epoc novedades

Novedades en el tratamiento farmacológico de la EPOC

Vicente R. Cabedo GarcíaCentro de Salud “El Barranquet” (Castellón)

INTRODUCCIÓN

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza esencialmente por una limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada principalmente al humo del tabaco. Supone un problema de salud pública de gran magnitud, sien-do la cuarta causa de muerte en el mundo. Se trata de una enfermedad muy prevalente, con un importantísimo consumo de recursos y con un aumento previsible de su incidencia en un futuro inmediato, ya que uno de los mayores problemas que se observa es el infradiagnóstico. Según datos del estudio EPI-SCAN, la prevalencia actual de la EPOC (definida por el criterio GOLD como un cociente FEV1/FVC < 0,70 postbroncodila-tación) en la población de 40-80 años es del 10,2% (15,1% en hombres y 5,7% en mujeres)1.

Clasificación de la EPOC

Los objetivos de clasificar la EPOC son determinar su gravedad, el impac-to en la salud del paciente, y el riesgo de futuros eventos (exacerbaciones, ingresos hospitalarios o muerte) para elegir la terapia más adecuada2.

Tradicionalmente se ha utilizado la clasificación según el FEV1, expresado en porcentaje del valor teórico o de referencia, ya que es el indicador más útil del nivel de gravedad y el mejor indicador de la obstrucción al flujo aé-reo. Sin embargo, guías recientes como la de GOLD 20112 y la Guía Espa-ñola de la EPOC (GesEPOC)*1 proponen nuevos sistemas de clasificación de la EPOC al considerar que no todos los pacientes con un mismo grado de obstrucción tienen la misma sintomatología ni el mismo pronóstico, ni necesitan el mismo tratamiento. Aspectos como los síntomas y la fre-

cuencia de exacerbaciones deben ser tenidos en cuenta. Así, la guía GOLD 2011, además del grado de obstrucción (FEV1), que clasifica la EPOC en los estadios GOLD 1, 2, 3 y 4 (obstrucción leve, moderada, grave y muy grave, respectivamente) tiene en cuenta los síntomas y el riesgo de exacerbaciones. A partir de estos tres parámetros, clasifica a los pacientes con EPOC en 4 grupos y recomienda un tratamiento escalonado diferente para cada grupo.

%� A: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y pocos síntomas (grados 0-1 en la escala de disnea modificada del Medical Research Council –mMRC-).

%� B: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y más síntomas (mMRC * 2).%� C: GOLD 3-4, y/o * 2 exacerbaciones/año y pocos síntomas (mMRC 0-1).%� D: GOLD 3-4 y/o * 2 exacerbaciones/año y más síntomas (mMRC *2).

� La Guía Española de la EPOC (GesEPOC) se enmarca dentro de un proyecto nacido por iniciativa de la SEPAR y en el que participan diversas sociedades científicas implicadas en la atención a pacientes con EPOC, el Foro Español de Pacientes y la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (UETS) de la Agencia Laín Entralgo para mejorar la calidad de la atención a estos pacientes. Cuenta también con numerosos laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores.

Infac 20 LIBURUKIA � 7 Zk � 2012VOLUMEN 20 � Nº 7 � 2012

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NOVEDADES EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPOC ESTABLE

Sumario

-LÓGICO DE LA EPOC

CLÍNICA (GPC)

-BRE y DISCREPANCIAS EN LAS GPC

DE LOS MEDICAMENTOS

Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales

«El boletín INFAC es una publicación electrónica que se distribuye gratuitamente a las y los profesionales sanitarios de la CAPV. El objetivo de este boletín es la promoción del uso racional del medi-camento para obtener un mejor estado de salud de la población».

✤Introducción ✤Tratamiento farmacológico de la EPOC ✤Áreas de acuerdo de las guías de práctica

clínica (GPC) ✤Áreas de incertidumbre y discrepancias en

las GPC ✤Aspectos de seguridad de los

medicamentos ✤Ideas clave

Introducción• Enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por una

limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada principalmente al humo del tabaco. !

• Supone un problema de salud pública de gran magnitud !

• Aumento previsible de su incidencia en un futuro inmediato (infradiagnóstico) !

• Prevalencia en población de 40-80 años: 10,2%.

Clasificación I

• Tradicionalmente según el FEV1

!

• GOLD 2011 y la Guía Española de la EPOC (GesEPOC) proponen nuevos sistemas de clasificación de la EPOC: – no todos los pacientes con un mismo grado de obstrucción tienen

la misma sintomatología ni el mismo pronóstico, ni necesitan el mismo tratamiento.

– síntomas y frecuencia de exacerbaciones deben ser tenidos en cuenta.

Clasificación GOLD 2011

•A: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y pocos síntomas (grados 0-1 en la escala de disnea modificada del Medical Research Council –mMRC-) !•B: GOLD 1-2, y/o 0-1 exacerbación/año y más síntomas (mMRC ≥ 2) !•C: GOLD 3-4, y/o ≥ 2 exacerbaciones/año y pocos síntomas (mMRC

0-1) !•D: GOLD 3-4 y/o ≥ 2 exacerbaciones/año y más síntomas (mMRC

≥2)

Clasificación GesEPOC*

• Tipo A: EPOC no agudizador con enfisema o bronquitis crónica !• Tipo B: EPOC mixto con asma, tenga o no agudizaciones

frecuentes !• Tipo C: EPOC agudizador con enfisema !• Tipo D: EPOC agudizador con bronquitis crónica

*Proyecto nacido por iniciativa de la SEPAR y en el que participan diversas sociedades científicas, el Foro Español de Pacientes y la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias

(UETS) de la Agencia Laín Entralgo . Cuenta también con laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores.

