VASCULITIS CRIOGLOBULINEMICA

GENERALIDADES:Definicin: Inmunoglobulinas que precipitan con el fro y que se redisuelven a 37C.Concepto de criocito: Aproximacin semicuantitativa de la presencia del crioprecipitado. Valores significativos a partir de 1/5 microgramos x ml.Las crioglobulinemias son un conjunto de entidades con diferentes grados de severidad y afectacin sistmica, definidas por la presencia de inmunoglobulinas que precipitan con el fro.La primera descripcin del fenmeno de crioprecipitacin se ha atribudo a Wintrobe y Buell en 1933 en un paciente con signos y sntomas de hiperviscosidad asooiados con mieloma mltiple. En 1947 se aplic a las globulinas sricas que precipitaban por el fro el trmino de crioglobulinas. En1966 Meltzer y Franklin describieron la asociacin con la crioglobulinemia de la triada prpura palpable, artralgia y mialgia: Esta triada generalmente se asocia con crioglobulinas policlonales vistas en enfermedades virales o del tejido conectivo asociadas a la enfermedad CG.La hiperviscosidad se asocia tpicamente a neoplasias hematlogicas e inmunoglobulinemias monoclonales (CG tipo I).

PREVALENCIA:Se ha estimado aproximadamente en 1:100.000 en la poblacin general. En pacientes con infecciones crnicas y/o inflamatorias: VIH 15-20%, enfermedades tejido conectivo 15-25%, hepatitis C 40-65%, coinfectados VIH VHC 64%, especialmente en los pacientes con hepatitis C genotipo 1.

CLASIFICACION DE BROUET:

TIPOComposicin PorcentajeDescripcin

IInmunoglobulinas monoclonales aisladas10-15%Estn compuestas por un slo tipo de inmunglobulinas monoclonales :IgM ,IgG o IgA. . .A veces al ser solo las cadenas ligeras deben ser identificadas en la orina

IIInmunocomplejos formados por IgM monoclonal50-60%Usualmente tienen un componente policlonal y monoclonal (generalmente IgM). La IgM puede reconocer la IgG completa o la porcin Fab y Fc. Es por esto que la mayora de las crioglobulinas del tipo II son inmunocomplejos IgM-IgG.

IIIInmunocomplejos formados por IgM policlonal25-30% Tienen funcin similar a las criglobulinas tipo II, sin embargo estn formados slo por IgM e IgG policlonales

Utiliza el anlisis inmunolgico de la inmunoglobulina para averiguar la clonalidad de la crioglobulina responsable. Tipo I: Criterio: Presencia de inmunoglobulina monoclonal generalmente IgG, M A o con menor frecuencia, las cadenas ligeras libres de las Igs. Representa aproximadamente del 5-25% de los casos. Suele coincidir con enfermedades hematlogicas como macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma mltiple o leucemia linftica crnica.

Tipo II: Hay una mezcla de Ig policlonal generalmente IgG en asociacin con un anticuerpo monoclonal IgM IgA tpicamente con actividad de factor reumatoide. Este tipo tambin se llama crioglobulinemia mixta esencial y representa el 40-60% de los casos. Son a menudo debidas a la persistencia de las infecciones virales, especialmente hepatitis C y VIH.

Tipo III: Hay crioglobulinas mixtas que son inmunoglobulinas policlonales. Aproximadamente el 40-50% de todos los casos y son a menudo secundarias a enfermedades del tejido conectivo con actividad factor reumatoide positivo.

