことか報告されている8)．


230

乳癌以外の悪性腫瘍リスクとしては，BRCA1/2遺伝子変異陽性女性でのHRT施行

による卵巣癌リスク9)，子宮内膜癌リスクはともに未施行者と比較して，差異を認め

ていないことか報告されている10)．

ただし，これらの報告はHRTの影響を長期的にみたものではなく，また，ホルモン

投与量なとレジメンに関する考察かないことなとには注意か必要である．従って，

RRSO施行前の遺伝カウンセリングなとにおいては，早期の閉経に伴う各種リスク

（骨粗鬆症，心血管疾患，認知機能の変化，血管運動症状の変化，性的な問題なと）

について伝え，RRSO後は自然閉経の年齢までの可及的短期間のHRTについて呈示す

ることか奨められる5)．

近年，RRSO後のHRTについては，変異遺伝子（BRCA1またはBRCA2）や乳癌・

卵巣癌の既往なとに応じた個別化か提唱されている．乳癌の既往かない BRCA1変異

陽性例に対しては，RRSO施行後，自然閉経の年齢(50-52歳)までHRTを施行するこ

とを「提唱（may be offered）」する一方，BRCA2変異陽性の女性におけるHRTの安

全性に関するデータは限られているため，HRTを「考慮できる（may be considered）」

とするという意見11)や，乳癌既往のあるBRCA1/2遺伝子変異陽性の女性に対する

HRTを禁忌としている一方で，乳癌の既往かないRRSO施行後の女性には自然閉経の

年齢までHRTを「行うへき（should be offered）」であると提唱する意見6)かある．

文献

1．GeneReviews® [Internet]: BRCA1 and BRCA2 Hereditary Breast and Ovarian

Cancer (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/)

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4．日本乳癌学会. 科学的根拠に基づく乳癌診療ガイドライン 2疫学・診断編 2015

年版金原出版 2015 (guideline)


231

5．NCCNガイドライン日本語版乳かんおよび卵巣かんにおける遺伝学的/家族性リ

スク評価 2015年第2版

(http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp) (guideline)

8．Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, et al.: Hormone replacement therapy

after menopause and risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers: a

case-control study. 26780555 Breast Cancer Res Treat. 2016; 155: 365-373. PMID:

26780555 (レベル Ⅲ)

6．Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, et al.: Effect of short-term hormone

replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic

oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group.

J Clin Oncol. 2005; 23: 7804-7810 PMID:16219936 (レベル Ⅲ)

11．Finch A, Evans G, Narod SA: BRCA carriers, prophylactic

salpingo-oophorectomy and menopause: clinical management considerations and

recommendations. Womens Health (Lond Engl). 2012; 8: 543-555 PMID:

22934728 (review)

7．Domchek SM, Friebel T, Neuhausen, SL, et al.; PROSE Consortium: Is hormone

replacement therapy (HRT) following risk-reducing salpingo-oophorectomy

(RRSO) in BRCA1 (B1)- and BRCA2 (B2)-mutation carriers associated with an

increased risk of breast cancer? [abstract]. J Clin Oncol. 2011;29(suppl):Abstract

1501. (レベルⅢ)

9．Kotsopoulos J, Lubinski J, Neuhausen SL, et al.: Hormone replacement therapy

and the risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Gynecol

Oncol. 2006; 100: 83-88 PMID: 16137751 (レベルⅢ)

10．Segev Y, Rosen B, Lubinski J, et al.: Hereditary Breast Cancer Study Group.

Risk factors for endometrial cancer among women with a BRCA1 or BRCA2

mutation: a case control study. Fam Cancer. 2015; 14: 383-391 PMID: 25838159

(レベルⅢ)


232

CQ25: エストロゲン欠落症状かない女性にHRTは推奨されるか？

Answer: 明確な目的かあり，ベネフィットかリスクを上回る場合は推奨される

推奨レベル：1


解説

エストロゲン欠落症状とは, 周閉経期や閉経後の卵巣機能低下や両側卵巣摘出術

後に伴うほてり, 発汗なとの血管運動神経症状や発症時期かそれより遅い腟の乾燥

感, 性交痛なとの腟萎縮症状か典型的な症状をいう. エストロゲン欠落症状について

はHRTか有用であることは周知であり（総論編参照），2016年に改訂された閉経や内

分泌に関連した7つの国際学会によるGlobal consensusにおいては，目的に応じて投

与量や期間を考慮するとされている1)．

一方，エストロゲン欠落症状かない，つまりヘルスケアやアンチエイジングを目的と

するHRTについては，HRTの有効性から施行は可能であると考えられる．しかし，

有害事象に対する配慮か必要となる．そのためにはHRTの施行目的を正確に認識する

ことか重要であり，リスクとベネフィットについてのインフォームド・コンセントを

得る必要かある.また，施行前のチェックを行うとともに，生活指導についての説明

を加えることにより，治療効果の増加か期待できるとされている2).

個々の症例に応じた至適な開始時期やレジメン，継続期間についても、HRTの目的を

明確にすることにより判断か可能であると考えられる.

文献

1．de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al.: Revised global consensus statement

on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016; 19:313-315 PMID: 27322027

(guideline)

2．Jane FM: A practitioner’s toolkit for managing the menopause. Climacteric

2014; 17: 564-579 PMID: 24998761 (guideline)


233

CQ26 HRTはいつまで継続可能か？

Answer：HRTの継続を制限する一律の年齢や投与期間はない

推奨レベル：1


解説

WHIでは5年以上のHRT継続で乳癌リスクか有意の上昇を示した事から、本ガイド

ラインでは5年以上の継続を行なう場合には再度乳癌リスクについて説明し継続につ

いては同意をとることとした。しかし、 HRTには骨代謝や脂質プロファイルに対す

るベネフィトかあり，長期の施行も考慮される．HRTの継続期間については，エビデ

ンスと言える報告はないものの，最近の各種推奨やガイドラインでは下記のとおりで

ある．2016年に改訂された閉経や内分泌に関連した7つの国際学会によるGlobal

consensusにおいては「治療目的に応じて，投与量や期間を決めるへきである」1)，

2016年に発表されたIMSの推奨では「HRTの施行に一律の期間を決める理由はない」

2)，さらに2015年に発表された米国内分泌学会のPractice Guidelineでは「HRTの継

続については，治療目的と個々の女性のリスク評価を元にして，少なくとも1年に一

度検討することを勧める」3)としている．すなわち，HRT施行の明確な目的かあり，

ベネフィットとリスクを上回る場合には，患者か継続を望んでおり，リスクについて

インフォームド・コンセントか取れていれば，いつまでも継続は可能であると言える．

ただし，少なくとも1年に一度、あるいは来院毎に、患者とその症例におけるHRT継

続の必要性とリスク評価を共有することか必要である．

文献

1) de Villiers TJ, Hall JE, Pinkerton JV, et al.: Revised global consensus statement

on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2016; 19: 313-315 PMID: 27322027

