TROMBOCITOPENIA EN LA ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA

“Prevención de las Complicaciones Hemorrágicas en Procedimientos Invasivos"

PABLO BELLOT GARCIA UNIDAD HEPATICA

HOSPITAL GENERAL Y UNIVERSITARIO DE ALICANTE

COAGULACION Y CIRROSIS: UN EQUILIBRIO COMPLEJO

HEMOSTASIA PRIMARIAAgregación plaquetaria

COAGULACIONFormación de Fibrina

FIBRINOLISIS

HEMORRAGIA

Alteración Factores Anti-Coagulantes

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

Alteración Factores Pro-Coagulantes

TROMBOSIS

COAGULACION Y CIRROSIS: UN EQUILIBRIO COMPLEJO

HEMOSTASIA PRIMARIAAgregación plaquetaria

TROMBOCITOPENIA

Hemorragia

↑ Factor von Willebrand

Trombosis

plaquetas

Fx von Willebrand

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

COAGULACION Y CIRROSIS: UN EQUILIBRIO COMPLEJO

HEMOSTASIA PRIMARIAAgregación plaquetaria

↓↓ Fact. II, V, VII,IX, X y Fibrinógeno

Hemorragia

↓↓ AT, proteína C y S↑ Factor VIII

Trombosis

COAGULACIONFormación de Fibrina

plaquetas

FvWFibrina

Trombina

Fibrina

Fibrinogeno

Factor Tisular

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

COAGULACION Y CIRROSIS: UN EQUILIBRIO COMPLEJO

HEMOSTASIA PRIMARIAAgregación plaquetaria

↑ Activador Plasminogeno tis. (tPA)

Hemorragia

↓ Plasminogeno, alfa-2 antiplasmina, ↑ PAI-1

Trombosis

COAGULACIONFormación de Fibrina

Trombina

Fibrina

Fibrinogeno

plaquetas

FvWFibrina

FIBRINOLISIS

Factor Tisular

Fibrina

Dímero D

PlasminaPlasminogeno

tPA

Urokinasa

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

Factores que Afectan al Equilibrio Hemostático en la Cirrosis

Sangrado Fibrinolisis

Hemodilución

Disfibrinogenesis

Heparina Endogena

Etiologia Cirrosis

Cifra de Plaquetas y función Fracaso Renal

Sepsis

Función Endotelial

ACLF

Pro/Anti Coagulantes

Incremento FvW

HEMOSTASIA

Factores que Afectan al Equilibrio Hemostático en la Cirrosis

Sangrado Fibrinolisis

Hemodilución

Disfibrinogenesis

Heparina Endogena

Etiologia Cirrosis

Cifra de Plaquetas y función Fracaso Renal

Sepsis

Función Endotelial

ACLF

Pro/Anti Coagulantes

Incremento FvW

HEMOSTASIA

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

Factores que Afectan al Equilibrio Hemostático en la Cirrosis

Sangrado Fibrinolisis

Disfibrinogenesis

Heparina Endogena

Etiologia Cirrosis

Cifra de Plaquetas y función Fracaso Renal

Sepsis

Función Endotelial

ACLF

Pro/Anti Coagulantes

Incremento FvW

HEMOSTASIA

Tripodi et al: N Engl J Med 2011; 365:147-156

Hemodilución

Generación de Trombina en la Cirrosis. Papel de las plaquetas

Tripodi et al Hepatology 2006

PLASMA POBRE EN PLAQUETAS

PLASMA RICO EN PLAQUETAS

Cirróticos

Controles

Plaquetopenia se asocia a un Incremento del Riesgo de sangrado en Cirróticos

Giannini et al: CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2010;8:899–902

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

2.-OPTIMIZAR LOS PARAMETROS HEMOSTASICOS

3.-MANEJO DE LA HEMORRAGIA

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

2.-OPTIMIZAR LOS PARAMETROS HEMOSTASICOS

3.-MANEJO DE LA HEMORRAGIA

Prevencion de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

2.-OPTIMIZAR LOS PARAMETROS HEMOSTASICOS

3.-MANEJO DE LA HEMORRAGIA

PACIENTE

PROCEDIMIENTO

LABORATORIO

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO PACIENTE

✓ Tratamiento anticoagulante o antitrombótico.

