Slide 1

Problemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonatale DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILE Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia (Direttore: Dott. Mauro Stronati) Incontri con lEsperto 2013 Scuola di Specializzazione in Pediatria e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Siena, 14 maggio 2013

Slide 2

Problemi emergenti in tema di infezioni Antibiotici: possibili effetti collaterali Infezioni nosocomiali: prevenzione Virus: hanno un ruolo significativo? Diagnosi di laboratorio: nuove possibilit

Slide 3

THE ANTIBIOTIC ALARM .There is a growing recognition that action must be taken to deal with the alarming rise in the incidence of bacteria resistant to todays antibiotics, and its implications for global health. .Antibiotics remain heavily over-prescribed by doctor around the world. NATURE, 14 MARCH 2013

Slide 4

l . Although more than 95% of infant admitted to the NICU receive empiric antibiotics in the first postnatal days, only 1% to 5% have positive initial blood cultures. N. Tripathi, 2012

Slide 5

Uso dei chemioterapici in USA nei neonati VLBW National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network NumeroFrequenza Sepsi early-onset147 / 76061,9% Antibioticoterapia3652 / 760648% Sepsi late-onset1313 / 621521% Antibioticoterapia3459 / 621556% Stoll, 1996; Stoll, 2002

Slide 6

Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDC Studio osservazionale retrospettivo in 4 NICU su 200 nati 323 trattamenti per 3.344 giorni di antibioticoterapia il 35% dei neonati aveva ricevuto almeno 1 trattamento inappropriato L uso inappropriato degli antibiotici era piu associato al proseguimento che all inizio della terapia (39% vs 4%; P

Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5 Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg

Slide 12

Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants Kuppala VS et al J Pediatr November 2011 ;159:720-5 Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg l La terapia antibiotica empirica 5 giorni (con emocoltura negativa) associata significativamente ad un rischio di outcome avverso composito (LOS o NEC o morte) e di sola LOS l Per ogni giorno in pi di terapia antibiotica vi un aumento significativo del rischio degli outcomes avversi sopra descritti l Per ogni neonato che ha ricevuto una terapia antibiotica empirica di qualsiasi durata il rischio attribuibile per LOS o NEC o morte del 32% e il number needed to harm (NNH*) 3 (*NNH: numero di pazienti necessario da trattare per ottenere un effetto avverso in uno di essi, quindi un trattamento tanto pi dannoso quanto pi basso il NNH)

Slide 13

Studio retrospettivo caso-controllo; 124 casi di NEC vs 248 controlli. Casi di NEC associati a maggior rischio di: alimentazione enterale totale (P=0,028), sepsi confermata (P 4 gg Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e morte La terapia antibiotica empirica 4 giorni (con emocoltura negativa): associata, sia allanalisi univariata (p=0.016) che alla multivariata (p=0.013), al rischio di sviluppare LOS provata non associata in maniera significativa ad aumentato rischio di NEC e/o morte (p=0.212)

Slide 15

Rischi di una prolungata antibioticoterapia empirica in assenza dinfezione l NEC l DECESSO l LOS l CANDIDIASI l ALTERAZIONE DELLA FLORA INTESTINALE l FENOMENI DI ANTIBIOTICORESISTENZA l E prudente restringere la durata dellantibiotico terapia empirica a meno di tre giorni con un paziente asintomatico ed emocoltura negativa S. Sivanandan, 2011 N. Tripathi, 2012

Slide 16

Slide 17

2009: pi di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA. 2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali. The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

Slide 18

Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteria S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013 . anche tra i pesci lantibiotico-resistenza.