(guideline)

2) Baber RJ, Panay N, Fenton A; IMS Writing Group.:2016 IMS recommendations

on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016

19:109-150. PMID: 26872610 (guideline)


234

3) Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al.: Treatment of symptoms of the

menopause; An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol

Metab. 2015; 100: 3975-4011. PMID: 26444994 (guideline)


235

CQ27 HRT終了時に漸減法は推奨されるか？

Answer: 漸減法か中断法よりも推奨されるという明確な根拠はない

推奨レベル：2


解説

HRTを中止する際にとる方法として，即時に中断する方法（中断法）とHRTの投

与量を徐々に減らしていく方法（漸減法）の２種類か考えられる．とちらの方法か

HRT中止後の更年期症状の再発やHRTの再開に影響しないかについては，いくつか

の研究か行われてきた．

中断法と漸減法を比較した研究としては，4つのRCTか行われている．いすれも中

断法と漸減法について更年期症状の再発頻度なとを比較しているか，漸減の方法はそ

れそれ異なっている．

91例の女性を中断法と漸減法に無作為に割り付け，HRT中止後1，3，6，9カ月後

にGreene Climacteric scaleを用いて更年期症状を評価した研究では，漸減の方法と

して，6カ月で完全に終了となるように徐々に経口エストロゲン製剤を減量し，検討

している．その結果，HRT中止後3カ月間は，漸減法よりも中断法で血管運動症状か

強かったか，6カ月後では漸減法でより症状か強く，さらに9カ月後以降では両群間に

差はみられなかったと報告している1)．

また，70例の女性を中断法と漸減法に均等に割り付け，HRT中止前，中止後2週，

4週の血管運動症状を評価した検討では，中止2週後と4週後の両方において，血管運

動症状の頻度と重症度には有意差は無かったと報告している2)．

ホットフラッシュのためにHRTを施行していた81例の女性を漸減法と中断法に割

り付けし，中止後の血管運動症状やHRQoL（Health-related quality of life）を比較

した検討では，漸減法としては，中止前4週間の内服を1日おきとしているか，12カ月

のフォローアップの間，ホットフラッシュの重症度やHRTQoL，HRTを再開した者

の頻度については2群間に差は無かった3)．

一方，60例の女性を，プラセボ群，E2製剤1mgを2カ月間ののちプラセボ4カ月使

用した群，E2製剤1mgを4カ月使用したのちプラセボを2カ月使用した群の３群に分け，

それそれ試験開始前と2，4，6カ月後にKuppermann更年期指数を用いて評価した検


236

討では，HRTを低用量にしてもホットフラッシュは増悪しなかったか，中断法，漸

減法のいすれにおいてもHRT中止後の血管運動症状は同様に増悪していたと報告し

ている4)．

また， 836名へのアンケート調査から得た結果からは，漸減法を行った女性では

HRT中止後の更年期症状の再発か有意に少なかったか，後日HRTを再開する割合も

高かったと報告している5)．

上記の結果なとを踏まえ，米国内分泌学会のガイドラインでは，HRTの中止につい

て検討している女性に対して，中断法か漸減法かについては個々の状況に応じて判断

することを勧めている6)．また，英国のMenopause Full guidelineでも，中断法と漸

減法の比較では，とちらの方法も更年期症状の再発を改善するものでも無ければ有害

でも無いため，その選択は患者の希望に基づいて行われるへきであると結論づけてい

る7)．

文献

1) Haimov-Kochman R, Barak-Glantz E, Arbel R, et al.: Gradual discontinuation

of hormone therapy does not prevent the reappearance of climacteric symptoms: a

randomized prospective study. Menopause. 2006; 13: 370-6 PMID: 16735933 （レ

ベルⅡ）

2) Aslan E, Bagis T, Kilicdag EB, et al.: How best is to discontinue

postmenopausal hormone therapy: immediate or tapered? Maturitas. 2007; 56:

78-83 PMID: 17046182 （レベルⅡ）

3) Lindh-Astrand L, Bixo M, Hirschberg AL, et al.: A randomized controlled study

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vasomotor symptoms. Menopause. 2010; 17: 72-9 PMID: 19675505 （レベルⅡ）

4) Cunha EP, Azevedo LH, Pompei LM, et al.: Effect of abrupt discontinuation

versus gradual dose reduction of postmenopausal hormone therapy on hot flushes.

Climacteric. 2010; 13:362-7 PMID: 20151792 （レベルⅡ）

5) Haskell SG, Bean-Mayberry B, Gordon K: Discontinuing postmenopausal

hormone therapy: an observational study of tapering versus quitting cold turkey:

is there a difference in recurrence of menopausal symptoms? Menopause. 2009;

16:494-9 PMID: 19182695 （レベルⅢ）


237

6) Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al.: Treatment of symptoms of the

menopause: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol

Metab. 2015; 100: 3975-4011 PMID: 26444994 （guideline）

7) Menopause: Full guideline. National collaborating centre for women's and

children's health (UK). London: National institute for health and care excellence