ETIOLOGIA Y PATOGENESIS:En el suero de las personas sanas a menudo se detectan niveles mnimos de CG. Especulando muchos investigadores que reflejan la eliminacin fisiolgica de complejos inmunes endgenos por Ig con actividad de factor reumatoide.Factores: Estimulacin inmune crnica o linfoproliferacin dando como resultado la produccin de concentraciones ms altas de crioglobulinas mono, oligo o policlonales.Formacin complejos inmunes entre crioprecipitados y/o sus antgenos diana.Aclaramiento defectuoso y/o insuficiente de los complejos inmunes resultantes que se acumulan y median la enfermedad.CG tipo I: Se produce hiperviscosidad que resulta de los altos niveles de Igs monoclonales debido a un trastorno linfoproliferativo subyacente. Estos forman Ig que precipitan con el fro. En vivo, estos agregados pueden obstruir los vasos sanguneos. Tambin parecen influir las condiciones de temperatura, pH, concentracin de crioglobulinas y factores no covalentes dbiles.CG tipos II y III: La CG mixta en general es el resultado de estados inflamatorios crnicos tales como enfermedades del tejido conectivo, como LES, o Sndrome Sjogren o infecciones virales, sobre todo el virus de la hepatitis C, y , raramente se asocia a trastornos linfoproliferativos. En los pacientes con infeccin por VHC, el nmero de clulas T circulantes con marcadores de superficie compatibles con un fenotipo supresor, puede ser una caracterstica que diferencie a los pacientes con vasculitis crioglobulnmica de los asintomticos. Los niveles medios de clulas T reguladoras fueron significativamente inferiores en los pacientes con sntomas y crioglobulinemias a VHC en relacin con los sujetos asintomticos (2,6 frente a 7,4%).Se ha visto que el factor reumatoide negativo en las crioglobulinemias se da principalmente en las CG tipo I, en las que la crioprecipitacin o agregacin parece estar mediada por otras caractersticas de la molcula de Ig, como la ausencia de restos de cido silico.Algunas formas familiares de crioglobulinemias se han asociado con deficiencias en las protenas del complemento dando como resultado la incapacidad de estos pacientes para eliminar con eficacia crioglobulinas que contienen complejos inmunes.PRESENTACIN CLINICA:La mayora de las personas con crioglobulinemia son asintomticos. CG tipo I: Clsicamente se producen signos relacionados con hiperviscosidad y/o trombosis: Fennemo Raynaud, isquemia digital, livedo reticularis y prpura generalmente no palpable. En los casos graves puede progresar a la gangrena. Los sntomas neurolgicos debidos a la hiperviscosidad incluyen visin borrosa o prdida de la misma, vrtigo, dolor de cabeza, confusin, trastornos de la conciencia. Manifestaciones cutneas: Se desarrollan en casi todos los pacientes con enfermedad de crioglobulinemia y pueden preceder a las manifestaciones extracutneas en dcadas. Por lo general estas lesiones consisten en mculas eritematosas a ppulas purpricas en extremidades tanto superiores como inferiores en 90-95%, aunque el infarto, las costras hemorrgicas y las lceras se producen del 10-25%; tambin hay hiperpigmentacin post-inflamatoria 30-50% y exacerbacin como resultado de la exposicin al fro (10-30%). En la capilaroscopia son tpicas anormalidades morfolgicas de la vasculatura del lecho ungueal, incluyendo tortuosidad y ampliacin apical. Los trastornos musculoesquelticos as como la afectacin pulmonar son infrecuentes. En la afectacin real se produce como resultado de trombosis hialina de los vasos pequeos.

CG tipos II y III: Suelen producir sntomas generales e inespecficos como artralgias, fatiga y mialgias . Purpura palpable por la vasculitis cutnea y cambios sensoriales o debilidad debido a la neuropata perifrica. La triada clsica de Meltzer de purpura, artralgias y debilidad se ve slo en un 25-30% de los pacientes. Suele iniciarse en la 6 dcada de la vida. Las manifestaciones suelen aparecer y desaparecer con remisiones y exacerbaciones espontneas. Los sntomas a menudo tienen una duracin de 1-2 semanas y se repiten 1-2 veces al mes. Trastornos musculo-esquelticos: Las artralgias se presentan en ms del 70% de los pacientes afectando sobre todo a la falange, metacarpofalngica proximal, las rodillas y los tobillos; se exacerban por el fro y suelen ir en asociacin con enfermedades del tejido conectivo. Neuropata: Hay neuropata perifrica en el 70-80% de los pacientes. Sintomas pulmonares: Suele haber enfermedad de vas respiratorias pequeas y deterioro de intercambio gaseoso con sntomas como disnea, tos o pleuritis, en el 40-50%. La bronquiolitis obliterante con BONO, hemorragia pulmonar y vasculitis pulmonar son poco frecuentes. Afectacin renal: Son frecuentes la hematuria o proteinuria aisladas, con posible aparicin de glomerulonefritis membranoproliferativa con la progresin de la enfermedad. Otras manifestaciones: Hepatomegalia, pruebas anormales funcin heptica o hgado anormal en la biopsia, sobre todo en formas asociadas a hepatitis crnica (hasta el 90%). Otros sntomas menos frecuentes: Esplenomegalia (30%), dolor abdominal (20%).Otros rganos internos como el corazn, SNC, y vasos retinianos raramente se afectan en las CG con la excepcin de las que presentan hiperviscosidad en el tipo I.

LESIONES HISTOPATOLOGICAS: Tipo I: Afecta sobre todo a la piel, riones y mdula sea. Se producen lesiones trombticas a veces con evidencia de infarto o hemorragia cutnea. En los nervios perifricos puede haber lesiones oclusivas produciendo isquemia neuronal. A nivel renal se produce glomerulopatas no inflamatorias, incluyendo lesiones trombticas hipocelulares sin evidencia de vasculitis. En la mdula sea se suelen evidenciar la presencia de enfermedades hematolgicas linfoproliferativas.

Tipo II III: Predominantemente afectan la piel, el sistema nervioso perifrico y el rin. Lesiones cutneas: Se produce vasculitis leucocitoclstica en el 70%, prpura inflamatoria 10-20%), trombosis hialina inflamatoria (10%), y secuelas postinflamatorias (10%). La microscopia de inmunofluorescencia directa muestra depsitos de IgM, IgG y/o complemento C 3 . Nervios perifricos: Muestran vasculitis necrosante o desmielinizante con depsitos ocasionales de Ig o complemento generalmente en los vasos epineurales. Renal: Micoscopia ptica inmunofluorescencia lo ms frecuente es la glomeulonefritis membranoproliferativa (60-80%) con proliferacin endocapilar y depsitos subendoteliales y/o intraluminales de crioglobulinas , inmunoglobulinas y/o protenas del complemento.

