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LLC et syndrome de RICHTER
DES HEMATOLOGIE
25 septembre 2015
PARIS
AS MICHALLET (CLCC Centre Léon Bérard, Lyon)
Introduction
• Entité Rare
– Prévalence du syndrome de Richter (2- 8%)
• Durée médiane entre diagnostic de LLC- RS 1.8
à 5 ans
• Transformation de la LLC en DLBCL (- fréquent
en MDH)
• Pronostic sombre
Une entité rare
Parikh SA, Blood 2014
• Prédisposition génétique
• Caractéristiques cliniques et biologiques de la LLC
au diagnostique
• Caractéristiques biologiques spécifiques du clone
leucémique (mutations somatiques)
• Influence du traitement de la LLC sur le risque de
transformation
• Influence de l’immunosuppression
Quel patient LLC peut développer un RS?
Peut on définir un profil de patient à risque de
transformation
Subset 8: Stereotyped IGHV4-39 “the Richter subset”?
Rossi D et al. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of CLL transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res. 2009;15:4415-22
unmutated IG ↑ trisomy 12, t(14;19) ↑ NOTCH1 mutations
7 D’après la communication orale de M. Keating, Congrès de l’EHA 2014
FC… R une vieille histoire…. robuste!
FCR reste le standard.. Mais peut-on faire mieux et surtout…
FCR : Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab ; FC : Fludarabine-Cyclophosphamide ; FM : Fludarabine-Mitoxantrone; F : Fludarabine ; SG : survie globale.
Protocoles N SG à 6 ans
F 190 54 %
FC/FM 140 59 %
FCR 300 77 %
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Temps (mois)
Pro
bab
ilité
de
su
rvie
glo
bal
e
p = 0,37
p < 0,001
F FC/FM FCR
FCR reste le standard :
- pour les patients « FIT »
- mais s’accompagne de décès toxiques
- avec un risque non négligeable de syndromes
myélodysplasiques et de syndromes de Richter!
8
…une histoire de toxicité
FCR : Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab.
D’après la communication orale de M. Keating, Congrès de l’EHA 2014
9
Risque de seconds cancers*
Maladies Chimiothérapies N = 120
Traitements dits « non
génotoxiques »
(anticorps, immuno-
modulateurs…)
N = 170
Tumeurs solides 11% 11%
Syndrome de Richter 7% 1% p = 0,02
LA/MDS 8% 4%
Un risque accru de transformation en Richter
avec la chimiothérapie conventionnelle ?
LA/MDS: Leucémies aigues , Syndromes myélodysplasiques. *Données du MD Anderson
D’après la communication orale de M. Keating, Congrès de l’EHA 2014
9/27/2015 10
BM PB
Lymph node biopsy !
BIOPSIE OBLIGATOIRE
Suspicion clinique de RS: il faut des preuves!
Suspicion clinique de RS devant
• Forte masse tumorale
• Envahissement extra nodal
• Symptômes B
• Elevation du Taux des LDH
Les interrogations : Fixations variables?
LMNH indolents
cas du Folliculaire
Diagnostique de transformation
LMNH T périphériques
cas particulier du POPPEMA
L’Efficacité du PET dépend du type histologique!
Intérêt du PET-TDM dans la LLC
Littérature
SUV max > 5 dans 18-FDG PET est corrélé à une forte
probabilité de SR
Sensibilité, Spécificité, VPP et VPN: 91%, 80%, 53% et 97%
37 patients
Basé sur l’expérience et le management de la LLC et du SR avec le FDG/PET dans notre centre
Bruzzi, J Nuclear Medicine 2006
Etude rétrospective Multicentrique: France: Lyon, Créteil et USA: Mayo Clinic Avril 2006 – Décembre 2012 240 Patients Critères inclusions Immunophénotypage: Matutes ≥ 4 18-FDG-PET-CT Histologie de (– 3 mois) Critères exclusion Maladies hématologiques: LNH/Maladie de hodgkin/LA Cancers connus actifs Données incomplètes: ERREURS 18-FDG-PET+++ (patient diabétique/ non a jeun)
Matériels et Méthodes
Caractériser l’activité métabolique des patients LLC
A Corréler aux 3 stades cytologiques
Maladie stable= Histological Indolent CLL (HIC)
Maladie en progression rapide= Histological Aggressive CLL (HAC)
Transformation Histologique= Richter syndrome (RS)
Critère de jugement principal
Imagerie/ 18-PET-FDG
360 patients ayant bénéficié de 18-FDG-PET
240 patients avec données complètes et analysables
Analyse de la SUV maximal (SUV max)
Relecture par 2 radiologues et 1 médecin
Choix d’un seuil de transformation fixé à 5 compte tenu de
la littérature
B
Résultats
Lymphocytosis
(/mm3)
Hg
(g/dL)
Platelets
(/dm3)
LDH
(/UI)
PET Tumoral SUV max
Cytology
Therapy modified
CLL stable
disease N= (33.7%)
8.62(0.13:304 000) 12.6(7.1-16.1)
150 (8-493) 260(108-1437)
2 (0-2.4) (A)
81% SUV max tumoral <SUV max
hépatique
-
CLL rapid
progression N= (41.7%)
14 350(160-91 780) 12.3(6.7-16.9) 162 (14 -420) 230(128-973)
4.5 (1-11) (B)
95.2% SUV max tumoral >SUV max
hépatique
86%
Richter
Syndrome
(RS) N= (10%)
23 230 (220-165000) 11.5(7.5-15.5) 113 (41-427) 518(143-3590)
12.9 (5-27) (C)
100% SUV max tumoral >SUV max
hépatique
100%
B
A SUVmax 2
SUVmax 7.5
C
SUVmax 14
stable rapid progression RS0
10
20
30
SU
V m
ax
***
***
***
1b.