(UK); 2015 PMID: 26598775 （guideline）


238

CQ28：骨盤臓器脱（POP）の手術前後のエストロゲン投与は推奨されるか？

Answer：腟の萎縮や炎症が著明な症例には，子宮内膜の異型を除外した上で手術前後の

エストロゲン投与が推奨される．

推奨レベル： 2


解説

POP手術を受ける女性の大半は閉経後で，エストロゲン欠乏や腟の脱出・外翻により腟

壁は傷んでいる．ペッサリーを使用している場合は，圧迫を受ける箇所で粘膜が傷つき，細

菌と膿性の分泌物による粘膜と筋層の炎症を起こしている．POP周術期のエストロゲン投与

には，腟粘膜の代謝を高め腟腔の微生物環境を改善するための一般的な方策としての位

置づけがある．

子宮を有するPOPでは，手術の前に4～8週間CEEを含有するクリーム製剤PREMARIN®

Vaginal Cream（本邦では未承認）を腟に塗布すると，成熟指数（MI）と腟pHの有意な改善，

および粘膜と筋層の厚みの有意な増加が認められた1)．一方，子宮摘除後のPOPは術前か

ら腟粘膜の錯角化や固有層の線維化が起こっていることが多く，手術の前に2～12週間

PREMARIN® Vaginal Cream（本邦では未承認）を塗布して，MIと肉眼的な腟所見は有意に

改善したが粘膜の組織学的所見については有意な変化が認められなかった2)．

POPを整復した後は，腟内に留置するデバイスや腟錠によるエストロゲンの局所投与を行

いやすい．手術の後の萎縮性腟炎の治療として，E2を放出する腟内デバイス（Estring®：本

邦では未承認）をPOP手術の直後から腟内に留置する方式は，多くの患者に簡便に行うこと

が可能で、MIと肉眼的な腟所見の改善をもたらす3)．

ポリプロピレンメッシュを挿入する経腟，経腹，鏡視下のPOP手術が増えるにつれ，メッシュ

周りの感染，異物反応，拘縮，疼痛，メッシュの腟内への露出などが問題になっている．これ

らメッシュ関連の有害事象・後遺障害を回避するために周術期のエストロゲン投与が便益を

もたらすかどうかが焦点である．

ただし現実はメッシュ露出のリスク因子に関する報告は乏しく，経腟メッシュ手術（Prolift®，

Elevate®）後のメッシュ露出について，単一施設の335症例において有意なリスク因子はBMI


239

と手術によるヘモグロビンレベルの低下だけで，手術の前に何らかのエストロゲン投与を受

けていたかどうかは有意なリスク因子ではなかった4)．

POP手術を受ける女性の年齢層の幅広さや手術に至るまでの複雑な経過や介入などが

災いし，この方向のランダム化された２群間の前向き研究は著しく困難である．仮に周術期

のエストロゲン投与が術後のメッシュ露出に一定の影響を与えているとしても，試算によれば

メッシュ露出の有無をエンドポイントとしてエストロゲンの影響を検出するためには，マッチン

グさせた1000以上の症例を含む2群間の比較を行う必要があり5)，前向きの直接的な検証を

計画することは不可能に近い．

一連の流れを受け，ACOGは経腟メッシュ手術の実施に関わる専門家の意見として「尿路

性器萎縮と喫煙はメッシュ露出のリスク因子と認められており，該当する女性では局所ない

しは腟内へのエストロゲン投与と禁煙が有用である」と記述している6)．また，CNGOF（フラン

ス産婦人科学会）は，メッシュ関連の有害事象防止ガイドラインの中で，POP整復の周術期

にルチーンにエストロゲン投与を行うとする論文があることに言及しつつも，全身もしくは局

所へのエストロゲン投与がメッシュ関連の有害事象の防止に役立つという証拠はないと述べ

ている7)．

POP手術前後にエストロゲンを投与する場合，日本ではE3腟錠による局所投与法が使わ

れることが多い．海外ではE2やCEEを含む腟クリームも流通しており，低用量で血中レベル

をほとんど上昇させずに局所にエストロゲン効果を与えられるという利点がある8)．局所治療

を目的とする低用量のエストロゲン腟内投与は，経皮投与と比較しても凝固能や脂質代謝

に与える影響が少ない9)．一方，腟内に投与されたエストロゲンは，子宮内膜・子宮平滑筋

細胞への蓄積，内膜の厚みの増加などを伴うことから10)，子宮内膜の増殖や異型を除外す

る必要がある．

文献

1) Rahn DD, Good MM, Roshanravan SM, et al.: Effects of preoperative local estrogen in

postmenopausal women with prolapse: A randomized trial. J Clin Endocrinol Metab.

2014; 99: 3728-3736 PMID: 24947034 (レベルⅡ)


240

2) Vaccaro CM, Mutema GK, Fellner AN, et al.: Histologic and cytologic effects of vaginal

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Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2012; 18: 211-215 PMID: 22777369 (レベルⅡ)

4) Sirls LT, McLennan GP, Killinger KA, et al.: Exploring predictors of mesh exposure

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PMID: 23797518 (レベルⅢ)

5) Weidner AC, Wu JM, Kawasaki A, et al.: Computer modeling informs study design:

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Urogynecol J. 2013; 24: 441-445 PMID: 22801937 (レベルⅢ)

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22105294 (committee opinion)

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(guideline)

8) Deutsch S, Ossowski R, Benjamin I.: Comparison between degree of systemic absorption

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women. Am J Obstet Gynecol. 1981; 139: 967-968 PMID: 7223803 (レベルⅢ)

9) Schwartz U, Volger H, Schneller E, et al.: Effects of various replacement oestrogens on

hepatic transcortin synthesis in climacteric women. Acta Endocrinol (Copenh). 1983;

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10) van Haaften M, Donker GH, Sie-Go DM, et al.: Biochemical and histological effects of

vaginal estriol and estradiol applications on the endometrium, myometrium and vagina of

postmenopausal women. Gynecol Endocrinol. 1997; 11: 175-185 PMID: 9209898 (レベ

ルⅢ)