Tratamiento. Objetivos • Aliviar los síntomas y prevenir las agudizaciones !

• Mejorar la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio !

• Preservar la función pulmonar o reducir su deterioro !

• Aumentar la supervivencia !

• Prevenir, detectar y tratar precozmente las complicaciones !

• Minimizar los efectos adversos de la medicación

Tratamiento. Aspectos clave

Tratamiento farmacológico

• Ningún fármaco ha demostrado de manera concluyente modificar la progresión de la enfermedad !

• Sí puede aliviar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y mejorar la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida !

• El tratamiento farmacológico ha de ser progresivo !

• Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC !

• La efectividad no se debe evaluar únicamente por la mejoría en el FEV1

Áreas de acuerdo en las GPC• Los broncodilatadores de acción corta deberían utilizarse a demanda

para el alivio inmediato de los síntomas sea cual sea el nivel de gravedad. !

• Si hay síntomas permanentes, los broncodilatadores de acción larga son más convenientes y más efectivos que los de acción corta !

• Si hay exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50% es adecuado utilizar los beta-2 agonistas de acción larga (LABA) + corticoides inhalados (CI). !

• La teofilina no debería utilizarse de primera línea !

• Los CI en monoterapia no deben utilizarse

¿Qué broncodilatador de acción larga?

• Se considera buena práctica clínica basarse en las preferencias del paciente, la respuesta individual al fármaco y/o aspectos económicos.

!• Tiotropio vs LABA

– Tiotropio obtiene mejoras en la función pulmonar aunque las diferencias no son clínicamente relevantes. La disnea, el estado de salud general y el uso de medicación de rescate son similares. En cuanto al riesgo de exacerbaciones tiotropio podría ser superior a salmeterol.

– La evidencia es insuficiente para hacer recomendaciones de tiotropio frente a indacaterol.

!• Indacaterol vs salmeterol/formoterol

– El indacaterol mejora el FEV1 en mayor medida pero no está claro que las diferencias sean clínicamente relevantes.

– No se ha evidenciado la superioridad de indacaterol en otras variables

¿Cuándo está justificado el uso de CI?

• En pacientes con agudizaciones frecuentes, los CI+LABA disminuyen las agudizaciones y mejoran la calidad de vida frente a LABA en monoterapia (principalmente en FEV1 <50%) !

• No se ha evidenciado la superioridad de CI+LABA frente a tiotropio en la reducción de agudizaciones !

• GesEPOC propone el uso de CI+LABA en fenotipo mixto !

• Se recomiendan las asociaciones de CI+LABA a dosis fijas !

• El dispositivo de inhalación se adaptará a las preferencias del paciente !

• Las dosis de CI utilizadas en los ensayos son moderadas-altas, pero se desconoce si dosis más bajas son también eficaces, y con menor toxicidad

Áreas de incertidumbre I DOBLE BRONCODILATACIÓN !• En una revisión Cochrane que compara LABA+LAMA frente a

monoterapia: – Pequeñas diferencias no clínicamente relevantes en la escala

SGRQ y en el FEV1 frente a tiotropio solo. Sin diferencias en nº de exacerbaciones, hospitalizaciones o mortalidad.

!• No hay evidencia suficiente sobre si es mejor la asociación LABA

+LAMA frente a LABA+CI !

• La doble broncodilatación se recomienda en pacientes que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia si hay poco riesgo de exacerbaciones o como alternativa a LABA+CI en caso de rechazo o intolerancia al corticoide inhalado

Áreas de incertidumbre II TRIPLE TERAPIA (LAMA+LABA+CI) !• La evidencia es demasiado limitada como para recomendarla de

rutina en todos los pacientes con FEV1 < 50% • En general, se recomienda en EPOC grave o muy grave con mal

control de síntomas y riesgo elevado de exacerbaciones !

LAMA (tiotropio) + CI !• No existen ensayos clínicos que comparen esta opción, por lo que

esta combinación no se suele recoger en las recomendaciones de las GPC.

Áreas de incertidumbre III ROFLUMILAST (®Daxas, ®Libertek) !• Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) por vía oral. !

• Indicación: tratamiento de mantenimiento en EPOC grave asociada a bronquitis crónica con exacerbaciones frecuentes y adicional al tratamiento broncodilatador. !

• Sin ECA frente a CI o teofilina; ni añadido a la terapia doble o triple en pacientes con EPOC grave. !

• Frente a placebo: Mejora del FEV1 no clínicamente relevante y disminución de tasa de exacerbaciones no consistente tras 8 meses. !

• Más efectos adversos que terapia inhalada (gastrointestinales y cefaleas). Sin datos de seguridad a más de un año. !

• Su lugar en terapéutica es muy incierto.

Áreas de incertidumbre IV MUCOLÍTICOS • Su uso en la EPOC es controvertido. !

• Algunas revisiones sistemáticas con resultados positivos, pero ensayos pequeños y heterogéneos: interpretar con precaución. !

• Es posible que sean más eficaces en pacientes que no reciben CI !

• Las guías no recomiendan su uso rutinario !

• Ninguna GPC contempla estos medicamentos en las exacerbaciones, sino como uso crónico.

Áreas de incertidumbre V

ANTIBIÓTICOS !• Ensayos clínicos con macrólidos o quinolonas en la fase estable de

la EPOC con resultados positivos para la prevención de las reagudizaciones !

• Sin embargo, datos de eficacia escasos y posibles repercusiones en relación con los efectos adversos y la aparición de resistencias antibióticas a nivel poblacional !

• Se consideran aún en fase de experimentación

Áreas de incertidumbre VI ENFOQUE DE TRATAMIENTO SEGÚN FENOTIPOS CLÍNICOS !

