Trombocitopenia y PTI

Rubén López Martínez

Hospital de Palamós

Octubre 2014

Generalidades

• Definición: menos de 150.000 plaq/mcL• Prevalencia variable:

– 0.9% urgencias. – 25-41% UCI

• No es una enfermedad, es un signo.• Etiología:

– Menor numero de pruebas– Lo más rápido posible. – Menor coste– De forma ambulatoria.

Clasificación fisiopatológica de la trombocitopenia

Trombocitopenia por disminución de la producción de las plaquetas

• Trombocitopenias hereditarias– Trombocitopenias hereditarias hipomegacariocíticas

• Trombocitopenia con ausencia de radio• Trombocitopenia en la anemia de Fanconi• Trombocitopenia amegacariocítica congénita

– Trombocitopenias hereditarias con trombopoyesis ineficaz• Trombocitopenia por trombopoyesis inefectiva normotrombocítica• Trombocitopenia por trombopoyesis inefectiva macrotrombocítica• Trombocitopenia por trombopoyesis inefectiva microtrombocítica

• Trombocitopenias adquiridas– Trombocitopenia por trastornos generalizados de la célula madre

• Trastornos hipoproliferativos no-neoplásicos de las células madre• Trastornos neoplásicos que afectan las células madre

– Trombocitopenia por trastornos aislados de los megacariocitos o de sus precursores• Púrpura trombocitopénica amegacariocítica• Trombocitopenia por deficiencia de hierro• Trombocitopenia inducida por alcohol

Clasificación fisiopatológica de la trombocitopenia

Trombocitopenia por destrucción o consumo aumentado de las plaquetas

• Trombocitopenia por mecanismos inmunológicos– Púrpura trombocitopénica autoinmune primaria

• Púrpura trombocitopénica idiopática del adulto• Púrpura trombocitopénica idiopática aguda del niño• Púrpura trombocitopénica idiopática crónica del niño• Púrpura trombocitopénica idiopática en el embarazo• Púrpura neonatal aloinmune

– Trombocitopenia cíclica– Trombocitopenia mediada inmunológicamente en enfermedades no-malignas

• Trombocitopenia en el lupus eritematoso sistémico• Trombocitopenia en el síndrome antifosfolípido• Trombocitopenia mediada inmunológicamente en enfermedades infecciosas

– Trombocitopenia mediada inmunológicamente en enfermedades malignas– Trombocitopenia mediada inmunológicamente en transfundidos

• Trombocitopenia postransfusional• Trombocitopenia aloinmune pasiva

Clasificación fisiopatológica de la trombocitopenia

– Trombocitopenia mediada inmunológicamente en transplantes– Trombocitopenia inducida por drogas

• Trombocitopenia por mielosupresión• Trombocitopenia mediada inmunológicamente• Trombocitopenia por heparina• Drogas que producen/inducen hemólisis microangiopática

• Trombocitopenia por mecanismos no-inmunológicos– Púrpura trombótica trombocitopénica– Coagulación intravascular diseminada– Síndrome hemolítico urémico– Preeclampsia– Trombocitopenia asociada a hígado graso del embarazo– Trombocitopenia en enfermedades por bacterias y hongos– Trombocitopenia por contacto con superficies extrañas

• Circulación extracorpórea• Puentes coronarios y cirugía cardiopulmonar• Trombocitopenia por hemodiálisis• Trombocitopenia por aféresis

• Otras causas de trombocitopenia por destrucción o consumo aumentado

Clasificación fisiopatológica de la trombocitopenia

Trombocitopenia por secuestro de plaquetas

• Trombocitopenia por hiperesplenismo• Trombocitopenia por hipotermia• Trombocitopenia en pacientes politransfundidos

Trombocitopenia por hemodilución

• Trombocitopenia gestacional• Trombocitopenia por transfusión masiva de líquidos

Manifestaciones clínicas

• Petequias, equimosis, epistaxis, HDA, hematuria, hemorragias uterinas...

• Historia clínica: – Antecedentes familiares– Consumo de medicamentos o drogas

• Toxicidad por quimioterapia: – Grado I: 75.000-150.000 plaq/mcL– Grado II: 50.000-75.000 plaq./mcL– Grado III: 25.000-50.000 plaq/mcL– Grado IV: <25.000 plaq/mcL

Pruebas de laboratorio

1º descartar una Pseudotrombocitopenia

Pseudotrombocitopenia

• Recuento falso de plaq. por debajo de 150.000 mcL

• Alteración in vitro en hemogramas realizados por contadores de células.

• Frecuencia: 1/1000 individuos• EDTA, citrato, oxalato, heparina...• Mecanismo:

– Aglutinación de plaquetas

– Satelismo plaquetario.