241

CQ29：過活動膀胱(OAB)に対しHRTは有効か？

Answer：エストロゲンの局所投与は有効である．

推奨レベル：2


解説

過活動膀胱に対するエストロゲンの局所投与（主に経腟）の有効性に関するRCT

はこれまでいくつか報告されている1)．このうち多施設二重盲検プラセボ対照試験と

して1,612症例にE2腟錠を12カ月間投与したところ，頻尿，夜間頻尿，尿意切迫感，

尿失禁（切迫性，腹圧性の区別はなし）の有意な改善を認めた．また尿流動態検査で，

有意な無抑制排尿筋収縮頻度の減少と初発尿意・最大尿意時膀胱容量の増加を認めた

2)．他の二重盲検プラセボ対照試験では110例にE2腟錠を3カ月間投与し，尿流動態検

査で知覚性尿意切迫感を認めた症例でvisual analogue scaleにおける尿意切迫感の有

意な改善を認めたか，排尿記録における症状の有意な改善は認めなかった3)．またエ

ストロゲン腟内投与とHRT以外の治療法を比較したRCT4)では，59例で3カ月E2リン

グと経口抗コリン薬オキシブチニンの効果を比較したところ，尿意切迫感，頻尿，切

迫性尿失禁の改善は同等であり，抗コリン薬服用群は口内乾燥，便秘なとの副作用と

服薬中止例か有意に多かった5)．さらに経口抗コリン薬トルテロジンに腟用エストロ

ゲンクリームを併用した2つのRCTでは，トルテロジン単独群，併用群ともに過活動

膀胱は有意に改善し，併用療法に相加効果はないという報告6)と，群間比較で併用群

において有意な排尿回数減少と膀胱容量増加を認めた報告かある7)．以上より，エス

トロゲンの腟内局所投与は過活動膀胱に有効であると考えられる8,9) ．但し，E3製剤

での報告は無い．

一方，エストロゲンの全身投与（経口・経皮）の過活動膀胱に対する有効性について

は，2004年のメタアナリシスの報告か参考になる10)．局所投与の効果を検討した4つ

の研究と全身投与の効果をみた7つの研究を比較したところ，局所投与では検討した

すへてのパラメータ，すなわち過活動膀胱の症状である昼間頻尿，夜間頻尿，尿意切

迫感，尿失禁に加えて，初発尿意時膀胱容量，最大膀胱容量かプラセボと比較して有

意に改善したのに対して，全身投与ではこれらのパラメータのうちプラセボと比較し


242

て有意に改善したのは，尿失禁と初発尿意時膀胱容量だけであり，夜間頻尿はむしろ

有意に悪化していた10)．

以上より，エストロゲンの局所投与（経腟）は過活動膀胱に有効であると考えられる．

ただし現時点で，過活動膀胱の第一選択薬として推奨される薬剤は抗コリン薬とβ3作

動薬である8,9)．また本邦ではエストロゲン局所投与製剤で過活動膀胱治療に保険適用

のあるものはないことに留意する必要かある．

文献

1) Weber MA, Kleijin MH, Langendam M, et al.: Local oestrogen for pelvic floor

disorders: A systematic review. PLoS One. 2015; 10: e0136265 PMID:

26383760 (review).

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with urogenital symptoms. Int J Gynecol Obstet. 2003; 82: 187-197 PMID:

12873780 (レベルⅠ)

3) Cardozo LD, Wise BG, Benness CJ.: Vaginal oestradiol for the treatment of

lower urinary tract symptoms in postmenopausal women. A double-blind

placebo-controlled study. J Obstet Gynaecol. 2001; 21: 383-385 PMID:

12521832 (レベルⅡ)

4) Rahn DD, Ward RM, Sanses TV, et al.: Vaginal estrogen use in

postmenopausal women with pelvic floor disorders: systematic review and

practice guidelines. Int Urogynecol J. 2015; 26: 3-13 PMID: 25392183 (review)

5) Nelken RS, Ozel BZ, Leegant AR, et al.: Randomized trial of estradiol vaginal

ring versus oral oxybutynin for the treatment of overactive bladder.

Menopause. 2011; 18: 962-966 PMID: 21532512 (レベルⅡ)

6) Serati M, Salvatore S, Uccella S, et al.: Is there a synergistic effect of topical

oestrogens when administered with antimuscarinics in the treatment of

symptomatic detrusor overactivity? Eur Urol. 2009; 55: 713-719 PMID:

18584946 (レベルⅠ)

7) Tseng LH, Wang AC, Chang YL, et al.: Randomized comparison of tolterodine

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postmenopausal women with overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn.

2009; 28: 47-51 PMID: 19089890 (レベルⅡ)


243

8) 日本排尿機能学会女性下部尿路症状診療ガイドライン作成委員会編. 女性下部

尿路症状診療ガイドライン. リッチヒルメディカル，2013:115, 164-165

(guideline)

9) 日本排尿機能学会過活動膀胱診療ガイドライン作成委員会編．過活動膀胱診療

ガイドライン．リッチヒルメディカル，2015: 76-77, 154-156 (guideline)

10) Cardozo L, Lose G, McClish D, et al.: A systematic review of the effects of

estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet

Gynecol Scand. 2004; 83: 892-897 PMID: 15453881 (review)


244

CQ30：プラセンタ療法は更年期障害に対するHRTの代用となるか？

Answer：HRTの代用とはならない．

推奨レベル：1


解説

いわゆるプラセンタ療法とは胎盤抽出物を用いた治療法の総称である．現在，日本に

おいて保険適用かある薬剤は2つあり，1956年に発売された1種類の皮下注射製剤に

更年期障害に対する保険適用かある．

本製剤はヒト胎盤を塩酸により加水分解後，加熱滅菌して得られた成分からなり，16

種類のアミノ酸，核酸塩基，キサンチンおよび6種類のミネラルを含むとされている

1)．含有物の分子量は1000以下であり，ホルモンやサイトカインなとの高分子性蛋白

性因子は含有されていないという1)．液体クロマトグラフ-質量分析法による定量にお

いても，本製剤中のエストロゲン・プロゲステロン・LH・FSH・PRL・甲状腺関連

ホルモン（TSH，free T3，free T4）濃度はすへて定量下限値以下であり，分子量の

大きいヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）の含有もないことか確認されている1)．ま

た，両側卵巣摘出ラットへの投与においても子宮重量に有意な変化を及ぼさないこと

か報告されている2)．従って，本製剤にはホルモン作用かないと考えられ，この点で

HRTの代用とはならない．

本製剤は韓国とロシアに輸出されており，日本を含めてこれら3カ国においてのみ

承認されている薬剤である．更年期障害に対する効果に関する本製剤の欧米での文献

は検索されない．日本においては1981年に報告された1件のみか検索される3)．本研

究はRCTであり，週3回，2週間投与による効果を検討している．解析除外例以外の実

薬31例，プラセボ24例に対し，自覚症状問診票におけるスコアの変化をもとに担当医

か判定した有効性（著効・有効・やや有効・無効・悪化）による評価では，著効+有

効か実薬群で77.4％とプラセボ群の25.0％と比較して有意に高いという結果であっ

た．

現在までのところ，本製剤による重篤な有害事象は報告されていない1)．ただし，本

製剤は特定生物由来製品であるため，製品について献血や臓器提供制限かあることな


245

と含めて患者へ説明すること，また，使用記録を20年間保存する義務かあることには

注意を要する．

他のヒト胎盤抽出物による更年期障害の効果については，海外におけるプラセボ対

照RCTによる検討か2件検索されるか4)5)，いすれも更年期指数の総点か有意に低下し

たというものであり，製剤中にエストラジオールか検出されているものもある4) ．一

方，和文では，簡易更年期指数（SMI）における粗点および合計点の変化からみた有

効性評価による41例の評価において，有効であったという報告かある6)．これらの報

告では，いわゆるプラセンタ製剤における更年期障害への効果を点数化した更年期指

数の変化を検討しているか，これらは妥当性確認か取られているかとうかは不明であ

ることには注意を要する．

その他，サプリメントとしてのいわゆる「プラセンタ」に関しては，ブタ胎盤抽出

物の経口投与について，当帰芍薬散と比較したオープンラベルのRCTによる検討かあ

り7)8)，簡易更年期指数の総点により評価した更年期障害7)，Visual Analogue Scale

（VAS）にて評価した肩こり8) について有意に改善したと報告されている．また，同

様にブタ胎盤抽出物を含有したドリンクの摂取によりSMIの粗点，合計点か有意に改

善したという報告かある9)．

文献

1．メルスモン製薬株式会社社内資料 (レベルⅣ)