Choix du seuil reposant sur la maximisation de nombre
d’individus bien classés
0 5 10 15 20 25
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
seuil
pro
port
ion b
ien c
lasses
0 5 10 15 20 25
0.2
0.4
0.6
0.8
seuil
pro
port
ion b
ien c
lasses
Maximisation de la somme des vrais positifs et des vrais
négatifs
Prévalence 2.2% Prévalence 8%
SUV max > 10
=
SR
« Gold standard du PET » dans la LLC
Detection of Richter’s Transformation of Chronic Lymphocytic Leukemia by PET/CT
BRUZZI et al. THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE 2006
Sensitivity (%)
[IC 95%]
Specify (%)
[IC 95%]
VPP VPN VPP VPN
Bruzzi et al. 91 80 53% 97%
Threhold 5 100.0 [71.5, 100.0] 71.2 [57.9, 82.2] 7.2% 100.0% 23.2% 100%
Threhold 10 90.9 [58.7, 99.8] 94.9 [85.8, 98.9] 28.7% 99.8% 60.8% 99.2%
Prévalence 2.2 % Prévalence 8%
Seuil de detection du SR: SUV max tumorale > 10
Mais pendant ce temps là…
Données Imageries
Données Imageries
Analyse survie globale
Seuil discriminant de SUV max à 10
Paramètres associés avec OS
Take Home Message
1. 3 stades cytologiques dans les LLC: Stable/
Progressif/SR
2. 18-PET-FDG = Examen performant dans la LLC
3. 3 entités correspondent des valeurs de SUV max
tumorales au 18-PET-FDG
4. Détection d’un SR : SUV max tumorale> 10
9/27/2015 25
Clinical management of RS
Clinical suspicion of RS
• Bulky
• Extranodal
• B symptoms
• HIGH LDH
PET
PET tailored
biopsy Manage as a
CLL
CLL
or
“accelerated” CLL
DLBCL Second cancer
Clonal
relationship
Clonally related
RS
Clonally
unrelated RS
Manage as a de novo
DLBCL
(i.e. R-CHOP)
Clinical trial or R-CHOP
or OFAR or
R-Hyper-CVAD
Adopt a biopsy policy
Close monitoring of CLL with
• IGHV4-39 with stereotyped HCDR3
(subset 8)
• NOTCH1 mutations
Allo SCT
Fit
Donor
Auto SCT
Clinical trial
Follow-up
- +
+ -
+ -
Parikh SA, Blood 2014
How we treat RS?
Durot E, AM J Hematol 2015
Durot E, AM J Hematol 2015
Durot E, AM J Hematol 2015
Mois
Pro
bab
ilitÈ
de
surv
ie
0 20 40 60 80 100
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
LLCRichter
Durot E, AM J Hematol 2015
Farooqi M, ASH2013
Inhibiteurs du BCR et anomalie TP53
no del(17p) del(17p) ORR
PFS
Réduction ganglions
SSP et SG comparées des patients avec délétion 17p sous ibrutinib et avec tout autre traitement
➜ SSP et SG sont prolongées par le traitement par ibrutinib, en comparaison avec tout autre traitement
SSP et SG des patients avec del(17p) sous
ibrutinib 32
ASH 2013 - D’après Stephens DM et al., abstr 2872, actualisé
Ibrutinib (n = 27)
Autre (n = 89)
p = 0,02 par log-rank test IB versus autre : p = 0,01
p < 0,0001 par log-rank test IB versus autre : p < 0,0001
Ibrutinib (n = 27)
Autre (n = 88)
Correspondances en Onco-Hématologie IWCLL 2015 - D’après Zelenetz A et al., abstr. 118 actualisé
Idelalisib en monothérapie chez des patients LLC
ou SLL ≥ 65 ans non prétraités – Etude de phase II
Taux de réponse
PFS
Tous patients Mut TP53 ou
del(17p)* TP53
normal*
N 41 6 31
RC, n (%) 0 0 0
RP, n (%) 28 (68) 4 (67) 22 (71)
RP avec Lymphocytose**, n (%) 7 (17) 1 (17) 5 (16)
Stabilisation, n (%) 3 (7) 0 3 (10)
Progression, n (%) 0 0 0
ND, n (%) 3 (7) 1 (17) 1 (3)
ORR, n (%) 35 (85) 5 (83) 27 (87)
* 4 sujets avec données manquantes del(17p)/TP53
** Patients ne remplissant pas les critères
IWCLL 2008
• Délai médian jusqu’à réponse (tous patients) : 1,9 mois
• Symptômes B présents à l’inclusion résolus à 8 semaines chez 15/19 patients
Tous patients (n = 41)
Del17p ou TP53 (n = 6)
Ni del17p, ni TP53 (n = 31)
0 2 4 6 8 10 12 14
0
20
40
60
80
100
% in
dem
nes
de
pro
gres
sio
n
Temps (mois)