PseudotrombocitopeniaAglutinación de plaquetas

• Acúmulos de plaquetas

• Reducción del recuento

• Aumento del volumen medio plaquetar

• Mayor en las 2 primeras horas.

PseudotrombocitopeniaSatelismo plaquetar

• Formación de rosetas de plaquetas alrededor de PMN neutrofilos, linfocitos, monocitos y plaq.

PseudotrombocitopeniaDescartarla

• Extensión en sangre periférica

• Nueva muestra con otro anticoagulante (citrato...)

• Nueva muestra con jeringa y en tubo a 37ºC pasar inmediatamente por el contador y a las dos horas.

• Vorterización.

Pruebas de laboratorioHemograma completo

• Indentificar alteraciones concomitantes– Eritrocitos: anemia y tipo morfológico

• Anemia perniciosa, anemia aplásica...

– Leucocitos: recuento total y diferencial. • Leucemias agudas, leucemia cel. peludas...

• Estudio plaquetar:

Recuento de plaquetas 150.000 a 450.000/μL

Volumen medio plaquetario 6,5 a 10,5 fL

Ancho de distribución de las plaquetas 15,4 a 16,8%

Plaquetocrito 0,159 a 0,385

Fracción de plaquetas inmaduras 1 a 7%

Pruebas de laboratorioRecuento de plaquetas

• Tipos de recuento de plaquetas: – Método manual: no recomendado

• Coeficiente de variación del 10-25%

– Método electrónico: • Coeficiente de variación 3%

• Método de impedancia sola o combinada con métodos ópticos

Pruebas de laboratorioVolumen medio plaquetar

• Unidad: femtolitros (Fl)

• Elevado: signo de “regeneración plaquetaria”– Usualmente T. por destrucción periférica plaquetaria

– Aumento de la megacariosis con hiperplasia megacariocítica

– Plaquetas más grandes (plaquetas inmaduras o reticuladas)

– Ejemplos: • PTI

• PTT

• VIH, VHC

• LES

• CID

Pruebas de laboratorioVolumen medio plaquetar

• Disminuido– Defecto de producción

– Ejemplos: • Sepsis

• Anemia aplasica, anemia perniciosa,

• Leucemias agudas, LLC, Sd mielodisplásicos

• Radioterapia y quimioterapia

• Sd del bazo gigante

Pruebas de laboratorio Nomograma de plaquetas

• Macrotrombocitos hemostáticamente más efectivas.

• Microtrombocitos menos efectivas hemostáticamente y más riesgo hemorragico.

• Poca utilidad clínica

Plaquetas x 10/uL

VMP

Pruebas de laboratorio

• Ancho de distribución de las plaquetas– Grado de anisocitosis de las plaquetas

– No valor clínico en las trombocitopenias.

• Plaquetocrito– Poca utilidad clinica

Pruebas de laboratorioPlaquetas inmaduras

• Plaquetas reticuladas/inmaduras correlación con actividad megacariocítica

• Similar a reticulocitos en estudio de anemia.

• Aumento de plaq inmaduras– Destrucción periferica

– Trombopenias mediadas por anticuerpos

– LES

– CID...

• Índice plaq inmaduras bajo– Radioterapia, Quimioterapia, Anemia aplásicas, leucemias...

Pruebas de laboratorioExtensión en sangre periférica

• Macrotrombocitopenias hereditarias– Sd Wiskott-Aldrich

– Sd Bernard-Soulier

Pruebas de laboratorioExtensión en sangre periférica

• Inspección de eritrocitos y leucocitos– Macroovalocitos o hipersegmentación de los PMN neutrofilos en

Anemia perniciosa

– Esquistocitos o celulas fragmentadas en • PTT,

• Anemia hemolitica microangiopatica,

• Sd hemolítico uremico

• CID

• Defectos valvulares o valvulas protésicas

• Mieloptisis

– Dacriocitos• Mielofibrosis

• Mieloptisis

Pruebas de laboratorioExtensión en sangre periférica

• Inspección de eritrocitos y leucocitos– Reacción leucoeritroblastica

• Infiltración medular

– Parásitos como en la malaria.

– Cuerpos de Döhle en trombocitopenias hereditarias.

– Anomalía de May-Hegglin • Sd Fechtner

• Sd Sebastian

– Mononucleares atípicos• Virus Epstein Bar

• Citomegalovirus

• VIH

– Anomalía de Pelger-Huët en Sd mielodisplásico

Pruebas de laboratorio

• Tiempo de sangría– No utilidad clínica.

• Pruebas de función plaquetar– No utilidad

• Medula ósea– Si diagnóstico con los estudios anteriores no requiere

biopsia/aspirado– Indicación:

• Trombocitopenias arregenerativas (plaq pequeñas)• Origen inexplicable

– Aspirado medular (citología): sospecha leucemia o anemia– Biopsia medular (histología): anemia aplásica, mielofibrosis,

mieloptisis

Pruebas de laboratorio

• Anticuerpos antiplaquetas– Poca utilidad.