2．田村豊幸，藤井彰，小林寿美，他：胎盤製剤（メルスモン）の抗疲労性およびホ

ルモン様作用に関する研究．薬理と治療．1978; 6: 2993-2998 (レベルⅢ)

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薬理と治療．1981; 9: 1096-1102 (レベルⅡ)

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menopausal symptoms, fatigue, and risk factors for cardiovascular disease in

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ベルⅡ)

5．Lee YK, Chung HH, Kang SB: Efficacy and safety of human placenta extract in

alleviating climacteric symptoms: prospective, randomized, double-blind,

placebo-controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35: 1096-1101 PMID:

201444174 (レベルⅡ)


246

6．堂園貞巳，堂園加代，伊藤まゆ，他：更年期障害に対する“JBP Plamon”の有用性．

薬理と臨床. 2005; 15: 561-569 (レベルⅢ)

7．Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al.: Efficacy of porcine placental extract on

climacteric symptoms in peri- and postmenopausal women. Climacteric. 2013; 16:

28-35 PMID: 22920723 (レベルⅡ)

8．Koike K, Yamamoto Y, Suzuki N, et al.: Efficacy of porcine placental extract on

shoulder stiffness in climacteric women. Climacteric. 2013; 16: 447-452 PMID:

23113540 (レベルⅡ)

9．江水保，広瀬富美子，薦野裕加，他：プラセンタエキス含有ドリンクの更年期障

害改善効果．診療と新薬. 2011; 48: 47-58 (レベルⅢ)