✓ Antecedentes de hemorragia previa tras algún procedimiento.

✓ Comorbilidades: ✓ Infección ✓ Función renal ✓ Anemia ( Hto < 25%). Hto > 25%→Marginación de las plaquetas hacia las paredes del vaso

O‘Leary et al: Gastroenterology 2019

Prevencion de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

PROCEDIMIENTO

RIESGOS HEMORRAGICOS SEGÚN EL PROCEDIMIENTO

Acosta et al: GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY Volume 83, No. 1 : 2016

Kumar et al: Cardiovasc Intervent Radiol 2017

Intagliata et al: Thrombosis and Haemostasis Vol. 118 No. 8/2018

RIESGO BAJO

PARACENTESIS

TORACOCENTESIS

VIAS CENTRALES

Endoscopia diagnóstica

CPRE sin esfinterotomía

Ligadura endoscópica varices

Extracción Dental

RIESGO MODERADO

Biopsia Hepática percutánea

Biopsia Hepática Transyugular

TACE / Arteriografías

Radiofrecuencia HCC

Gastrostomias

Drenaje colecciones abdominales

Colecistostomía percutánea

Punción Lumbar

RIESGO ALTO

Cirugia Mayor ( Abd/COT/Cvasc/Neuro)

Biopsia Renal

Nefrostomia percutánea

Procedimientos biliares percutáneos

TIPS

CPRE + Esfinterotomía

No es preciso corregir parámetros de coagulación.

Corrección de los parámetros de coagulación.

Individualizar en cada paciente.

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

LABORATORIO

✓ Parámetros no predictivos de sangrado: ✓ Niveles de factores de coagulación. ✓ Tiempo de protrombina (TP), INR. ✓ Tiempo de sangrado.

✓ Parámetros predictivos: ✓ Cifra de plaquetas

Tripodi et al Hepatology 2006

Giannini et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2010

Valla et al: Liver International 2015

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO LABORATORIO

✓ Parámetros no validados:✓ PFA-100 ( Platelet Function Assay) ✓ Plasma Clot Lysis Time ✓ Tests de generación de trombina✓ Tromboelastografía✓ Fibrinógeno

O‘Leary et al: Gastroenterology 2019

Pietri et al: Hepatology Vol. 63, No. 2, 2016

Papel de la Tromboelastografía en la Predicción de Sangrado tras un Procedimiento Invasivo.

Cirrosis con INR >1.8 y/o PLT <50.000/mm3.

Drolz et al: HEPATOLOGY, Vol. 64, No. 2, 2016

Niveles plasmáticos de Fibrinógeno Predicen el Riesgo de Sangrado en Pacientes Cirróticos Ingresados en UCI

AUC de los parámetros de coagulación para la predicción de Hemorragia en UCI N = 211 CIRROTICOS UCI

Prevención de hemorragia en procedimientos invasivos en la cirrosis

1.- CALCULAR RIESGO DE SANGRADO

2.-OPTIMIZAR LOS PARAMETROS HEMOSTASICOS

3.-MANEJO DE LA HEMORRAGIA

O‘Leary et al: Gastroenterology 2019

1. Maan R et al. Drugs. 2015;75(17):1981-1992. 2. Afdhal N et al. J Hepatol. 2008;48(6):1000-1007. 3. Peck-Radosavljevic M. Liver Int. 2017;37(6):778-793. 4. Hayashi H et al. World J Gastroenterol. 2014;20:2595-2605. 5. Kujovich JL. Hematology Am Soc Hematol EducProgram. 2015;2015:243-249. 6. Estcourt LJ et al. Br J Haematol 2016;176:365-394. 7. Patel IJ et al. J Vasc Interv Radiol 2012;23:727-736.

TRANSFUSIONES DE PLAQUETAS –EL ACTUAL ‘STANDARD OF CARE’

• INCONVENIENTES DE LA TRANSFUSION DE PLAQUETAS

• Expansión de Volumen --> Incremento de la HTP

• Riesgo transmisión de enfermedades infecciosas (pool de varios donantes)

• Reacciones transfusionales graves (TRALI)

• Reacciones inmunológicas ( fiebre, shock, hemolisis, etc..)

• Aparición de Ac irregulares HLA .

• Desconocimiento de la “dosificación” adecuada de plaquetas.