• Faltan ensayos clínicos específicos para evaluar la eficacia de los tratamientos en los distintos fenotipos de la EPOC. !

• Algunas recomendaciones de GesEPOC: – Fenotipo no agudizador con enfisema o bronquitis crónica:

broncodilatadores de larga duración – Fenotipo mixto con asma: broncodilatador de larga duración con CI. – Fenotipo agudizador con enfisema: broncodilatadores de acción larga a

los que se pueden añadir los CI y la teofilina según el nivel de gravedad. – Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: broncodilatadores de acción

larga a los que según la gravedad se pueden añadir CI, roflumilast o mucolíticos o, en casos especiales, antibióticos de forma preventiva.

!• Las recomendaciones de GesEPOC no están, de momento,

respaldadas por un alto grado de evidencia

Aspectos de seguridad

• No se ha encontrado una asociación entre el uso de LABA y una pérdida acelerada de función pulmonar o aumento de la mortalidad en EPOC !

• Los datos disponibles no apoyan la asociación entre el uso de tiotropio (Handihaler®) y un aumento de eventos adversos cardiovasculares. No obstante, hay dudas sobre seguridad de tiotropio en dispositivo Respimat® !

• Cuando se indican CI, es importante tener en cuenta, además de otros efectos adversos ya conocidos, el posible aumento del riesgo de neumonía. – Se ha descrito con fluticasona; sin embargo, un metaanálisis no encontró esta

relación con la budesonida.

Uso de betabloqueantes en EPOC

• En general, la presencia de comorbilidades no debe modificar el tratamiento de la EPOC !

• Tampoco la presencia de EPOC debe alterar el tratamiento de otras comorbilidades !

• Diversos estudios han apoyado el uso de los betabloqueantes cardioselectivos en pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica) !– no empeoran la función pulmonar e incluso pueden disminuir la mortalidad

Ideas clave• Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento

farmacológico de la EPOC. !

• Los beta-2 agonistas de acción larga asociados a corticoides inhalados están indicados en pacientes con exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50%. !

• Se necesitan más estudios para avalar el uso de la doble broncodilatación y la triple terapia. !

• Las evidencias son insuficientes para recomendar el uso crónico de roflumilast, mucolíticos y antibióticos en la prevención de exacerbaciones. !

• El nuevo enfoque de tratamiento en función del fenotipo clínico no está actualmente respaldado por la evidencia.

Tabla de costes

20 LIBURUKIA � 7 Zk � 2012VOLUMEN 20 � Nº 7 � 2012

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USO DE BETABLOQUEANTES EN EPOC

La EPOC frecuentemente coexiste con otras enfermedades que pueden tener un impacto significativo en el pronóstico. La enfermedad cardiovascular es probablemente la que con más frecuencia coexiste con la EPOC. En general, la presencia de comorbilidades no debe modificar el tratamiento de la EPOC, ni tampoco la presencia de EPOC debe alterar el tratamiento de otras comorbilidades2.

En cuanto al uso de betabloqueantes en EPOC, en los últimos años diversos estudios han apoyado el uso de los betabloqueantes cardioselectivos en pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica) ante las evidencias de que no empeoran la función pulmonar, y que incluso pueden mejorar la mortalidad22.

IDEAS CLAVE

%� Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC.

%� Los beta-2 agonistas de acción larga asociados a corticoides inhalados están indicados en pacientes con exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50%.

%� Se necesitan más estudios para avalar el uso de la doble broncodilatación y la triple terapia.

%� Las evidencias son insuficientes para recomendar el uso crónico de roflumilast, mucolíticos y antibióticos en la prevención de exacerbaciones.

%� El nuevo enfoque de tratamiento en función del fenotipo clínico no está actualmente respaldado por la evidencia.

Tratamientos inhalados en la EPOC

Efectos adversos Coste 30 días tto.

FORMOTEROL

Temblores, palpitaciones, taquicardia, hipopotasemia, cefalea

23-32 ¤

SALMETEROL 34-39 ¤

INDACATEROL 50,13 ¤

TIOTROPIO

Boca seca, retención urinaria, incremento presión ocular, irritación faríngea

El inhalador RESPIMAT podría aumentar la mortalidad.

52,76 ¤

FORMOTEROL/BUDESONIDALos de los LABA* y además:

Candidiasis orofaríngeaNeumonía (¿sólo para fluticasona?)

64,72 ¤(9/320)

SALMETEROL/FLUTICASONA 83,03 ¤(50/500)

* LABA: Broncodilatadores de acción larga.

Está comercializada la asociación de formoterol y beclometasona, pero sólo está aprobada su indicación en asma.

NUEVOS MEDICAMENTOS(¿?) INHALADOS EN LA EPOC

INTRODUCCIÓN

En 2012 se publicó un boletín INFAC sobre las novedades en el tratamien-to farmacológico de la EPOC estable. Muchos de los aspectos revisados siguen en vigor en la actualidad. Sin embargo, desde entonces se han comercializado 8 nuevos medicamentos inhalados (4 nuevas moléculas y 4 asociaciones) para el tratamiento de la EPOC estable (ver tabla 1).

La aparición en tan poco tiempo de estos nuevos medicamentos, lejos de suponer una ventaja para el clínico, puede generar confusión, pues tienen dispositivos de inhalación diferentes, no intercambiables, a veces distintas indicaciones y, por otra parte, existen escasos datos comparati-vos de eficacia (especialmente, sobre variables clínicas relevantes, como el riesgo de exacerbaciones) y de seguridad a largo plazo.