247

Appendix：更年期障害と HRT おける保険診療上の留意点

【はじめに】

医科診療報酬点数表 1,2)や各種ガイドラインに記載されている事項を参考に「更年期症候

群」「萎縮性腟炎」の保険的考え方について解説する．

Ⅰ：初・再診料、その他

1．初診料算定上の注意事項

（1）初診料は，特に規定されている事項を除き，違和を訴え医療機関を初めて受診した場

合に算定できる．

（2）患者が任意に診療を中止し，1 月以上経過した後，再び同一の保険医療機関において

診療を受ける場合には，その診療が同一病名又は同一症状によるものであっても，その際

の診療は，初診として取り扱う．

（3）慢性疾患等明らかに同一の疾患又は負傷であると推定される場合の診療は，初診とし

て取り扱わない．

（4）同一保健医療機関において，同一患者についての診療が自費診療から保険診療に切

り換えられたときは，同一の疾患又は負傷に関するものである限り，その切り換えの際には

初診はないものであるから初診料を算定することはできない．（昭和 32．7．31 保険発 112）

【解説】

更年期症候群（更年期障害），萎縮性腟炎などの診断名は，慢性疾患群に属するものと

考えられるため，一旦傷病名で算定した場合には，患者が任意に診療を中止した場合であ

っても，初診料を算定することは難しい．患者も納得の上で初診料を算定する場合には，再

度，医療面接など初診時にとる 1 号紙等の書類をあつらえる必要（保険ではなく医療監査に

対して対応する必要）がある．また，ホルモン補充療法を患者が納得の上で自費診療を行っ

ている場合，患者が違和を訴えて諸検査を行った場合も，初診料を算定しない．既にその

医療機関での管理下にあるからである．

2．再診料算定上の注意事項

（1）再診料は，再診の都度（同一日において 2 以上の再診があってもその都度）算定でき


248

る．

（2）2 以上の傷病について同時に再診を行った場合の再診料は，当該 1 日につき 1 回に限

り算定する．ただし，同一保険医療機関において，同一日に他の疾病について，患者の意

思に基づき，別の診療科を再診として受診した場合は，現に診療継続中の診療科 1 つに限

り，所定点数を算定できる．

（3）A 傷病について診療継続中の患者が，B 傷病に罹り，B 傷病について初診があった場

合，当該初診については，初診料を算定でいないが，再診料は算定できる．

【解説】

再診料の複数回の算定には，一旦医療機関を離れる必要がある．例えば，更年期症候群

で治療中の患者が，一旦医療機関を離れ再度腹痛を訴えて来院した際には，新たな疾病

として初診料を算定するのではなく，再診料として算定することになる．これは医療機関の管

理下にあるためと考える．また，全身性疾患，例えば糖尿病のような場合，糖尿病の治療を

内科が行っており，白内障あるいは糖尿病性網膜症の検査で，同一医療機関内の眼科を

受診した場合には，再診料を算定できない．あくまでも，2 疾患が別の要因で起こっている

疾患に対してのみ，再診料の 2 科までの算定ができると規定されている．

3．診療情報提供書（Ⅰ）

（1）保険医療機関が，診療に基づき，別の保険医療機関での診療の必要を認め，これに対

して患者の同意を得て，診療状況を示す文章を添えて患者の紹介を行った場合に，紹介先

保険医療機関ごとに患者 1 人につき 1 回に限り算定する．

（2）紹介先は保険医療機関だけでなく，市町村，保健所，精神保険福祉センターなどがあり，

さらに，外来で「うつ病等の精神障害の疑い」があり，診断治療のため，他医精神科に紹介

した場合には，診療情報提供書料に加算点数を合算して算定することができる．

【解説】

更年期症候群の中には，うつ状態・うつ病が隠れている場合がある．積極的に精神科医師

と連絡を密にして患者の状態把握，治療管理を行うことも必要であり，このような仕組みをよ

く理解しておくことが重要である．


249

4．心身医学療法（１回につき）

（1）精神科を標榜する保険医療機関以外の保険医療機関においても算定できるものとす

る．

（2）初診料を算定する初診の日において心身医学療法を行った場合は，診療に要した時

間が 30 分を超えたときに限り算定する．

（3）入院中の患者については，入院の日から起算して４週間以内の期間に行われる場合に

あっては週２回を，入院の日から起算して４週間を超える期間に行われる場合にあっては週

１回をそれぞれ限度として算定する．

（4）入院中の患者以外（外来）の患者については，初診日から起算して４週間以内の期間に

行われる場合にあっては週２回を，初診日から起算して４週間を超える期間に行われる場合

にあっては週１回をそれぞれ限度として算定する．

【解説】

心身医学療法は，初診時には診療時間が 30 分を超えた場合に限り算定できる．この場合

において診療時間とは，医師自らが患者に対して行う問診，理学的所見（視診，聴診，打診

及び触診）及び当該心身医学療法に要する時間をいい，これら以外の診療に要する時間

は含まない．なお，初診時に心身医学療法を算定する場合にあっては，診療報酬明細書の

摘要欄に当該診療に要した時間を記載する．心身医学療法を算定する場合にあっては，診

療報酬明細書の傷病名欄において，心身症による当該身体的傷病の傷病名の次に「（心

身症）」と記載し，その要点を診療録に記載する．

更年期症候群の患者では，しばしば患者の状態把握（簡便型精神分析療法）のためと患

者への十分な説明のために多くの時間をかけて診療を行うことがある．この場合には，病名

欄に「更年期症候群（心身症）」と記載，摘要欄に診察時間を記載する．心身医学療法を行

った場合は，その要点を診療録に記載することが必要である．

5．検査，画像診断（保険医療養担当規則第 20 条 1 に診察の項目がある．）

（1）各種の検査は，治療上必要があると認められる場合に行う．

（2）（1）によるほか，各種の検査は，研究の目的をもって行ってはならない．ただし，治験に

係る検査については，この限りではない．


250

【解説】

過去には，症状の出現による補助診断としての血液検査であったものであろうが，最近で

は治療前に検査を行いその結果でさらなる検査や治療がなされるなど，ある程度治療前の

状態把握としての血液検査を行うことは可能という判断はなされている．血液一般検査はど

の疾患においても，初診時に今後の薬剤投与を踏まえて，血算，生化学（肝機能，腎機能，

脂質代謝，電解質など）的検査を行うのが一般的と考えられている．また，投薬期間中は特

に症状の変化がない場合には，3～6 カ月に 1 度程度の検査は妥当と考えられる．

Ⅱ．更年期症候群

1．認知機能検査その他の心理検査（医科点数表の精神科専門療法に記載されている）

更年期症候群を主訴に来院した場合，一般的には更年期指数やうつ性自己評価尺度など

を用いて状態の把握をしていることが多いと思われる．このような場合には，臨床心理・神経

心理検査の内，認知機能検査その他の心理検査の操作が容易なものを算定することはでき

る．ただし，本人が記入するだけではなく，検査及び結果処置に 40 分以上を要して最終的

に医師が評価をする必要があり，そのことを診療録（カルテ）に記載しておく必要がある．ま

た，ある程度（通常 3 カ月程度）の期間ののち，治療効果が得られていることの評価も行った

場合には，再度算定することも可能と考えられる．

2．血液検査

（1）ホルモン

「更年期症候群疑い」で，血液検査を行う場合のホルモン検査は，FSH（卵胞刺激ホルモン）

と E2（エストラジオール）が一般的である．

【保険上の注意】

月経状態が不安定である場合には，FSH・E2 に LH（黄体形成ホルモン），P4（プロゲステロ

ン）を加えて算定しても問題ないことが多い．しかし，明らかに閉経期以降であれば，前 2 者

のみとするのが妥当と考えられている．この場合ホルモン検査は 2 項目までは各々定められ

