ima li povezanosti izmedju terapije...fe inhibira metabolizam osteoblasta i preko nishodne...
TRANSCRIPT
Ima li povezanosti izmedju terapije
gvoždjem i vaskularnih kalcifikacija?
Prof. dr Nada Dimković
Distrubucija VC detektovanih standardnom radiografijom
Damjanovic T et al, Gen Physiol Bioph, 2009, 28: 277-283
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Pelvis Sake AV-fistula
VC
Ukupno, VC su detektovane u 136 (63.5%) od 214 HD bolesnika
%
Distribucija VC odredjena putem radiografije i US
14
25
5
56
AMC+AIC
AMC
AIC
NC
Kalcifikacije valvula: 89 (44%) Mitralna valvula: 68 (33.8%) Aortna valvula: 42 (21%)
Damjanovic T et al, Gen Physiol Bioph, 2009, 28: 277-283
%
%
%
%
I ne samo valvule….
distribucija %
AV
MV
AV+MV
Perikard
Horde
Papilarni m.
TV
25
19
24
13
2.5
2
2
Udruženost sa: godinama, muškim
polom, dijaliznim staţom, sHPT
Konsekvece (follow-up): IMLK,
HF, nagla smrt
Marković N, Dimković N i sar, Kardionefrologija 2005: 53-57
CV kalcifikacije u bolesnika sa eGFR< 30 ml/min (No=31)
parametar Bolesnici Kontrolna grupa p
Valvularne kalcifikacije
Mitral (%) 32.3% 0 p = 0.03
Aortic (%) 48.4% 9.5% p = 0.03
Karotidne arterije: IMT, plakovi i kalcifikacije
IMT levo (mm)*** 0.93 ± 0.14 0.74 ± 0.17 p = 0.000
IMT desno (mm)*** 0.96 ± 0.17 0.70 ± 0.12 p = 0.000
Plakovi levo (%) 96.8% 81% p = 0.079
Plakovi desno (%) 96.8% 90.5% p = 0.355
Kalcifikacije levo (mm)** 61.3% 23.8% p = 0.008
Kalcifikacije, desno (mm)* 58.1% 28.6% p = 0.038
Jankovic-Tirmenstajn B, 2009, Thesis in Nephrology
‘Klasični’ faktori rizika vankoštanih
kalcifikacija
Starost bolesnika
Trajanje dijaliznog leĉenja
Vrednost serumskog fosfata i CaxP proizvoda
Terapija vitaminom D3
Dijabetes i AGE
Povišen fibrinogen, CRP
Nizak albumin
Inflamatorni citokini
Modifikovani LDL
Hiperhomocisteinemija
Estrogen
Leptin
Genetski faktori
Inhibitorni proteini Inducibilni proteini
Osteopontin (OPN) Alkaline phosphatase (ALP)
Matrix Gla-protein (MGP) Osteocalcin (OC)
Fetuin (Ahsg) Osteonectin (ON)
Osteoprotegerin (OPG) Bone morphogenic protein (BMP) 2a
Cbfa-1
Proteini u vezi sa VC
Adapted from Cozzolino M et al. J Am Soc Nephrol 2001;12:2511–2516
Genski polimorfizam za
Matrix metalloproteinase
Uobiĉajeni polimorfizam za MMP1 (2G/2G) i
MMP3 (6A/6A) dovodi se u vezu sa
povećanim kalcifikacijama koronarnih arterija i
stenozom karotidnih arterija1
MMP3 ekspresija je ko-lokalizovana sa
kalcijumskim depozitima u aterosklerotiĉnim
lezijama2
Ghilardi G et al, Stroke 2002; 33: 2408-2412
Libby P. Circulation 1995; 91: 2844-2850
Fetuin-A genski polimorfizam
Stenvinkel i sar. su pokazali da HBB sa
povišenim vrednostima inflamatornih markera i
sa AHSG 256Ser allel-om imaju niţe vrednosti
sFetuin-A i veći CV Mt
Isti autori su pokazali da znaĉajno niţe vrednosti
Fetuin-A u Švedskoj dijaliznoj populaciji sa
AHSG T256S allel-om, vode povećanom CV i
ukupnom Mt
Stenvinkel P et al. Kidney Int 2005; 67: 2383-92
Genski polimorfizam za Matrix GLA Protein (MGP)
Vitamin k-zavisan vanćelijski matriks protein, inhibira
deponovanje kalcijum-fosfata u kosti i arterijski zid
MGP je izraţeno eksprimiran u humanim ateromatoznim
plakovima1
Najĉešće detektovani MGP polimorfizmi su MGP-7 i MGP-
138 izoforme i MGP-138C varijanta je udruţena sa
povišenim serumskim MGP (+30%)2,3
U kliniĉkim studijama, MGP-7 AA homozigoti su imali
znaĉajno viši rizik ka kalcifikacijama femoralne arterije i
prisustvu femoralnih atsc. plakova u odnosu na osobe sa
drugim genotipom1
Shanahan CM et al, Clin Invest 1994; 93: 2392-402
Hermann SM et al, ATerioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2286-93
Farzaneh-Far A, et al, J Biol Chem 2001; 276: 32466-73
Serumski nivo desphospho-carboxylated MGP (dp-cMGP)
u bolesnika sa visokim i niskim skorom kalcifikacija (Adragao score and total calcification score).
