Metabolismus hemu

Alice Skoumalová

Struktura hemu:

Porfyrin koordinovaný s atomem železa

Postranní řetězce: methyl, vinyl, propionyl

Hem tvoří komplex s proteiny:

Hemoglobin, myoglobin a cytochromy

Mit

och

on

dri

eM

ito

cho

nd

rie

Cyt

op

lasm

a

Nemoc Genetika Tkáň Poškozené orgány

Akutní intermitentní porfyrie

dominantní Játra Nervový systém

Vrozená koproporfyrie dominantní Játra Nervový systém, kůže

Porfyria variegata dominantní Játra Nervový systém, kůže

Porfyria cutanea tarda dominantní Játra Kůže, indukováno jat. onem.

Erytropoetická protoporfyrie

dominantní Kostní dřeň Žluč. kameny, jaterní onem., kůže

Vrozená erytropoetická porfyrie

recesivní Kostní dřeň Kůže, RES

Otrava olovem Všechny tkáně Nervový systém, krev, další

Poruchy metabolismu porfyrinů:

Porfyrie - kožní projevy

Pyridoxalfosfát (z vit. B6)

Syntéza ALA:

indukována: léky (barbituráty), orálními kontraceptivy

Vznik porfobilinogenu:

inhibice olovem

Degradace hemu:

Konverze hemu na bilirubin:

většina bilirubinu pochází

z hemoglobinu

Enzymový systém na ER

Cytoprotektivní účinek:

• CO

• biliverdin

Tvorba bilirubin diglukuronátu:

zvýšení rozpustnosti bilirubinu

Bilirubin UDP-Glukuronyltransferáza (Gilbertův syndrom)

Hyperbilirubinémie

Nárůst hladiny bilirubinu v krvi (norma do 17μmol/l), do periferních tkání (žlutá barva = žloutenka → 50 μmol/l)

Příčina:

1. Prehepatická:

nadměrná tvorba bilirubinu (např. hemolytická anemie)

2. Hepatická:

porucha vychytávání, konjugace nebo sekrece játry (např. hepatitida, cirhóza)

3. Posthepatická:

obstrukce ve žlučových cestách (např. žlučové kameny)

Nekonjugovaný bilirubin prochází hemato-encefalickou bariéru a může poškodit mozek (jádrový ikterus)

Typ Příčina Klinický příklad Frekvence

Prehepatická Hemolýza Autoimunitní

Abnormální hemoglobin

Málo častá

Podle regionu

Intrahepatická Infekce

Poškození

Genetika

Autoimunitní

Novorozenecká

Hepatitida A,B,C

Alkohol, léky

Gilbertův syndrom

Wilsonova choroba

α1-antitrypsin deficit

Chronická hepatitida

Fyziologická

Velmi častá

Častá

1 v 20

1 v 200 000

1 v 1000

Málo častá

Velmi častá

Posthepatická Intrahepatické

žlučové cesty

Extrahepatické

žlučové cesty

Léky

Primární biliární cirhóza

Cholangitida

Žlučové kameny

Tumor pankreatu

Častá

Málo častá

Častá

Velmi častá

Málo častá

Bilirubin

krev moč feces

Urobilinogen

krev moč

Prehepatická ↑↑(UC) N ↑ ↑ ↑

Intrahepatická ↑↑(oba) ↑ N ↑↑ ↑↑

Posthepatická ↑↑(C) ↑ ↓ ↓ ↓

Hemoglobin:

Prostorové změny hemu a F-helixu během přechodu mezi T a R-formou hemoglobinu:

Kooperativní vazba kyslíku na hemoglobin:

Allosterické efektory:

Saturační křivka hemoglobinu:

1. Hemoglobin M• náhrada His (E8 neboF7) v podjednotce α nebo β Tyr• silná iontová vazba s Tyr stabilizuje železo ve formě Fe3+

(methemoglobin)• methemoglobin neváže kyslík

2. Thalasemie• v důsledku genetických poruch je snížená či chybí tvorba α či β-řetězců (α

či β-thalasemie)

Hemoglobinopatie

mutace → abnormální struktury hemoglobinu tvorba srpků, změna afinity ke kyslíku, ztráta hemu či disociace tetrameru hemoglobin M a S, dále thalasemie

3. Hemoglobin S (srpkovitá anémie)

• agregace patologického hemoglobinu S („lepkavý úsek“ na povrchu hemoglobinu Glu - Val)• deoxyhemoglobin - komplementární místo k lepkavému úseku - polymeraci deoxyhemoglobinu S - vznik dlouhého vláknitého precipitátu

Srpkovitá anémie erytrocyty zkrouceny do tvaru srpků → blokují kapiláry, způsobují zánět a bolest fragilní erytrocyty → anemie v tropech (koincidence s malárií): heterozygotní forma hemoglobinu S - výhoda při

nákaze malárií, rozpad erytrocytů přeruší parazitární cyklus

“Přepínání“ hemoglobinu:

neenzymová glykace na terminální NH2 skupině (Val) β-řetězce

glykovaná frakce asi 5% celkového množství hemoglobinu (úměrná koncentraci glukózy v krvi)

měřením hladiny HbA1 lze získat informace o průběhu diabetes mellitus (odráží hladinu glukózy za posledních několik týdnů)

Cukr CHO + NH2 CH2 Protein

Cukr CH N CH2 Protein

Cukr CH2 NH CH2 Protein

Schiffova base

Glykovaný protein

Amadoriho přesmyk

Glykovaný hemoglobin (HbA1)

Schémata použitá v prezentaci:

Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks)

Principles of Biochemistry, 2008, (Voet D, Voet J.G., and Pratt C.W)