– Pueden ser positivos tanto en causas inmunológicas como no inmunológicas.

• Trombopoyetina– Investigación.

• Glicocalicina– Investigación.

• Otros estudios– Bioquimica, Anticuerpos, ...

¿Qué hacer frentre un paciente con trombocitopenia?

• 1- Descartar pseudotrombocitopenia• 2- Evaluar volumen plaquetar medio y índice de

plaquetas inmaduras– Si elevado: destrucción periférica

• Mediada por anticuerpos: PTI, LES• No mediada por anticuerpos: PTT, Sd hemolítico urémico,

hiperesplenismo

– Si bajo: defecto en la producción• Ejemp: Anemia aplásica, leucemias, sd dismielopoyeticos, RT o QT

• 3- Extensión en sangre periférica• 4- Estudio medular

Trombocitopenia inmune primaria

Directrices de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la PTI: Documento de consenso. SEHH

Generalidades

• Enfermedad autoinmune que afecta a las plaquetas.

• Ac destruyen plaquetas y suprimen producción en médula ósea

• Niños forma aguda y en adultos cronifica.

• Descrita en 1735 Dr. Paul Werlhof: Enf. de Werlhof

• 1916 1er tratamiento exitoso por Paul Kaznelson con esplenectomia (utilizada hasta 1950).

• 1951 William J. Harrington y James W. Hollingworth etiologia autoinmune.

Trombocitopenia inmune primaria (PTI)

• Antiguamente Púrpura Trombocitopénica Idiopática

• Trombocitopenia aislada (<100.000mcL) en ausencia de otros problemas o enfermedades que la justifiquen.

• Aumento del riesgo de hemorragia, aunque no siempre hay manifestaciones hemorrágicas.

• Prevalencia en España: 2.000-13.000 pacientes.

• Manifestaciones clínicas: mayoritariamente hemorragias mucocutanias y más raramente hemorragias gastrointestinales e intracraniales.

Trombocitopenia inmune primariaDiagnóstico

• De exclusión: no existe “gold standard”

• 20% PTI se asocian a otros procesos subyacentes.

• Otras causas de trombocitopenia y PTI secundaria:

Trombocitopenia inmune primariaDiagnóstico

Otras causas de trombocitopenia y de PTI sedundarias

De mecanismo no inmune De mecanismo inmuneEnf. De la medula osea: Sd mielodisplasicos, leucemias...

Purpura postransfusional y trombopenia aloinmune

Trombocitopenias congenitas Trombopenia inmune por farmacos

PTT y otras microangiopatias tromboticas

Vacunaciones recientes

Hepatopatia cronica Asociada a otras enf autoimnunes

Consumo de drogas Asociada a inmunodeficiencia variable común y sd linfoproliferativo autoinmune

Trombopenia inducida por farmacos Postrasplanta de organo y de progenitores hematopoyeticos

Sd limfoproliferativos

Infección por VIH, VHC...

Trombocitopenia inmune primariaDiagnóstico

• Anámnesis, exploración física, hemograma y extensión en sangre periférica, coagulación, bioquímica básica en sangre y orina, dosificación de Ig

• Pruebas complementarias:– Autoinmunidad: Coombs, ANA

– VIH, VHB, VHC

– Estudio de médula ósea: > 60 años o refractariedad a tratamientos de primera línea, atipia en sangre periférica y antes de esplenectomía.

Trombocitopenia inmune primariaDiagnóstico

• Otros estudios a considerar: – AC antifosfolípido

– Ac antitiorideos y pruebas de función tiroidea.

– H. Pylori: prueba del aliento o Ag en heces

– Otras serologías.

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento

• Consideraciones generales– Objetivos generales: revertir y evitar la hemorragia manteniendo

el nivel de plaquetas en un nivel seguro (> 20-30.000/mcL)

– Riesgo de hemorragia grave:• Recuento de plaquetas < 20-30.000/mcL

• Mayor en pacientes de edad avanzada.

– Decisión de iniciar tratamiento dependiendo de las características del paciente (trabajo, estilo de vida, aficiones, enfermedades...)

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento

• Criterios de inicio– La decisión se basará en:

• Presencia de manifestaciones hemorrágicas.