Una caracterstica comn a todas ellas a nivel de piel, pulmn, msculo y rin afectados, es la presencia de material eosnofilo dentro de la luz de los vasos pequeos PAS +.

LABORATORIO:En general la presencia de una cantidad de criogloulinas (criocito) sigue siendo el dato distintivo de laboratorio ms importante de los sndromes crioglobulinmicos.Crioglobulinas: Aproximadamente el 40% de los individuos normales tienen concentraciones detectables de crioglobulinas (< 80 mg/dl). Esta cantidad es insuficiente para generar un criocito detectable dando la gran mayora de individuos sanos resultados negativos . Los tipo I tienen concentraciones mayores de 5 10 mg/dl (0,05 0,1 gr/l) con criocito de ms de 70%. Las crioglobulinemias tipos II y III producen concentraciones de 1 a 5 mg/dl (0,01 a 0,05 gr/l). En los estados de ttulos altos de crioprecipitado durante la recogida de sangre a menudo se produce una nube como en los frotis de sangre perifrica y se pueden confundir con los leucocitos o con las plaquetas por analizadores automticos.Complemento: La disminucin de los componentes del complemento srico puede reflejar el consumo contnuo por las crioglobulinas que lo contienen formando complejos inmunes. El tipo I produce tpicamente pocas anomalas del complemento. En las tipos II y III se suele ver una disminucin de CH 50, del C 3 y, sobre todo, de C 4.Reactantes de fase aguda: Reflejan una respuesta inflamatoria crnica. La VSG y la PCR suelen estar generalmente elevadas.Hipergammaglobulinemia: De la Ig M, IgA IgG. En la tipo I suele estar sobre todo la IgM. Rara vez se ve hipogammaglobulinemia. Autoanticuerpos: Suelen estar elevados en los tipos II y III. Son los ANA (AC antinucleares), ENA (AC extrables del ncleo); pueden ser Anti-Sm, RNP, Ro (SS-A), La (SS-B), Jo-1, Scl-70, y los AMA que son ACs antimitocondriales. ACs antifosfolpidos tambin pueden estar elevados. Evidencia de infeccin viral: Estudios serolgicos para la hepatitis C, hepatitis B, VIH y el virus de Ebstein-Barr, siendo lo ms frecuente la positividad para el VHC.

DIAGNOSTICO:El diagnstico de los sndrome de CG se basan principalmente en la demostracin en el laboratorio de crioglobulinas en suero en asociacin de sntomas clnicos y signos caractersticos.Deteccin y anlisis de crioglobulinas: Se extraen de 10-20 ml de sangre y se recogen en jeringas o tubos que se han precalentado a 37C sin anticoagulante. La falta de precalentamiento puede inducir a resultados falsos negativos debido a la prdida de la crioglobulina en la sangre coagulada. Despus de la coagulacin a 37 durante media hora se separa el suero por centrifugacin a 37, se coloca en un tubo de Wintrobe y es refrigerado a 4 para permitir la precipitacin de las crioglobulinas.En las tipo I, los precipitados se ven a menudo en las primeras 24 horas (a veces en menos de 90 minutos).Los tipos II y III requieren generalmente de 3 a 5 das y, en ocasiones, hasta 7 para la precipitacin. La mayora de los laboratorios determinar un criocito, que es una medida de la centrifugada, que es una aproximacin semicuantitativa del volumen original del suero a 4. El criocito en individuos sin crioglobulinemia es prximo a 0; Generalmente un criocito de ms de 0,5 a 1% o concentracin de crioglobulinas de ms de 20 a 50 mcg/ml se considera clnicamente significativo. Cuando se sospecha clnicamente crioglobulinemia, un resultado negativo en las pruebas de laboratorio de rutina no excluye la enfermedad, siendo necesaria una nueva extraccin con el manejo y transporte adecuado para evitar el enfriamiento prematuro de la muestra.

DIAGNOSTICO SINDROMICO:Criterios propuestos: Demostracin de un criocito persistentemente elevado mayor del 1% de 3 a 6 meses, adems de uno o ms de los siguientes:Indicadores clnicos de vasculitis crioglobulinmica o trombosis, tales como prpura en extremidades inferiores con evidencia de vasculitis leucocitoclstica en la biopsia o disminucin de la concentracin de C 4 en suero. Evidencia directa de crioglobulinas en procesos trombticos o vasculticos. En ausencia de estos hechos, la evidencia de un trastorno asociado como la infeccin de VHC o una enfermedad sistmcia clnicamente evidente (Sd Sjogen) puede hace un diagnstico ms seguro.DIAGNOSTICO DIFERENCIAL: