fa01. antiinflamatorios no esteroideos -...

Click here to load reader

Post on 24-Sep-2018

241 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

fa01. ANtiinflamatorios no esteroideos

[fa01. ANtiinflamatorios no esteroideos]

Dr. Gonzlez

AINES

Lunes 27 de julio, 2015.

5-7pm

Los AINES presentan 3 propiedades importantes: son analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos. Dichas propiedades hacen que estos frmacos sean muy utilizados, por lo que es de relevancia conocer algunos de sus efectos adversos.

Se denominan antiinflamatorios no esteroideos para diferenciarlos de los glucocorticoides, pues los no esteroideos n tienen estructura hormonal.

En esta clase se discutir sobre otro grupo de analgsicos muy usados, los cuales son antipirticos pero prcticamente no desinflaman y tampoco tienen estructura hormonal.

Se debe recordar que la fosfolipasa A2 (PLA2) es activada durante procesos inflamatorios, y lo que hace es liberar el cido arquidonico que se encuentra en los fosfolpidos de las membranas que estn en la posicin 2. Ese cido araquidnico es el que va a ser transformado a prostaglandinas mediante la accin de dos enzimas: la COX-1 y la COX-2.

Las COX son ciclooxigenasas y realizan dos reacciones qumicas: ciclooxigenacin y peroxidaci (reduccin). La COX-1 y la COX-2 son las nicas cicloxigenasas que hasta el momento estn bien descritas.

Como se observa en la imagen, estas cicloxigenasas dan lugar a la formacin de PGG2 a partir del cido araquidnico (que es un fosfolpido de membrana de posicin 2) que fue liberado por la fosfolipasa A2 (PLA2). Luego a partir de la PGG2 mediante una peroxidacin se obtiene la prostaglandina intermediaria PGH2, la cual es la base para la sntesis de las otras prostaglandinas.

Suelen haber isomerasas tejido especficas, que son prostaglandin-sintasas, que toman la PGH2 y forman la ltima prostaglandina, la prostaglandina final de la va.

Tenemos entonces que las COX no son las que hacen las prostaglandinas finales, si no que solo participan en la formacin de las prostaglandinas intermediarias (PGG2 y PGH2), y que para formar las prostaglandinas especficas (las finales, como: PGE2, PGD2, PGI2, TXA2) se necesita la accin de otras enzimas que suele ser tejido especficas (las prostaglandin-sintasas), lo que explica la presencia de determinadas prostaglandinas en ciertos tejidos y no en otros.

Los frmacos que se discutirn lo que hacen es inhibir a las COX y por ende afectan la produccin de las prostaglandinas intermediarias.

Mecanismos de accin de los AINES:

( la inflamacin)Inhibicin de la COX (principal mecanismo).

Inhiben la migracin leucocitaria

Inhiben la adhesividad y degranulacin de neutrfilos.

( produccin de prostaglandinas y por lo tanto la actividad algsica)Inhiben la actividad de la PLA2.

Inhiben la fagocitosis.

Estructura de las COX

Son dmeros.

Tienen un grupo Hemo que realiza la ferroxidacin y adems cada enzima tiene un canal o una invaginacin donde hacen la ciclooxigenacin.

Subclasificacin de los AINES

Los AINES se pueden dividir en dos grupos segn la preferencia que tengan por la inhibicin de las cicloxigenasas en: selectivos y no selectivos.

Selectivos

No selectivos

Bloquean la COX-2

Bloquean la COX-1 y la COX-2

La mayora de los frmacos inhiben ambas ciclooxigenasas (son no selectivos), an as hay algunos que tienen preferencia por la COX-1 o por la COX-2, pero inhiben las dos. El grupo de los AINES selectivos tienen preferencia por inhibir a la COX-2 y se conocen tambin como los COXIBS.

Importancia de los AINES

Al ser frmacos muy utilizados generan grandes ganancias econmicas, por lo que hay un gran inters en compaas farmacuticas por producirlos y venderlos.

Es importante que al ser muy utilizados y muy vendidos, es muy comn ver sus efectos adversos.

Hace algunos aos por ao en EEUU:

Venta de AINES con prescripcin= $ 7,7 billones (7 700 millones de dlares).

Venta de AINES OTC (sin prescripcin)= $ 2 billones.

La venta de COXIBS cuando salieron al mercado rond los $ 10 billones por ao a nivel mundial.

Mecanismo del dolor

El proceso inflamatorio en algn lugar va a generar prostaglandinas (PG). Se va a tener una seal sensitiva que puede generar una seal humoral, es decir que no solo se va a dar la transmisin nerviosa si no que el proceso inflamatorio va a generar seales que van a incrementar y agudizar la percepcin del dolor. Es as como no slo se van a activar seales perifricas en las terminaciones aferentes, si no que tambin seales a nivel central.