Agonistas del receptor de la TPO.

Fecha de preparación: Marzo 2019

Afhdal et al NEJM 2012

Eltrombopag se asocia con un Incremento de Eventos Trombóticos en Pacientes Cirróticos

ENDPOINT No req. transfusion plaquetas: 85% vs. 19%

1. Lusutrombopag SmPC. 2. Peck-Radosavljevic M. Liver Int. 2017;37(6):778-793.

LUSUTROMBOPAG: EL AGONISTA DEL RECEPTOR DE LA TPO.

Mecanismo de acción (MdA)1,2

Lusutrombopag es una molécula pequeña, oral, agonista de la TPO humana, que activa la cascada de transducción de señales de la misma manera en que lo hace la TPO endógena, con el fin de aumentar la producción de plaquetas

• Actúa en la región transmembrana del receptor de TPO humana (c-Mpl)

• Se une a los receptores de TPO ubicados en las células madre hematopoyéticas, células progenitoras de megacariocitos, megacariocitos inmaduros, megacariocitos maduros, y plaquetas

• Activa las vías de señalización que promueven la proliferación y diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea en megacariocitos, por tanto aumentando los niveles de plaquetas

1. Lusutrombopag SmPC.

LUSUTROMBOPAG – FARMACOCINÉTICA (PK)

PK: Farmacocinética, por sus siglas en inglés; ABC 0-τ: area bajo la curva; ABC hasta el fin del período de dosis; Cmax: concentración sérica máxima

• Buena biodisponibilidad oral

• Concentración máxima alcanzada 6-8 horas tras la administración oral

• Farmacocinética humana: similar en sujetos sanos y en pacientes cirróticos• En pacientes con EHC: Cmax 157 ng/mL; AUC0-τ 2737 ng.hr/mL

T1/2: 38.3 horas; Tmax: ~6 horas

• PK lineal: Cmax y AUC0-τ aumentan de manera proporcional a la dosis

• Efecto de los alimentos• Los alimentos no tienen impacto en la PK (incluyendo dietas grasas)

• Bioequivalencia del 90% de la Cmax y AUC0-τ entre condiciones de ayuno y tras ingesta de alimentos

• Insuficiencia renal• La insuficiencia renal no tiene efecto en la PK

1. Hidaka H et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;doi: 10.1016/j.cgh.2018.11.047 2. Peck-Radosavljevic M et al. Hepatology. 2019;doi: 10.1002/hep.30561. 3. Lusutrombopag SmPC.

LUSUTROMBOPAG: ESTUDIOS CLÍNICOS PIVOTALES FASE 3 EN PACIENTES CON EHC

*fármaco del estudio administrado hasta 7 días. Desde el día 5 al día 7 los niveles de plaquetas fueron medidos antes de la administración del fármaco.La administración del fármaco de estudio se paraba si el recuento de plaquetas era >50 x109/L, asociado a un aumento de >20 x109/L con respecto al baseline

Dos estudios Fase 3 pivotales1-3

• L-PLUS 1 realizado en Japón

• L-PLUS 2 realizado en 22 países

• Los estudios tuvieron un diseño similar• Doble-ciego, randomizados, controlados con placebo

• Pacientes randomizados 1:1 a 3 mg de Lusutrombopag o placebo*

Lusutrombopag

3 mg una vez al día

Procedimiento

invasivo

Placebo

Una vez al día

Procedimiento

invasivo

ReclutamientoPacientes con

trombocitopenia debida a

EHC que van a ser

sometidos a un

procedimiento invasivo

(recuento de

plaquetas<50 x 109/L en

el screening)

Período de tratamientoDías 1 - 7

Período post-tratamientoDías 9 - 14

SeguimientoHasta el día 35

SeguimientoHasta el día 35

Random

izació

n

1. Hidaka H et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;doi: 10.1016/j.cgh.2018.11.047. 2. Peck-Radosavljevic M et al. Hepatology. 2019;doi: 10.1002/hep.30561.