Durante el periodo 2013-2015 el número de prescripciones de fármacos para la EPOC estable en la CAV ha aumentado un 11%. Durante el 2015 el 57% de las prescripciones corresponden a la asociación CI/LABA. Tiotropio es el monofármaco más prescrito, 15% de las prescripciones, el resto de los LAMA suponen el 10% del total de la prescripción. La asociación de LAMA/LABA alcanza el 13% de las prescripciones, princi-palmente por la asociación de glicopirronio/indacaterol. (Datos procedentes del Sistema de Información OBI (Osakidetza Business Inteligence) proporcionados por el Servicio Corporativo de Farmacia de la Dirección de Asistencia Sanitaria).

El objetivo de este INFAC es tratar de situar los nuevos medicamentos inhalados y sus asociaciones en el contexto de las recomendaciones ac-tuales de tratamiento de la EPOC, así como señalar sus incertidumbres.

NUEVOS MEDICAMENTOS INHALADOS EN LA EPOC: ¿QUÉ NOS APORTAN?

Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales

«El boletín INFAC es una publicación electrónica que se distribu-ye gratuitamente a las y los profesionales sanitarios de la CAPV. El objetivo de este boletín es la promoción del uso racional del medi-camento para obtener un mejor estado de salud de la población».

Sumario

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Recomendaciones: El objetivo del tratamiento farmacológico de la EPOC estable es aliviar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio.La elección del tratamiento debe realizarse de forma individualizada, teniendo en cuenta la severidad de los síntomas, el riesgo de exacerbaciones, las preferencias y respuesta del paciente y valorando los efectos adversos, adecuación y coste de los dispositivos.El tratamiento es escalonado. Antes de pasar al siguiente escalón y/o asociar tratamientos, es necesario valorar la adhe-rencia al tratamiento, la técnica de inhalación y la adecuación del dispositivo de inhalación.

…/…

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VOLUMEN 23 � Nº 9 � 2015

Sumario• Introducción !

• Anticolinérgicos de acción larga (LAMA): - �aclidinio, - �glicopirronio, - �umeclidinio !

• Beta-2 agonistas de acción larga (LABA): - �olodaterol !

• Asociación LAMA/LABA: - �aclidinio/formoterol, - �glicopirronio/indacaterol, - �umeclidinio/vilanterol !

• Asociación corticoide inhalado (CI)/LABA: - �furoato de fluticasona/vilanterol

Introducción (I)

Disponibles en el mercado nuevos medicamentos inhalados para la EPOC estable en unos pocos años: 4 nuevas moléculas y 4 asociaciones. !Podría ser motivo de confusión:

•dispositivos de inhalación diferentes •no intercambiables •distintas indicaciones •escasos datos comparativos de eficacia y seguridad a largo plazo

!El objetivo del tratamiento farmacológico de la EPOC estable es aliviar los síntomas, reducir la frecuencia y gravedad de las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio.

Introducción (II)Los broncodilatadores inhalados son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC !•Broncodilatadores de acción corta: beta-2 agonistas (SABA), anticolinérgicos (SAMA): a demanda para el control rápido de los síntomas. !

•Broncodilatadores de acción larga en monoterapia: beta-2 agonistas (LABA), anticolinérgicos (LAMA): si síntomas permanentes que requieren tratamiento de mantenimiento !

•LABA asociados a los corticoides inhalados (CI): en pacientes con exacerbaciones frecuentes y FEV1 < 50% !

•Combinaciones a dosis fijas (LAMA/LABA o CI/LABA): - Ventajas: comodidad para el paciente y menor coste - Inconvenientes: menores opciones para ajustar la dosis, mayor dificultad a la hora de atribuir los efectos adversos y mayor riesgo de duplicidades en el tratamiento con potenciales errores de medicación

Introducción (III)Elección del tratamiento farmacológico: Individualizado, según gravedad de los síntomas, el riesgo de exacerbaciones, las preferencias y respuesta del paciente, efectos adversos, adecuación y coste de los dispositivos. !El tratamiento es escalonado. Antes de pasar al siguiente escalón y/o asociar tratamientos, es necesario valorar la adherencia al tratamiento, la técnica de inhalación y la adecuación del dispositivo de inhalación. !Áreas de incertidumbre: No hay suficiente evidencia para: -Apoyar la elección de un LAMA frente a un LABA, -La selección de una combinación concreta de LAMA/LABA frente a las otras -Recomendar la asociación LAMA/LABA frente a las combinaciones CI/LABA. Queda por establecer la eficacia y seguridad de la triple terapia LAMA/LABA/CI.

ANTICOLINÉRGICOS o antimuscarínicos inhalados DE ACCIÓN LARGA (LAMA)

• Indicación: tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes con EPOC.

!• Mecanismo de acción: antagonismo de los receptores muscarínicos que

median la contracción del músculo liso de las vías respiratorias, lo cual produce broncodilatación

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Tabla 1. Broncodilatadores inhalados de acción prolongada y asociaciones autorizadas en la EPOC (Adaptado de 5)

Grupo FármacoDispositivo de inhala-

ciónDosis pauta Nombre comercial y presentación

Coste tratamiento (À)/30 días

Broncodilatadores de acción prolongada

LABA

Formoterol

Inhalador de cartucho presurizadoAerolizer®

Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h

Broncoral Neo®, Foradil Neo®, 12 µg solución para inhalación envase a presión, 50 dosis. Broncoral®, Foradil®, Neblik®, 12 µg polvo para inhalación, 60 cápsulas.Formatris®,, 12 µg/dosis, 1 inhalador + 1 cartucho 60 dosis.Oxis®, 9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.

25,57

30,69

30,6923,01

Indacaterol Breezhaler® 1 cap/24 h Hirobriz®, Oslif®, Onbrez®, 150 µg, 300 µg polvo para inhalación, 30 cápsulas. 50,13

Olodaterol Respimat® 2 inh/24 h Striverdi®, 2,5 µg solución para inhalación, 60 pulsaciones, 30 dosis. 41,68

Salmeterol

Inhalador de cartucho presurizadoAccuhaler®

2 inh/12 h

1 alveolo/12 h

Beglan®, Betamican®, Inaspir®, Serevent®, 25 µg suspensión para inhalación, 120 dosis.Beglan®, Betamican®, Inaspir®, Serevent®, 50 µg polvo para inhalación, 60 alveolos.

33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA

Aclidinio Genuair® 1 inh/12 h Eklira®, Bretaris®, 322 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 47,61

Glicoprirronio Breezhaler® 1 inh/24 h Seebri®, Enurev®, Tovano®, 44 µg polvo para inhalación, 30 cápsulas. 47,61

TiotropioHandihaler®

Respimat®

1 inh/24 h2 inh/24 h

Spiriva®, 18 µg polvo para inhalación, 30 cápsulas.Spiriva®, 2,5 µg solución para inhalación, 30 dosis.

49,0647,61

Umeclidinio Ellipta® 1 inh/24 h Incruse®, 55 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 45,27

Asociaciones a dosis fijas

LAMA/LABA

Aclidinio/formoterol Genuair® 1 inh/12 h Duaklir®, Brimica®, 340/12 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 70,25

Glicopirronio/indacaterol Breezhaler® 1 inh/24 h Ultibro®, Ulunar®, Xoterna®, 43/85 µg polvo para inhalación,

30 cápsulas. 86,02

Umeclidinio/vilanterol Ellipta® 1 puff/24 h Anoro®, 55/22 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 70,25

Tiotropio/olodaterol Respimat® 2 inh/24 h Spiolto®, Yanimo®, 2,5/2,5 µg solución para inhalación,

60 pulsaciones, 30 dosis. 81,49

CI/LABA

Beclometa-sona/formoterol

Inhalador de cartucho presurizadoNexthaler®

2 inh/12 h Formodual®, Foster®, 100/6 µg solución para inhalación, 120 pulsaciones. 51,52

Budesonida/formoterol

Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h

Bufomix®, 160/4,5 - 320/9 µg polvo para inhalación, 120 - 60 dosis.

Duoresp®, 160/4,5 -320/9 µg polvo para inhalación, 120 - 60 dosis.

Symbicort®, Rilast® 160/4,5 µg polvo para inhalación, 120 dosis.

Symbicort Forte®, Rilast Forte®, 320/9 µg polvo para inhalación, 60 dosis.

51,39

51,39

51,39

51,39

Fluticasona furoato/ vilanterol

Ellipta® 1 inh/24 h Relvar®, 92/22 µg polvo para inhalación, 30 dosis. 51,52

Fluticasona propionato/ salmeterol

Accuhaler® 1 inh/12 h Brisair®, Inaladuo®, Plusvent®, Seretide®, 50/500 µg polvo para inhalación, 60 dosis. 74,78-83,03

Fuente para el cálculo del coste del tratamiento (À)/30 días: Nomenclátor diciembre 2015. En negrita se destacan las nuevas moléculas.

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LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






ANTICOLINÉRGICOS DE ACCIÓN LARGA (LAMA)

Aclidinio !

-Solo ensayos frente a placebo. !

-Mejora la función pulmonar, la disnea, el estado de salud y el uso de medicación de rescate de forma clínicamente relevante. !

-Exacerbaciones: reducción estadísticamente significativa, pero de relevancia clínica cuestionable.

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SEGURIDAD

En general, son fármacos bien tolerados, con un perfil de seguridad consistente con su mecanismo de acción: sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria.

En los ensayos clínicos frente a placebo, los efectos adversos observados con más frecuencia han sido: cefalea, tos, naso-faringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias.

En algunos pacientes se han observado alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclidi-nio, fibrilación auricular con glicopirronio y arritmias con umeclidinio). Los pacientes con enfermedad cardiovascular fueron excluidos de los ensayos clínicos con estos fármacos y la enfermedad cardiovascular puede verse agravada por el efecto anticolinérgico. Dentro del plan de farmacovigilancia solicitado por la EMA para estos tres LAMA, se ha incluido la realización de un estudio post-autorización para evaluar el riesgo de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares, que se han obser-vado previamente en los ensayos clínicos.

Su uso requiere precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular grave, problemas de retención urinaria y glaucoma de ángulo estrecho.

LUGAR EN TERAPÉUTICA

Tiotropio sigue siendo el LAMA de referencia, ya que dispone de mayor número de estudios y mayor experiencia de uso.

Glicopirronio presenta un perfil de eficacia a corto plazo similar a tiotropio. Aclidinio y umeclidinio no han demostrado ser ni más eficaces ni más seguros que tiotropio, solo se han comparado con placebo.

Para poder establecer su lugar en terapéutica se necesitan comparaciones directas entre los distintos LAMA, con varia-bles orientadas al paciente, así como datos de eficacia y seguridad a largo plazo.

BETA-2 AGONISTAS DE ACCIÓN LARGA (LABA): OLODATEROL

EFICACIA

Es un nuevo LABA indicado en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. Frente a placebo, ha demostrado mejorar la función pulmonar, sin alcanzar relevancia clínica en las variables relacionadas con la calidad de vida. Aunque el análisis de las exacerbaciones no se preespecificó en los ensayos, las diferencias en el tiempo de aparición de la primera exacerbación, pri-mera exacerbación que conlleva ingreso hospitalario o exacerbaciones moderadas, no alcanzaron significación estadística16.