Schlieper G et al, in press
p=0.042 p=0.011
Nivo PIVKA-II u plazmi (protein indukovan
deficitom vit K absence/antagonistima ) u HD
bolesnika
0.1
1
10
100
1000
PIV
KA
-II
(ng
/mL
)
The dotted line = upper limit of the normal range (2 ng/mL).
64% of our dialysis patients display a vitamin K deficiency
Vit K status correlate with better survival Schlieper G et al, in press
64%
Zašto gvoţdje?
Terapija gvoždjem kod bubrežnih
bolesnika
Deo neophodne strategije u leĉenju anemije
bubreţnog porekla
Opseg Tsat i rezervi (feritina) su veoma široke
Postojanje tzv ‘funkcionalnog deficita’
Kinetika Fe je u uremiji izmenjena uz izmenjen
odnos sekvestracija (Mf) : eritropoeza
Mogućnost deponovanja u mikrovaskularnoj
mreţi
Kalcificirajuća uremična
arteriolopatija (CUA)
Kalcifikacije malih krvih sudova, tromboze i tkivne nekroze (koţni ulkusi)
Pretpostavljeni faktori rizika: TBI
Ţenski pol
Dijabetes
Povišen sCa, sP i iPTH
Vezivaĉi P na bazi Ca
Terapija metabolitima vit D
Antagonisti vitamina K
Gojaznost/znaĉajan gubitak TT
Lokalna trauma
Koagulopatija
Prava prevalenca nije utvrdjena
Rana dijagnoza nedostaje
‘Two-hit’ hipoteza
Eksperimentalna studija
Pacovi izloţeni vit D/PTH hormonu
Dodatni ‘hit’ sa i.v. Fero-dekstranom
Akutne kalcifikacije mekih tkiva
Lokalne kalcifikacije direktno zavise od vrste
preparata Fe: Fe laktat vs. Fe dextran
Selye H et al. Can Med Assoc J 1961; 85: 770
Selye H et al. Rev Allergz 1961; 15:461
Selye H et al. Endocrinology 1962; 71: 554
Anghileri LJ, Calcif Tissue Int 1992; 51: 83
Povezanost CUA i terapije Fe: humani podaci
Pojava CUA posle i na mestu i.v. primene Fe
Kalcifikacije i tkivne gangrene kod 2 bolesnika sa feritinom >200 mg/ml; depoziti Fe na kalcifikovanoj periferiji
Detekcija Fe i Al u 12 bolesnika sa CUA neinvazivnom metodom (spektrofotometrijom)
Rees JK&Coles GA. Br Med J 1969; 2: 670
Rubinger D et al, AM J Kidney Dis 1986; 7: 125
Amuluru L et al, J AM Acad Dermatol 2009; 61: 73
Prvi histološki podaci Farah M et al, NDT 2011; 26: 191
Bolesnici sa
dijagnostikovanom CUA
od 1997-2009 (12)
Ĉešća pojava kod PD
(oralno vs. i.v. Fe?)