た点数で算定するが，3 項目以上 5 項目以下の場合には包括点数となっている．

また，治療効果がなかなか得られない場合には，E2 値を測定して 50～120 pg/ml 程度の状


251

況であれば更年期障害様症状の緩和が得られることが多いとされ，その状態が確保できて

いるかの確認検査である旨，診療報酬明細書（レセプト）の摘要欄に記載していくことが望ま

しい．仮に検査結果が目標値の状態であれば，その薬量で維持するのが一般的であろう．

最近の薬剤は一般的に E2値を 50 pg/ml 程度に維持できるように設定されている．投与毎回

に検査を行うことは必要ないもの（過剰）と判断される．

【解説】

月経周期が不安定でのホルモン測定には，「卵巣機能不全」の病名を用いている場合が

多いようである．この病名は，本来，月経が開始する思春期から性成熟期初期で婦人科診

察が困難な若年者に対して，経腹超音波断層法検査を行う際に用いられていた病名であっ

たと聞いている．現在では閉経以前には用いるが，閉経自体は自然な卵巣機能不全であり

病的意味はないと解している．したがって，この病名を閉経以降も使用するのは適当ではな

い．

（2）凝固機能検査

エストロゲンは，肝における血液凝固因子の産生を促進させるため凝固能を亢進させる作

用を有しているとされる．また，黄体ホルモンは平滑筋弛緩作用を有し，静脈を弛緩させて

血流速度を低下させる作用を有しているとされる．ホルモン補充療法は，静脈血栓症に対

する影響を有するものとしている．


血液凝固検査もホルモン剤投与中には必要とする添付文章が出ている．その文章には，

「静脈血栓症」に注意すると書かれており，ガイドライン 3)では D-ダイマーによるチェックの記

載がある．この場合，「静脈血栓症の疑い」病名が必要であるが，この病名を残したまま薬剤

の投与を継続すると，保険者は併用禁忌薬であるとして，再審査請求をしてくる．また，症状

の出現時に検査を行うことが一般的で，毎回に検査を行うものではない．保険上は定性検

査を前提に異常値を示したものに対して定量検査を行うことになるが，患者から１回に採取

した血液を用いて検査を３項目以上行った場合は，所定点数にかかわらず，検査の項目数

に応じて３項目又は４項目，５項目以上の所定点数により算定する．


252

【解説】

審査会では，類似の検査に対する同時算定に対し，厳重審査する方向になっている．特

に線溶系検査と凝固系検査の重複の状況は相当重症例でしか起こらないと考えられている．

また，同一日の近似した複数検査，例えば FDP と D-ダイマーに関しては類似の検査である

とされることが多い．また，「各疾患の疑い」病名での検査は，原則 1 回である．「静脈血栓症」

の古い病名が存在し，検査を通すために新たに「静脈血栓症の疑い」病名で，同月に複数

回の検査を行う医療機関を見受けるが，古い病名を中止にして，新たに「静脈血栓症再発」

とすれば同月複数回の検査は可能となる．ただし，この場合には，当然ながら治療薬を使用

しているのが一般的であり，治療薬を使用していない状態では査定される場合がある．

3．超音波検査

「下肢静脈血栓症」を疑った場合には，超音波検査を行って血流状態を確認することが一

般的である．


超音波断層法（心臓超音波検査を除く）のその他（頭頸部，四肢，体表，末梢血管等）の

点数で算定する．パルスドプラ法を使用し血流状態を確認した場合には，この点数に加算

点数を合算して算定する．

【解説】

超音波断層法（心臓超音波検査を除く）の所定点数は，複数の臓器を観察するものと考え

ており，超音波断層法（心臓超音波検査を除く）のその他の所定点数は，単一臓器を観察

するものと考えられている．経腟超音波検査は，子宮・卵巣・卵管・膀胱などの複数臓器を

観察可能であるとして超音波断層法（心臓超音波検査を除く）の所定点数の算定が可能で

ある．したがって，同一日に複数科にかかり，肝臓・胆嚢・膵臓・腎臓の検査が行われた後に，

婦人科で婦人科臓器の観察を行ったとしても 1 回とみなされる．また，乳房超音波検査と経

腟超音波検査は，検査の区分上同一項目の中に存在しているため，同一日には別に算定

できず，両検査を施行しても経腟超音波検査のみの検査料で請求することになっている．

Ⅲ．萎縮性腟炎


253

1．培養同定検査

肉眼的に腟壁の萎縮状態は確認することは可能であり，分泌物の異常を認めた場合に培

養検査を行うのが一般的であろう．


同一起因菌による各種箇所からの培養同定検査は行わないこととされている．

【解説】

「萎縮性腟炎」の病名を初めて用いた場合には，細菌培養検査を行うことが可能であるが，

古い病名のままでの培養検査は認められない．新たに「細菌性腟炎の疑い」の病名を用い

る．培養検査で菌が検出された場合は，「細菌性腟炎」として治療を行う．または，古い「萎

縮性腟炎」の病名を中止して新たに「萎縮性腟炎」を用いる．また，腟内は嫌気性の状態に

はないと考えられるため，一般的には嫌気性培養検査は認められていない．

これまで，「細菌性腟炎」の治療法はクロマイ腟錠®のみであったので，感受性検査は不要

としてきたが，新たに「細菌性腟症」の概念ができ，フラジール®の内服薬も適応となったため，

感受性検査を認める方向になっている．ただし，感受性検査は診療実日数月 1 日ではその

算定は不可とされており，月 2 日以上の受診日が必要で，かつ感受性検査の検査日が 2 日

目以降の記載でなければならないとしている．月末の場合は翌月の算定になる．

2．細胞診検査

細胞診検査は子宮頸癌や子宮体癌などの悪性腫瘍に対する検査を主体に発展してきた

が，現在の様に採血でホルモン検査が簡単にできなかった時代には，スメアーインデックス

として，ホルモン状態の把握に使用されていた歴史的背景もあり，「萎縮性腟炎」の病名で

細胞検査（ただし腟壁細胞診）を行うことは支障ないとしている地区が多い．


細胞診は（1 部位につき）婦人科材料等によるものとして点数が設定されている．液状検体

として保存液に回収した検体から標本を作製して，診断した場合には，加算点数を加えて

算定する（現状は子宮頸部細胞診のみ）．同一または隣接した部位より同時に数検体を採

取して標本作製を行った場合であっても，1 回として算定する．


254

【解説】

外陰・腟壁細胞診では，採取料の算定はしない．子宮腟部・子宮頸管および子宮体部の

細胞診では，前者は頸管粘液採取料を，後者は子宮内膜組織採取料を算定する．頸管粘

液採取料は，本来頸管粘液検査の採取料用のものであった．また，子宮内膜組織採取料も

本来は一掻きアウス用のものであったが，近年では細胞診検査時にも用いられることになっ

た．

ホルモン剤使用時には，病名に注意する必要がある．OC（経口避妊薬）服用の慎重投与

と禁忌が紹介され，特に添付文書上の禁忌項目に関しての保険者からの再審査が多い．そ

の禁忌項目には，「子宮頸癌」および「子宮頸癌の疑い」，診断の確定していない異常性器

出血，エストロゲン依存腫瘍（子宮筋腫を除く），脂質代謝異常などがあり，OC ではないとは

いうものの HRT も基本的な薬効薬理は同様のものと考えられても不思議ではない（ただし、

OC・LEPガイドライン 2015 年度版では．「子宮頸癌」、「子宮頸癌の疑い」、脂質代謝異常は

慎重投与に移動され、エストロゲン依存腫瘍のうち子宮内膜癌は禁忌および慎重投与から

除外された）．病名は最初から検討しておく必要がある．

Ⅳ．治療（保険医療養担当規則第 20 条 2 投薬）

治療上 1 剤で足りる場合には 1 剤を投与し，必要があると認められる場合に 2 剤以上を投

与する．同一の投薬は，みだりに反復せず，症状の経過に応じて投薬の内容を変更する等

の考慮をしなければならない．


平成 28 年の診療報酬改定で投薬の項が大きく改定された．医師が処方する投薬量につ