En la comparación con formoterol y tiotropio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables de función pulmonar. No se dispone de comparaciones directas frente a indacaterol, único LABA de administración única diaria16,17.

Dos ensayos más, de 12 semanas de duración, valoraron la asociación olodaterol/tiotropio frente a placebo/tiotropio. Se observaron diferencias clínicamente significativas, en las variables de función pulmonar. Sin embargo no hubo una diferencia clínicamente relevante en la variable SGQR (variable secundaria)16.

Tabla 2. (Adaptado de 16)

1: se considera relevante una diferencia de entre 100 y 140 ml.

-te *1 unidad en una escala graduada de -9 (disnea grave) a +9.

una escala de 0 a 100 (impacto importante), se considera una mejora clínicamente relevante un valor * 4 unidades.

del 22%.


Glicopirronio !-Ensayos frente a placebo y a tiotropio: no inferior a tiotropio sin llegar a demostrar superioridad en la función pulmonar. -Sin diferencias estadísticamente significativas en las variables orientadas al paciente (disnea, estado de salud y uso de medicación de rescate). -Exacerbaciones: reducciones similares a tiotropio en un estudio de 12 semanas. !Umeclidinio !-Solo ensayos frente a placebo. -La mejora en la función pulmonar frente a placebo es de relevancia clínica cuestionable. -No ha demostrado mejorar la calidad de vida ni reducir la medicación de rescate en estudios de más de 12 semanas. -No dispone de estudios adecuadamente diseñados para evaluar su eficacia en la reducción de exacerbaciones.


SEGURIDAD: Buena tolerancia !Efectos adversos: •sequedad de boca, estreñimiento y retención urinaria. •cefalea, tos, nasofaringitis, diarrea e infecciones de vías respiratorias. •alteraciones cardíacas (alteración de la conducción auriculoventricular con aclidinio, fibrilación auricular con glicopirronio y arritmias con umeclidinio) !Precauciones: -enfermedad cardiovascular grave (pacientes con enfermedad cardiovascular fueron excluidos de los ensayos clínicos), -problemas de retención urinaria -glaucoma de ángulo estrecho.

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SEGURIDAD










EFICACIA








del 22%.

BETA-2 AGONISTAS DE ACCIÓN LARGA (LABA): ▼OLODATEROL

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LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






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LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






BETA-2 AGONISTAS DE ACCIÓN LARGA (LABA): ▼OLODATEROL

Olodaterol !•Frente a placebo, ha demostrado mejorar la función pulmonar, sin alcanzar relevancia clínica en las variables relacionadas con la calidad de vida. !

•En la comparación con formoterol y tiotropio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las variables de función pulmonar. !

•No se dispone de comparaciones directas frente a indacaterol, único LABA de administración única diaria. !

•La asociación olodaterol/tiotropio frente a placebo/tiotropio mostró diferencias clínicamente significativas, en las variables de función pulmonar. Sin embargo no hubo una diferencia clínicamente relevante en la variable SGQR (variable secundaria). !

•Efectos adversos más frecuentes observados en los ensayos: nasofaringitis, infección respiratoria alta y bronquitis. Efectos adversos propios de los beta-2 agonistas: taquicardia, arritmias, palpitaciones, etc

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SEGURIDAD

Los efectos adversos observados con mayor frecuencia en los ensayos son nasofaringitis, infección respiratoria alta y bronquitis, entre otros16. Debe tenerse en cuenta la aparición de efectos adversos propios de los beta-2 agonistas como taquicardia, arritmias, palpitaciones, etc.17.


No hay datos suficientes para posicionar olodaterol frente a otros LABA. Indacaterol es el LABA de administración única diaria de mayor experiencia de uso.

ASOCIACIÓN LAMA/LABA: ACLIDINIO/FORMOTEROL; GLICOPIRRONIO/INDACATEROL; UMECLIDINIO/ VILANTEROL

EFICACIA

No existen diferencias de relevancia clínica en cuanto a eficacia en la función pulmonar con respecto a la monoterapia con aclidinio o formoterol18,19.

No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas respecto a la monoterapia en las variables que evalúan la disnea y el estado de salud. Estas diferencias únicamente se observaron frente a placebo18,19.

No puede establecerse la eficacia de esta combinación en la reducción de exacerbaciones, ya que ninguno de los estudios ha sido adecuadamente diseñado para ello18.

No existen diferencias de relevancia clínica en cuanto a eficacia en la función pulmonar con respecto a la monoterapia con tiotropio, glicopirronio o indacaterol20,21.

Frente a la combinación CI/LABA (fluticasona/salmeterol) solo la mejoría en la función pulmonar alcanzó relevancia clínica. Sin embargo, en el resto de las variables (disnea, calidad de vida y uso de medicación de rescate), las mejoras no se consi-deraron clínicamente relevantes20,21.

En cuanto a las exacerbaciones, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves frente a tiotropio. Cuando se comparó frente a glicopirronio en monoterapia, la reducción de la tasa anual de exacerbaciones fue de 0,88 exacerbaciones/año, sin relevancia clínica. No se encontraron diferencias en las exa-cerbaciones graves21.

No existen diferencias de relevancia clínica en cuanto a eficacia con respecto a la monoterapia con tiotropio, umeclidinio o vilanterol. En el ensayo principal para la autorización de esta combinación, umeclidinio/vilanterol no mostró diferencias clínicamente relevantes en la función pulmonar frente a los mono-componentes. No se observaron diferencias estadísticamente significativas respecto a la disnea, la calidad de vida o las exacerbaciones22,23.