Lo anterior se observa en la imagen de abajo, que inicia en (a) con un dao tisular que activa un proceso inflamatorio liberando interleucina 1 (IL1), IL6 y TNF, las cuales inducen a las COX se generan ms PGs que actan en sus receptores que afectan varios tipos de canales y principalmente favorecen la accin de la bradicinina que es la sustancia que es algsica (la que produce dolor). Pero eso no slo sucede en la terminacin periferica, (b) ilustra la respuesta que se desencadena a nivel central al mostrar que a nivel de las astas dorsales de la mdula espinal, donde las PGs actan en receptores EP2 que son capaces de inhibir receptores de glicina (que normalmente inhiben la percepcin del dolor), se una inhibicin en la inhibicin de la percepcin del dolor incrementa la percepcin del dolor a nivel central. Las PGs a nivel central van a actuar tambin sobre otros tipos de canales.

Segn la imagen de la izquierda el cuadro que se tiene es el siguiente: Primero (1-PG en rojo) se observa la liberacin de PGs en las terminaciones nociceptivas aferentes, actuando en sus receptores, aumentando la actividad de la bradicinina. Luego se tiene que las PGs en la mdula (2-PG en rojo) al actuar sobre los receptores de glicina aumentan la percepcin del dolor. Y adems la seal sensitiva va a SNC (3-PG en rojo). Por otro lado, el proceso de inflamacin produce sobretodo la IL-1 y la IL-6 que favorecen la produccin de otras interleucinas y otras sustancias no muy bien conocidas an. La IL-1 y la IL-6 pueden penetrar el cerebro e inducen a la COX-2, de forma que elevan la cantidad de PGs en el cerebro, mientras que a nivel de la mdula espinal la IL-1 induce la generacin de COX y de prostaglandin-sintasas para que a nivel medular aumenten los niveles de PGs, tenindo tambin as el proceso inflamatorio un componente perifrico y otro central, de ah que los frmacos pueden actuar en diferentes niveles.

En la imagen de la derecha se puede apreciar la estructura de las COX, donde en verde se representa al medicamento flurbiprofeno en el canal de la enzima, en rojo se seala al grupo Hemo que es el que realiza la reaccin de peroxidacin. En el rectngulo de la derecha arriba est representada nuevamente la estructura, en la que en amarillo se observa el cido araquidnico entrando en el canal de la enzima, mismo sitio donde ingresaran los medicamentos.

La interaccin de los frmacos en el canal no es igual para todos los medicamentos, si no que vara.

Recordar que el cido arquidonico adems de ser la base para la produccin de PGs, tambin lo es para lipoxinas y para leucotrienos.

La reaccin de cicloxigenacin ocurre en el canal de la enzima, mientras que la reduccin (peroxidacin) se da afuera en el grupo Hemo.

Otros puntos importantes de la estructura de las COX son:

La Serina 530 y la Arginina 120 que actan como anclas.

La Tirosina 385 que es importante para se de la ciclooxigenacin usual de las prostaglandinas.

La isoleucina 523 es importante para la diferenciacin entre las COX. Las COX son parecidas pero no idnticas. La COX-1 tiene en la posicin 523 una isoleucina, mientras que la COX-2 tiene una valina.

Otra diferencia entre las COX es que el canal de la COX-2 es ms ancho que el de la COX-1 y adems su bolsillo lateral es ms grande. Esta ltima caracterstica es de suma relevancia, ya que es en ese bolsillo lateral en donde los frmacos selectivos por la COX-2 se anclan. Grupos grandes, como metil-sulfonas o sulfonamidas, son los que le dan la selectividad a los frmacos selectivos para la COX-2, ya que no pueden entrar por el canal estrecho de la COX-1 o si entran no se pueden anclar.

A la izquierda se tiene esquematizada la produccin y accin de las PGs y del tromboxano. El rectngulo amarillo muestra la accin de las prostaglandin sintasa tejido especficas para producir las prostaglandinas finales.

Recordar que el Tromboxano A2 (TXA2) se produce por la accin de una tromboxano sintasa A2 a partir de la PGH2 de plaquetas y que por su parte la prostaciclina (PGI2) se produce por una prostaglandin-sintasa I2 de endotelio.

Generacin de Prostaglandinas

La generacin de PGs por la COX-2 presenta variaciones segn el tejido, como muestra el siguiente cuadro:

COX-1

COX-2

Inflamacin

+

+++

Mucosa gstrica

+++

++

Agregacin Plaquetaria

+++

-

Funcin Renal

++

++

Ovulacin

++

PGI2 endotelial

+ (1/3)

++ (2/3)

Desarrollo del cncer

+

+++

Se tiene que la COX-2 es la que participa ms en la inflamacin, pues es la ms inducible de las dos enzimas. Ambas participan en la produccin de PGs que protegen la mucosa gstrica, pero ms la COX-1. Sabiendo dnde estn las PGs y si estn protegiendo o no, podemos saber cules sern los efectos de la inhibicin de su produccin mediante frmacos, por ejemplo: si inhibimos las COX no se van a producir las PGs protectoras de la mucosa gstrica y por ende aumenta el riesgo de desarrollar gastritis, ulceras, perforaciones gstricas, etc.

Tambin hay produccin de PGs a nivel renal, por lo que la utilizacin de inhibidores de las COX puede generar efectos adversos importantes cuando la funcin