L-PLUS 1 Y L-PLUS 2 – CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y ESTRATIFICACIÓN DE PACIENTES

TC: Tomografía computerizada; RMI: Resonancia magnética por imagen

L-PLUS 11 L-PLUS 22

Criterios de inclusión • Pacientes con cirrosis hepática y clasificación de la enfermedad Child-Pugh A y B

• Recuento de plaquetas <50x109/L en baseline el día 1 previo a la randomización

• Pacientes que vayan a ser sometidos a procedimientos invasivos que se espere

que puedan requerir administración de plaquetas

Criterios de exclusión • Laparotomía, toracotomía, craniotomía, cirugía a corazón abierto, resección de un

órgano (completa o parcial)

• Causa hematopoyética para la TCP

• Coagulopatía subyacente

• Trombosis de la vena portal (TVP) basada en la realización de un ultrasonido, TC, o

RMI en los 28 días previos a la randomización, o historial personal de TVP (evidencia

de trombosis fue evaluada proactivamente previo a la randomización y durante el

estudio)

• Cualquiera de las siguientes en el screening:

– Encefalopatía hepática no controlada con fármacos

– Ascitis no controlada con fármacos

Factores de

estratificación

• Procedimiento invasivo primario planeado

(ablación hepática/coagulación hepática u otros

procedimientos invasivos)

• Recuento de plaquetas en el screening

(<35x109/L, ≥ 35x109/L a < 45x109/L, o

≥ 45x109/L)

• Procedimiento invasivo primario planeado

(ablación hepática/coagulación hepática u otros

procedimientos invasivos

• Recuento de plaquetas en el baseline (Día 1)

(< 35x109/L or ≥ 35x109/L)

1. Hidaka H et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018doi: 10.1016/j.cgh.2018.11.047 2. Peck-Radosavljevic M et al. Hepatology. 2019;doi: 10.1002/hep.30561. 3. Lusutrombopag SmPC. 4. Brown RS et al. Hepatology. 2018;68(1 suppl): 1148A. (AASLD 2018;)

L-PLUS 1 Y L-PLUS 2: ANÁLISIS DE LOS RESULTADOS Y DATOS INTEGRADOS

• Los objetivos primarios del L-PLUS 1 y L-PLUS 2 eran ligeramente diferentes1-3

• L-PLUS 1: Evitar la transfusión de plaquetas antes de realizar el procedimiento

• L-PLUS-2: Evitar la transfusión de plaquetas y el uso de terapia de rescate porsangrado desde la randomización hasta 7 días después del procedimiento

• Para permitir la comparación general de los resultados del L-PLUS 1 y del L-PLUS 2 y la agrupación y meta-análisis de los hallazgos, los datos del L-PLUS 1y del L-PLUS 2 fueron reanalizados de acuerdo al objetivo primario del L-PLUS23,4

1. Hidaka H et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;doi: 10.1016/j.cgh.2018.11.047. 2. Peck-Radosavljevic M et al. Hepatology. 2019;doi: 10.1002/hep.30561.

L-PLUS 1 Y L-PLUS 2: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES

*sujeto contado en > 1 categoría; L-PLUS 2 población por-protocolo; Hep: virus de la hepatitis; EHNA: Esteatohepatitis no alcohólica; D.E: Desviación estándar

L-PLUS 11 L-PLUS 22

Número de pacientes 96 180

Tipo de EHC

Hepatitis B* 12 (12.5%) 35 (19.5%)

Hepatitis C* 71 (74.0%) 84 (44.3%)

Alcohólica* 9 (8.3%) 42 (23.3%)

EHNA 7 (7.3%) 23 (12.8%)

Autoinmune 0 9 (5.0%)

Clasificación Child-Pugh

A 48 (50.0%) 111 (61.6%)

B 48 (50.0%) 68 (34.4%)

C 0 0

Recuento de plaquetas en baseline(x109/L)

< 35 17 (17.7%) 61 (34.4%)

≥ 35 79 (82.3%) 118 (65.5%)

Media ± D.E. 40.4 ± 6.6 37.0 ± 8.3

1. Lusutrombopag SmPC. 2. Brown RS et al. Hepatology. 2018; 68 (1 Suppl):.

RESULTADOS DEL L-PLUS 1 Y L-PLUS 2Objetivo primario – necesidad de transfusión de plaquetas

ITT: población por intención de tratar (por sus siglas en inglés).

Datos individuales e integrados de los estudios: análisis de acuerdo al objetivo primario del L-PLUS 21,2

Significativamente más pacientes con Lusutrombopag no requirieron transfusión de plaquetas o terapia de rescate con respecto a los pacientes con placebo y una mayor duración en el tiempo con recuentos de plaquetas > 50 x 109.