De los tres ensayos clínicos que compararon umeclidinio/vilanterol frente a tiotropio, solo se obtuvieron resultados clínica-mente relevantes en la función pulmonar en uno de ellos. Tampoco se observaron diferencias en la disnea, ni en el estado de salud, salvo en uno de los ensayos en el que se produjeron mejoras estadísticamente significativas en el cuestionario SGQR y en el uso de medicación de rescate22.

La combinación de los dos fármacos en un único dispositivo podría asociarse a una mejora en el cumplimiento terapéutico en aquellos pacientes que estén siendo tratados con ambos fármacos por separado, pero esta situación no es posible en este caso, debido a que el monocomponente vilanterol no está autorizado22.

No hay suficiente evidencia para recomendar la asociación LAMA/LABA frente a las combinaciones

CI/LABA

ASOCIACIÓN LAMA/LABA

92/80(1��1��

61






LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






92/80(1��1��

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LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






ASOCIACIÓN LAMA/LABAAclidinio/Formoterol •Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia con aclidinio o formoterol. !

•Disnea y estado de salud: sin diferencias estadísticamente significativas respecto a la monoterapia. !

•No se puede establecer eficacia en reducción de exacerbaciones. !Glicopirronio/Indacaterol •Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia con tiotropio, glicopirronio o indacaterol. !

•Frente a la combinación CI/LABA (fluticasona/salmeterol) solo la mejoría en la función pulmonar alcanzó relevancia clínica. !

•Exacerbaciones: - sin diferencias estadísticamente significativas en la tasa de exacerbaciones moderadas a graves frente a tiotropio. - sin relevancia clínica en la reducción de la tasa anual de exacerbaciones frente a glicopirronio en monoterapia.


Umeclidinio/Vilanterol •Función pulmonar: sin diferencias de relevancia clínica respecto a la monoterapia. !

•Disnea, estado de salud o exacerbaciones: sin diferencias estadísticamente significativas respecto a la monoterapia. !

•Frente a tiotropio: resultados clínicamente relevantes en la función pulmonar en 1 de 3 ensayos. Sin diferencias en la disnea ni en el estado de salud. Mejoras estadísticamente significativas en el cuestionario SGQR y uso de medicación de rescate en 1 de 3 ensayos.

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SEGURIDAD










EFICACIA








del 22%.


• Perfil de seguridad similar a los LAMA y LABA autorizados. !

• Precaución: pacientes que presenten glaucoma de ángulo estrecho, retención urinaria, diabetes (por el aumento de la glucosa plasmática), convulsiones, tirotoxicosis, trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, insuficiencia ventricular izquierda, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas e hipertensión) o alteraciones en el electrocardiograma (p.ej. aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT). !

• La EMA ha elaborado un plan de gestión de riesgos en el que se incluyen los efectos cardiovasculares como evento importante a monitorizar. !

• No se han realizado estudios de duración superior a 24 semanas con las dosis autorizadas, por lo que se desconoce el perfil de seguridad a largo plazo de estos medicamentos.

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64

SEGURIDAD

El perfil de seguridad de estas combinaciones está determinado por los efectos anticolinérgicos y beta-2 agonistas, simila-res en todos los LAMA y LABA autorizados. Debido a que se trata de nuevos principios activos, la EMA ha elaborado un plan de gestión de riesgos en el que se incluyen los efectos cardiovasculares como evento importante a monitorizar.

Se debe tener precaución con el uso de las combinaciones LAMA/LABA en los pacientes que presenten glaucoma de án-gulo estrecho, retención urinaria, diabetes (por el aumento de la glucosa plasmática), convulsiones, tirotoxicosis, trastornos cardiovasculares (insuficiencia coronaria, insuficiencia ventricular izquierda, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas e hipertensión) o alteraciones en el electrocardiograma (p.ej. aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT).

No se han realizado estudios de duración superior a 24 semanas con las dosis autorizadas, por lo que se desconoce el perfil de seguridad a largo plazo de estos medicamentos.


No hay suficiente evidencia para seleccionar una combinación LAMA/LABA frente a las otras o para recomendar la asociación LAMA/LABA frente a las combinaciones CI/LABA.

ASOCIACIÓN CI/LABA: FUROATO DE FLUTICASONA/VILANTEROL

La presentación de furoato de fluticasona/vilanterol, 92/22 µg una vez al día, está autorizada para el tratamiento sintomático de la EPOC si FEV1 post-broncodilatación <70% e historia de exacerbaciones a pesar del tratamiento broncodilatador. La presentación de dosis superior (184/22 µg) solo está autorizada para el tratamiento del asma, ya que en la EPOC no ha demostrado un beneficio clínico adicional frente a la dosis de 92/22 µg, y aumenta el riesgo de desarrollar neumonía y otros efectos adversos24.

EFICACIA

La asociación furoato de fluticasona/vilanterol ha demostrado ser más eficaz que placebo en cuanto a la mejoría de la función pulmonar en la EPOC. No obstante, cuando se comparó frente a los monocomponentes, las diferencias no fueron estadísticamente significativas o clínicamente relevantes24.

Las variables relacionadas con la sintomatología no fueron clínicamente relevan-tes en la comparación con placebo y furoato de fluticasona. Frente a vilanterol no se alcanzó la significación estadística24.

En cuanto a la reducción de las exacerbaciones, la asociación furoato de flu-ticasona/vilanterol redujo las exacerbaciones moderadas y graves, respecto a vilanterol en monoterapia, en 0,3 exacerbaciones/año. Sin embargo, no alcanzó diferencias estadísticamente significativas en las exacerbaciones que requirieron ingreso hospitalario25.