Depoziti Fe
u k.s. 11
oko k.s. 1
van oblasti CUA: 0
Br(%)
Predijalizni bolesnici
Dijalizni bolesnici
PD
HD
Duţina D leĉenja
DM
CAB
Dislipidemija
Ca vezivaĉi P
Aktivan Vit D
2
8
2
0-5 g (2.1)
8 (67%)
8 (67%)
10 (83%)
12 (100%)
12 (100%)
Uloga Fe u CUA: Mogući meganizmi
Primena Fe pojaĉava vaskularni
oksidativni stres
‘Two hit’ hipoteza sa aktivnim vit D + Fe
Koji su drugi predisponirajući faktori pored
‘two hits’
Fetuin A
osteopontin
Fe, oksidativni stres i VC
Uremija je stanje pojaĉanog ox stresa
Izlaganjem kulture vaskularnih mišićnih ćelija vodonik peroksidu,
zapaţena je transformacija ovih ćelija ka osteogenom fenotipu*
Istovremeno, inhibicijom H2O2 aktivnosti, blokirana je kalcifikacija
VGMĆ
Oksidativni stres moţe da ubrza apoptozu GMĆ i otpoĉne proces
kalcifikacije**
ROS su nadjeni oko kalcifikovanih fokusa u humanim vaskularnim
ćelijama#
8-OHdG, marker oksidativnog stresa, povišen je u HBI bolesnika i
korelira sa BMP-2 (ĉlan superfamilije TGF-β)
Povezanost Th Fe i sklonosti infekcijama (< f. Mf i C)
*Byon CH et al. J Blood Chem 2008; 283: 15319 ** Shroff RC et al, Circulation 2008; 118: 1748 #Liberman M et al, Atheroscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 463
Mimić-Oka et al, Renal Failure 2005; 27:345
Fe, oksidativni stres i VC Klinički podaci
Ispitivan je efekat i.v. terapije Fe na nivo AOPPs u plazmi (advanced oxidative protein products) u 79 HD bolesnika
Udruţenost ovih molekula sa: CCA IMT
serumskim feritinom
godišnjom dozom i.v. Fe
Podaci potvrdjeni i od strane Reis-s i saradnika kod 60 dijalizih bolesnika
Drueke T et al, Circulation 2002; 106: 2212
Reis KA et al, Int heart J 2005; 46: 255
Ostali molekulski mehanizmi
Fe u vezi sa inhibitornim efektom HO-1 (heat shock protein-32), enzima koji uĉestvuje u mineralizaciji osteoblasta
Fe inhibira metabolizam osteoblasta i preko nishodne regulacije gena za ALP, osteokalcin i cbfa-1
Najzad, dokazana je inverzna korelacija izmedju poremećaja mineralizacije i van-koštanih kalcifikacija
Lin TH et al, J CEll Phzsiol 2010; 222: 757
Zarjou A et al, J Bone Miner Res 2010; 25: 164
Ostali molekulski mehanizmi
Fe~FGF-23/Klotho
Klotho deficijentni miševi pokazuju ubrzano starenje, osteopeniju i vaskularne kalcifikacije
Fe inhibira proteaznu aktivnost, dovodi do porasta FGF-23 koji u stanju uremije nema fosfaturiĉni efekat te ulazi u circulus viciosus i dalje raste i potencira sHPT i hiperP
Hiperfosfatemija i povišen nivo FGF-23 su poznati faktori rizika za nastanak vaskularnih kalcifikacija
Durham BH et al, Ann Clin Biochem 2007; 44: 463
Adenez KL et al, J A, Soc Nephrol 2009; 20: 381
HBS
Gubitak krvi
ESA terapija
Smanjena raspoloţivost
Suppl i.v. Fe
Feritin
Hemosiderin
Fe
Fe RES
Fe
Fe Fe
Feritin Hemosiderin Transferin
Fe Labilno Fe
C i r k u l a c i j a
U zaključku Preparati Fe i dalje ostaju osnovna terapija renalne
anemije
I pored zaštitnih mehanizama, izvesna koliĉina
slobodnog Fe se ipak oslobadja u cirkulaciju
izazivajući oksidativni stres
vezujući se i sa drugim sem TR u senzitivnim organima (srce i
k.s.)
Postoji više vrsta preparata Fe sa razliĉitim
farmakološkim karakteristikama ukljuĉujući i mogućnost
izazivanja oksidativnog stresa
Nova oĉekivanja sa novim generacijom preparata:
carboxymaltose, ferumoxytol i ferric pyrophosphate