68,2 75,5

64,8

23,9

12,5

29,0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Integrated L-PLUS 1 L-PLUS 2

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s q

ue

n

o r

eq

uir

iero

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ran

sfu

sió

n d

e

pla

qu

etas

ni t

era

pia

de

re

scat

e(%

)

107/157 37/155 37/49 6/48 70/108 31/107

P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001

Integrado

Lusutrombopag Is a Safe and Efficacious Treatment Option for Thrombocytopenia in Subjects With Chronic Liver Disease Undergoing Invasive Procedures: A Pooled Analysis of Two Phase 3 Trials Robert S et al. AASLD 2018

17.3

21.1

15.1

1.83.4

1.0

0

5

10

15

20

25

30

Integrated L-PLUS 1 L-PLUS 2

Du

rac

ión

de

pla

qu

eta

s>

50

x1

09/L

(d

ías

)

Integrado

P<0.0001 P<0.05 P<0.0005

Lusutrombopag (Integrado)

Placebo

Lusutrombopag (L-PLUS)

1. Hidaka H et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018: doi: 10.1016/j.cgh.2018.11.047

L-PLUS 1: EAs relacionados con sangrado

EventoLusutrombopag (n=48)

n (%)

Placebo (n=48)

n (%)

Cualquier evento relacionado con

sangrado7 (14.6) 13 (27.1)

Sangrado gingival 0 1 (2.1)

Hemorragia de varices esofágicas 0 1 (2.1)

Hemorragia en el sitio de inyección 0 2 (4.2)

Hemorragia post-procedimiento 2 (4.2) 2 (4.2)

Hemorragia en el procedimiento 3 (6.3) 1 (2.1)

Contusión 0 1 (2.1)

Contusión post-procedimiento 1 (2.1) 0

Epistaxis 0 4 (8.3)

Hemoptisis 0 1 (2.1)

Púrpura 2 (4.2) 0

Hemorragia subcutánea 1 (2.1) 0

Petequia 0 1 (2.1)

Hematoma 0 1 (2.1)

1. Lusutrombopag SmPC.

CONJUNTO DE DATOS CLÍNICOS INCLUYENDO L-PLUS 1 Y L-PLUS 2EAs más comunes en los estudios clínicos

La reacción adversa más frecuente (frecuencia ≥1/100 a <1/10) fue el dolor de cabeza1

Reacciones adversas comunes1 Lusutrombopag Shionogi Placebo

Dolor de cabeza 4.7% (8/171) 3.5% (6/170)

Náuseas 2.3% (4/171) 4.1% (7/170)

Trombosis de la vena portal (TVP) 1.2% (2/171) 1.2% (2/170)

Erupción cutánea 1.2% (2/171) 0% (0/170)

Para llevarse a la consulta…..

• La cifra de plaquetas y probablemente la concentración plasmática de fibrinogeno, predicen el riesgo de sangrado de los pacientes cirróticos sometidos a procedimientos invasivos.

• La tromboelastografía puede ser una herramienta útil para valorar el riesgo de sangrado en pacientes hepatópatas

• En procedimientos de bajo riesgo (incluido la ligadura endoscópica) no esta recomendado corregir la plaquetopenia ni la coagulopatía de forma rutinaria en pacientes cirróticos.

• La transfusión de hemoderivados ( concentrado de plaquetas, PFC) debe realizarse de forma cautelosa dado los efectos adversos (TRALI, reacciones transfusionales, sobrecarga volumen, etc..)

• Los umbrales para la transfusión de cara al manejo del sangrado activo o para la prevención en pacientes sometidos a procedimientos de alto riesgo son:

• Plaquetas < 50.000 / mm3.

• Fibrinogeno < 120 mg/dL.

• Hematocrito < 25%

• El umbral ”clásico” para la corrección del INR ( I Quick < 50%) no esta sustentado por la evidencia científica.

• Los agonistas del TPO ( Lusutrombopag) son buenas alternativas a la transfusión de plaquetas en pacientes sometidos a procedimientos electivos.

Una investigación. Museo Sorolla Madrid

Muchas Gracias por Vuestra Atención