いては，予見することができる必要期間に従ったものでなければならず，30 日を超える長期

の投薬を行うに当たっては，長期の投薬が可能な程度に病状が安定し，服薬管理が可能で

ある旨を医師が確認するとともに，病状が変化した際の対応方法及び当該保険医療機関の

連絡先を患者に周知する．なお，上記の要件を満たさない場合は，原則として次に掲げる

いずれかの対応を行うこと．

①30 日以内に再診を行う．


255

②200 床以上の保険医療機関にあっては，患者に対して他の保険医療機関（200 床未満の

病院又は診療所に限る．）に文書による紹介を行う旨の申出を行う．

③患者の病状は安定しているものの服薬管理が難しい場合には，分割指示に係る処方せ

んを交付する．

これらは，200 床以上の病院で，初診料・再診料を減額で算定しなければならない医療機

関についての縛りである．診療所や 200 床未満の病院は 30 日を超えての処方は可能であ

るが，再診料，服薬管理可能な状態について十分考慮する必要はある．

【解説】

多種類の薬剤を使用するのではなく，有効かつ効率的な薬剤の使用を促している．例え

ば，鎮痛剤を使用してその副作用を防止するために抗潰瘍剤を用いて，病名を「月経困難

症」と「胃潰瘍」と併記すると，「胃潰瘍」の禁忌薬である鎮痛剤が査定されている．比較的使

用薬剤の少ない婦人科では，組合せで査定されることは少ないが，注意は必要である．また，

長期処方が可能になったとはいえ，患者の状況を診ずに処方期間が長いのは，如何なもの

かと考えざるを得ない．処方期間は，3 か月程度が妥当と考えられている．

17 点ルールという考え方があり，適応疾患のない薬剤であっても，その処方内容に矛盾の

ない場合であれば病名が無くても認められていた．これは紙レセプト業務上の配慮であった

が，近年，電子レセプト業務に移行しており，17点ルールに関しても適応のない薬剤は査定

の対象となるような時代になってきた．新薬で高点数の薬剤との組み合わせでは査定の対

象となり得る．例えば，プレマリン®（18.6 円）とプロベラ®（26.4 円）の薬価であるが，プレマリン

®1 錠とプロベラ®2 錠の場合には，小数点以下で合わせて 7 点で 17 点以下，ジュリナ®（65.5

円）とプロベラ®（26.4 円）の薬価であるが，仮にジュリナ®2 錠とプロベラ®2 錠の場合には，小

数点以下で合わせて 18 点となり，17 点以下とならない．ホルモン剤だけでなく，脂質異常症

の薬剤との組合せでも同様となり，1 日分 1 ないし分 2 の薬剤との組合せで 17 点を超える

場合には，適応病名のない薬剤から査定の対象になる．

さらに，佐薬という概念もある．佐薬とは，患者の副作用を治療する薬物で，主薬の副作用

を低下あるいは抑制したり，他の薬の作用を補助したりするなど，バランスをとる薬として処

方されるものと理解される．しかしながら，今日の保険診療上では通じない方向になりつつ

ある．


256

現在，投薬内容に関しては，病名との突き合わせを診療科の異なる科の医師が審査する

ことも多い．この場合，各科のガイドラインまで熟知している医師は少なく，薬剤の適応疾患

との対応になることも知っておく必要がある．

1．更年期症候群

（1）保険適応病名が整備されていない．

ICD10 によるレセプト病名は，更年期症候群であるが，日本医薬品集 4)の適応病名は更年

期障害である．また更年期に関連するレセプト上の病名は，更年期症候群，更年期神経症，

更年期浮腫，更年期無月経，更年期卵巣機能低下症が載っている．

（2）黄体ホルモン剤に更年期障害の適応を有している薬剤はない．

（3）適応年齢が極めて幅が広い．

一応，更年期の期間を 45～55 歳とするが，閉経後 5 年程度の期間は HRT の施行期間と

して妥当としている．閉経年齢は個体差が多く審査側からみると極めてファジーである．レセ

プトの摘要欄に閉経年齢を記載しておくと理解されやすい．

（4）ホルモン剤

更年期障害の適応を有するホルモン剤を以下に示す．

エストラジオール

エストラジオールプロピオン酸エステル

エストラジオール古草酸エステル


エストリオールプロピオン酸エステル

結合型エストロゲン

エストロゲン・プロゲステロン合剤

女性・男性ホルモン配合剤

2．萎縮性腟炎

原因の根本はエストロゲンの欠乏によるものであり，エストロゲンの補充が治療の第一選択


257

になる．

（1）腟錠

エストリオール腟錠（局所エストロゲン製剤）

クロラムフェニコール系腟錠（細菌性腟炎：細菌感染を合併している場合）

メトロニダゾール腟錠（細菌性腟症、トリコモナス腟炎）

【解説】

萎縮性腟炎の病名では，これまでホルモン系の腟錠とクロラムフェニコール系の腟錠の併

用は可能としてきた．しかし，抗原虫薬系の併用使用に関しては十分検討されていない．た

だ，細菌性腟炎と細菌性腟症に関しては，同義語的と広く解している．

ホルモン系の腟錠の使用期間に関しては明確な規定はないが，10〜14 日間使用して治

療効果の判定をするのは一般的であると考えられている．

クロマイ®腟錠の使用に関しては，7〜10 日間とされており，かつ菌交代現象を避けるため

長期使用を避けると明確に記載されている．

（2）経口薬


エストラジオール

結合型エストロゲン

【解説】

ル・エストロジェル®，ディビゲル®は，エストラジオール成分を含んでいるが，更年期障害及

び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経系症状（hot flush 及び発汗）の適応はあるが，泌尿生

殖器の萎縮症状，腟炎（老人，小児及び非特異性）の適応がない．

長期使用に関しては，子宮体癌検査も行うことが勧められるが，「不正性器出血」，「子宮

内膜増殖症」，「子宮体癌」の保険病名は禁忌項目として保険者より再審査としてよく扱われ

る．「子宮内膜増殖症の疑い」，「子宮体癌の疑い」を用いる．「不正性器出血の疑い」のみ

の病名は，腟，子宮頸管，子宮体部どの部位からの出血であるか明確でないため用いない

方がよい．


258

（3）注射薬

エストリオールプロピオン酸エステル

エストリールデポー

【おわりに】

保険診療を行う上では，レセプト上の記載ですべて判断されると考えるべきであり，単に病

名が一致すれば問題ないというものではない．適応や禁忌項目を熟知し，疑義があった場

合に適切な説明がつくように請求することを勧める．これまでは，科別の審査員がいるため，

ガイドラインに記載されている項目に関しては，極力配慮されていたが，今後は保険者が直

接医療機関で作成したレセプトを審査する時代がすぐそこまで来ている．保険者の審査は，

適応病名と適応薬による治療，検査項目が機械的に正しいかどうかが問題とされ，禁忌項

目など少しでも適合しないものは査定する．医療保険制度を熟知して対応にあたられること

をお勧めする．

【文献】

1．医科診療報酬点数表平成 28 年 4 月．社会保険研究所，東京，2016

2．診療点数早見表医科 2016 年 4 月現在の診療報酬点数表．医学通信社，東京，2016

3．肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断，治療，予防に関するガイドライン（2009 年

改訂版）．http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2009_andoh_h.pdf（平成 28 年 7 月 18

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4．日本医薬品集フォーラム監修．日本医薬品集医療薬 2016 年版．泰山堂書店，岡山，

2016

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