• Cifra de plaquetas (inferior a 20.000/mcL)

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento

Algoritmo de decisión a la hora de iniciar tratamiento en pacientes diagnosticados de PTI

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento primera linea

• Glucocorticoides– Tratamiento estándar de primera línea

– Limitar duración de tratamiento (efectos secundarios)• Prednisona (1-2 mg/kg/dia): respuesta en torno al 40-70% a los 5-

10 días (30% mantenidas)

• Dexametasona (40mg/día durante 4 días cada 2 semanas por 3 ciclos): respuesta 80-90% a los 5-7 días (40-70% mantenidas). Tratamiento mejor definido en el tiempo y mas recortado (mejor cumplimiento, menos dosis y duración de respuesta mayor)

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento primera linea

• Inmunoglobulinas– En combinación con glucocorticoides en primera línea en

paciente con hemorragia activa grave que se requiere respuesta rápida.

– En el caso que tto con glucocorticoides esté contraindicado (psicosis o diabetes no controlada): Ig en primera línea y valorar después opciones de segunda línea.

– 65% o > de los pacientes consiguen recuentos > a 100.000/mcL, pero muchas de las respuestas son transitorias.

– Dosis: • 0.8 a 1 g/kg durante 2 días.

• 0.4 g/kg diariamente durante 5 días.

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento segunda línea

• Esplenectomía– Tratamiento de segunda línea en pacientes con PTI persistente o

crónica grave• No se recomienda su realización hasta pasados los 6 meses de su

diagnóstico (posibilidad de mejoría o remisiones espontáneas)

– Objetivo: • Eliminar la localización más importante de destrucción plaquetar.

• Fuente importante de producción de anticuerpos.

– 60% de los pacientes responden y mantienen la respuesta a los 5 años. Tratamiento con mayor tasa de remisiones completas duraderas.

– Aumento de la morbilidad: obesidad, senilidad y pluripatología.

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento segunda línea

• Esplenectomía– Recomendaciones previas a esplenectomía

• TAC para definir tamaño del bazo y bazos accesorios. • Vacunación (2 semanas antes):

– Haemophilus influenzae tipo B– Neisseria meningitidis– Streptococcus pneumoniae

– Recomendaciones que se deben valorar tras la realización de esplenectomia.

• Irradiación y embolización esplénica– Alternativa en pacientes en que la esplenectomía no es viable.– Tasa de respuesta 50% y con 30% recaídas a los 3 años.

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento segunda línea

• Agentes trombopoyéticos– No modifican la respuesta inmunes sino que aumentan la

producción de plaquetas, estimulando el receptor de la trombopoyetina.

• Fármaco de elección en:– Pacientes con PTI refractaria a la esplenectomía.

– Contraindicación de esplenectomía o no acepten su realización.

• Dos agonistas del receptor de la trombopoyetina: – Romiplostim

– Eltrombopag

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento segunda línea

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento en pacientes refractarios

• 20% pacientes no logran respuestas satisfactorias tras tratamientos de primera y segunda línea.

• Algunos pacientes tienen clínica hemorrágica evidente con riesgo vital. Opciones terapéuticas son limitadas.

• Opciones terapéuticas: – Rituximab– Opciones basadas en quimioterapia:

• Agentes únicos: alcaloides de la vinca, ciclofosfamida• Combinación de los anteriores.

– Inmunosupresores: alentuzumab, ciclofosfamida, micofenolato, azatioprina

– Otros fármacos: danazol, dapsona– TPH

Trombocitopenia inmune primariaTratamiento de urgencias en la PTI del adulto

• Medidas generales: – Control tensión arterial

– Minimizar el riesgo traumático

– Interrumpir fármacos que alteren la función plaquetaria o efecto anticoagulante.

– Paciente con insuficiencia renal intentar Hb > 10 g/dl.

• Opciones terapéuticas– Fármacos de primera línea: Glucocorticoides e Ig

– Transfusión de plaquetas: casos de hemorragia grave o que pone en peligro la vida y repetir la transfusión cuantas veces sea necesario.

– Transfusión de plaquetas asociadas a Ig: mínimos efectos secundarios con aumento rápido de plaquetas y cese de hemorragia.

– Otros fármacos: antifibrinolíticos (poco evaluados)

– Esplenectomía

Trombocitopenia inmune primariaSituaciones especiales

• PTI i antiagregación– No protocolos o guías.

– Evitar su uso en pacientes con < 50.000/mcL (límite arbitrario u cuestionable).

• Anticoagulación y PTI– Mejor HBPM que ACO

– 20-50.000/ mcL: reducir HBPM a la mitad

– < 20.000/ mcL: suspender anticoagulación.

• Punción epidural– Cuando plaq > 50.000/mcL

Trombocitopenia inmune primariaConclusiones

• Patología frecuente

• Diagnóstico por criterios de exclusión

• Primera línea de tratamiento con glucocorticoides y Ig

• Segunda línea de tratamiento con esplenectomía y agentes trombopoyéticos.

• Tercera línea de tratamiento con rituximab y otros.

• Situación hemorragicas:– No vital: Ig y corticoides.

– Grave y vital: Ig y transfusión de plaquetas.

Gracias a todos