Slide 19

.Neonatal units are a high risk area for the selection and transmission of multi-resistant organisms. Very few new antibiotics with activity against Gram-negative bacteria are under development, and no significantly new Gram-negative antibiotics will be available in the next decade. AB Russel, 2012

Slide 20

JW Gray, 2011 Suscettibilit dei Gram+ agli antibiotici

Slide 21

JW Gray, 2011 Suscettibilit dei Gram- agli antibiotici

Slide 22

Management of antibiotic-resistant infection in the newborn Patogeni Gram + multiresistenti: l Glicopeptidi rimangono gli antibiotici di scelta, in particolare la vancomicina; in caso di necessit linezolid, clindamicina, rifampicina e daptomicina possono essere delle alternative. l Nuove cefalosporine sono il ceftaroline e il ceftobiprole; nuovi lipoglicopeptidi sono loritavacin e il dalbavancin; il telavancin approvato negli USA per ladulto. Patogeni Gram - multiresistenti: l Aminoglicosidi e cefalosporine sono gli antibiotici di scelta; carbapenemici, colistina, co-trimoxazolo e ticarcillina-acido clavulanico possono essere delle alternative; fluorochinolonici, ciprofloxacina, tigeciclina e tetracicline possono essere presi in considerazione in casi estremi. l Nei prossimi anni le possibilit terapeutiche saranno molto limitate. JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011

Slide 23

Selezione di microrganismi estremamente resistenti agli attuali antibiotici. Resistenza + virulenza = diade mortale Nessun nuovo antibiotico attivo nei confronti dei batteri Gram resistenti nel prossimo futuro 2012

Slide 24

. Antibiotic stewardship in the NICU must include a thorough examination of antibiotic use in the face of sterile culture. Prolonged Antibiotic Therapy forCulture-Negative Sepsis in Preterm Infants: Its Time to Stop! EDITORIALS Cantey J and Sanchez PJ, J. Pediatr, 2011

Slide 25

Dieci regole per ridurre lantibioticoresistenza (Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006) 1) Esami colturali (sangue, liquor ecc.) prima di iniziare una terapia antibiotica. 2) Usare sempre antibiotici a spettro pi ristretto (penicillina + aminoglicoside). 3) Come regola generale non iniziare terapie empiriche con una cefalosporina di terza generazione o un carbapenemico. 4) Mettere in atto strategie mirate a ridurre luso di antibiotici ad ampio spettro. 5) Avere fiducia nei risultati degli esami colturali del proprio laboratorio. 6) Tests aspecifici, come laumento della PCR, non danno la certezza che il neonato sia affetto da sepsi. 7) Se le colture sono negative dopo 2 o 3 giorni, generalmente opportuno e sicuro sospendere gli antibiotici. 8) Evitare di utilizzare antibiotici per lunghi periodi. 9) Trattare la sepsi, non la colonizzazione. 10) Fare tutto il possibile per prevenire le infezioni nosocomiali, migliorare le strategie di prevenzione in modo particolare ligiene delle mani.

Slide 26

.Judicious use of antibiotics is an important tool for limiting the emergence of resistant organism and appropriate antibiotic policies should be developed in every NICU in order to restrict the use of unnecessary broad spectrum antibiotic therapy. J Chemother. 2007 M. Stronati, J Chemother. 2007 Antibiotics in Neonatal Intensive Care Unit

Slide 27

Neonatologists perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care units SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010 Neonatologists perceptions of antimicrobial resistance and stewardship in neonatal intensive care units SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010 Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and prevention including antibiotic stewardship SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010 Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and prevention including antibiotic stewardship SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010 Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU R. Polin, Pediatrics, 2011 Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU R. Polin, Pediatrics, 2011 Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012 Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012 Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic- Resistant Bacteria T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012 Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic- Resistant Bacteria T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012 The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013 The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013

Slide 28

1) Istituire un sistema di sorveglianza delle sepsi microbiologicamente accertate sia a livello locale che in rete con altri centri 2) Spirito di collaborazione tra neonatologi, microbiologi e farmacisti 3) Usare antibiotici a pi ristretto spettro nella terapia empirica 4) Sospendere gli antibiotici quando lemocoltura negativa 5) Continuare la terapia empirica nei casi sospetti con emocoltura negativa solo dopo una documentata giustificazione 6) Lantibioticoterapia deve essere proseguita per il tempo previsto per quella specifica infezione; ogni ulteriore prolungamento deve essere una nuova prescrizione 7) Utilizzare antibiotici a pi ristretto spettro possibile nelle infezioni microbiologicamente accertate 8) Identificare dei medici che valutino luso corretto degli antibiotici B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 Antibiotic Stewardship Programme Misure da prendere per la messa in atto di un Antibiotic Stewardship Programme (ASP)

Slide 29

The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013 1.Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza 2. Sviluppare trattamenti verso lospite anzich contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza Diretta modulazione della risposta infiammatoria dellospite come risposta allinfezione (p.e agonisti od antagonisti delle citochine) Rendere non disponibili per i microrganismi i nutrienti presenti nellospite Uso dei probiotici che competono con la crescita dei batteri Terapie immunologiche: infusione di anticorpi monoclonali o di globuli bianchi Antibiotici o agenti biologici che alterano la capacit dei batteri di innescare linfiammazione o causare infezione.

Slide 30

Outcome CG N events EG N events Incidence rate decrease (%) p Gastrointestinal infections3319460.032 Respiratory infection134106260.022 Upper respiratory12194270.021 Lower respiratory1312130.719 Otitis127450.177 Urinary tract infections51810.083 Other infections59 - 690.326 Total infections189142300.002 Febrile episodes7867190.203 Antibiotic treatments5752140.445 Human Milk Probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 Reduces the Incidence of Gastrointestinal and Upper Respiratory Tract Infections in Infants. Jose Maldonado et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012 Trial randomizzato controllato in doppio cieco Experimental group (EG): 97 casi Galattoligosaccaridi (0,4 g/100 L) L. Fermentum CECT5716 (2 x10 8 CFU/mL) Control group (CG): 91 controlli Galattoligosaccaridi (0,4 g/100 L) Periodo di studio: 6 mesi

Slide 31

?

Slide 32

.Antibiotic should be started empirically whenever a neonatal severe infection is suspected and suspended after 48-72 h, if cultures and clinical signs exclude infection.

Slide 33

98% (97% emoc; 100% Urine e CSF) 8 pos >48 ore 4 con segni di sepsi (CONS) 1 NEC (stenotrophomonas m.) 3 clinicamente stabili (CONS) 2783 Colture 283 Pos (10,2%)

Slide 34

Per un razionale uso degli antibiotici: necessario utilizzare antibiotici a spettro pi ristretto possibile ed essere a conoscenza: della patologia infettiva materna dellecologia batterica del reparto delle caratteristiche del farmaco delle peculiarit cliniche del paziente

Slide 35

Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011 Report di batteriemia neonatale della Health Protection Agencys in Inghilterra e Galles 1516 casi di batteriemia early-onset (

World Health Organization 2011 Severe infections represent the main cause of neonatal mortality accounting for > 1 million neonatal deaths worldwide every year.

Slide 106

Vi ringrazio dellattenzione

Slide 107

Surveillance of multidrug-resistant gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmission Mammina, 2007 Neonati Totali n 210 Colonizzati Bacilli multi- resistenti n 116 Colonizzati Batteri sensibili n 39 Non colonizzati n 55 P Tempo totale di esposizione ad antibiotici (SD) 8 giorni 2,3 giorni5,5 giorni< 0,01

Slide 108

Surveillance of multidrug-resistent gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmission Mammina, 2007 Neonati n 21 Colonizzati Bacilli multi- resistenti Colonizzati Batteri sensibili Non colonizzati P Terapia con cefalosporine di III generazione 81% 4,7%14,3% 0,04

Slide 109

Antibiotici in epoca neonatale Nei paesi industrializzati l1% dei neonati riceve una terapia antibiotica Gli antibiotici sono i farmaci pi utilizzati in Terapia Intensiva Neonatale

Slide 110

Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66 Studio retrospettivo di coorte su 4039 ELBW (sopravvissuti > 5 gg) trattati con antibioticoterapia empirica nelle prime 72 ore di vita ed emocoltura negativa (> 5 gg)

Slide 111

CONCLUSIONI Per ogni giorno in pi (durata) di terapia antibiotica empirica, con emocoltura negativa, vi un aumento del 4% del rischio composito di sviluppare NEC o morte, del 7% per la sola NEC e del 16% per la sola morte Una prolungata terapia empirica (>5gg), con emocoltura negativa, significativamente associata ad un rischio composito di NEC o morte e di sola morte Cotten MC, Pediatrics 2009