La idoneidad del comparador utilizado en los ensayos clínicos resulta cuestionable, ya que ninguno de los monocomponen-tes de esta combinación ha sido previamente autorizado para el tratamiento de la EPOC24.

A pesar de que en los ensayos clínicos se ha comparado la asociación furoato de fluticasona/vilanterol frente a otra aso-ciación CI/LABA autorizada (propionato de fluticasona/salmeterol), los ensayos fueron de corta duración y se obtuvieron resultados contradictorios, por lo que no pueden extraerse conclusiones a este respecto24.

SEGURIDAD

Esta asociación presenta un perfil de seguridad similar a otras asociaciones CI/LABA. Los efectos adversos más frecuen-temente observados son cefalea y nasofaringitis. Cabe destacar que en los ensayos en pacientes con EPOC se notificaron más casos de neumonía y fracturas que en los ensayos en pacientes con asma24.

Se debe tener precaución, y ajustar

las dosis, si se sustituye el propionato de fluticasona

por furoato

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

n engl j med nejm.org 1

From the National Heart and Lung Insti-tute, Imperial College London, London (J.A.W.), and the Centre for Respiratory Medicine and Allergy, University of Man-chester and University Hospital South Manchester NHS Foundation Trust, Man-chester ( J.V.) — all in the United King-dom; Novartis Pharmaceuticals, East Ha-nover, NJ (D.B., R.T.A., C.T., R.F.); Asthma and Airway Centre, University Health Network and University of Toronto, To-ronto (K.R.C.); Service de Pneumologie Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, University Paris Descartes (EA2511), Paris (N.R.); Novartis Pharma AG, Basel, Swit-zerland (F.P.); and the Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, University Medical Center Giessen and Marburg, Philipps-Univer-sität Marburg, Marburg, Germany (C.F.V.). Address reprint requests to Dr. Wedzicha at the COPD Research Group, Airways Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, Dove-house St., London SW3 6LY, United King-dom, or at j . wedzicha@ imperial . ac . uk.

*A complete list of investigators in the FLAME trial is provided in the Supple-mentary Appendix, available at NEJM.org.

This article was published on May 15, 2016, at NEJM.org.

DOI: 10.1056/NEJMoa1516385Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society.

BACKGROUNDMost guidelines recommend either a long-acting beta-agonist (LABA) plus an in-haled glucocorticoid or a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) as the first-choice treatment for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who have a high risk of exacerbations. The role of treatment with a LABA–LAMA regimen in these patients is unclear.METHODSWe conducted a 52-week, randomized, double-blind, double-dummy, noninferior-ity trial. Patients who had COPD with a history of at least one exacerbation during the previous year were randomly assigned to receive, by inhalation, either the LABA indacaterol (110 µg) plus the LAMA glycopyrronium (50 µg) once daily or the LABA salmeterol (50 µg) plus the inhaled glucocorticoid fluticasone (500 µg) twice daily. The primary outcome was the annual rate of all COPD exacerbations.RESULTSA total of 1680 patients were assigned to the indacaterol–glycopyrronium group, and 1682 to the salmeterol–fluticasone group. Indacaterol–glycopyrronium showed not only noninferiority but also superiority to salmeterol–fluticasone in reducing the annual rate of all COPD exacerbations; the rate was 11% lower in the indacaterol–glycopyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 0.96; P = 0.003). The indacaterol–glycopyrronium group had a longer time to the first exacerbation than did the salmeterol–fluticasone group (71 days [95% CI, 60 to 82] vs. 51 days [95% CI, 46 to 57]; hazard ratio, 0.84 [95% CI, 0.78 to 0.91], representing a 16% lower risk; P<0.001). The annual rate of moderate or severe exacerbations was lower in the indacaterol–gly-copyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (0.98 vs. 1.19; rate ratio, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P<0.001), and the time to the first moderate or severe exacerbation was longer in the indacaterol–glycopyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P<0.001), as was the time to the first severe exacerbation (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.66 to 1.00; P = 0.046). The effect of indacaterol–glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone on the rate of COPD exacerbations was independent of the baseline blood eosinophil count. The incidence of adverse events and deaths was similar in the two groups. The incidence of pneumonia was 3.2% in the indacaterol–glycopyr-ronium group and 4.8% in the salmeterol–fluticasone group (P = 0.02).CONCLUSIONSIndacaterol–glycopyrronium was more effective than salmeterol–fluticasone in pre-venting COPD exacerbations in patients with a history of exacerbation during the previous year. (Funded by Novartis; FLAME ClinicalTrials.gov number, NCT01782326.)

A BS TR AC T

Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD

Jadwiga A. Wedzicha, M.D., Donald Banerji, M.D., Kenneth R. Chapman, M.D., Jørgen Vestbo, M.D., D.M.Sc., Nicolas Roche, M.D., R. Timothy Ayers, M.Sc.,

Chau Thach, Ph.D., Robert Fogel, M.D., Francesco Patalano, M.D., and Claus F. Vogelmeier, M.D., for the FLAME Investigators*

Original Article

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on June 6, 2016. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.



From the National Heart and Lung Insti-tute, Imperial College London, London (J.A.W.), and the Centre for Respiratory Medicine and Allergy, University of Man-chester and University Hospital South Manchester NHS Foundation Trust, Man-chester ( J.V.) — all in the United King-dom; Novartis Pharmaceuticals, East Ha-nover, NJ (D.B., R.T.A., C.T., R.F.); Asthma and Airway Centre, University Health Network and University of Toronto, To-ronto (K.R.C.); Service de Pneumologie Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, University Paris Descartes (EA2511), Paris (N.R.); Novartis Pharma AG, Basel, Swit-zerland (F.P.); and the Department of Medicine, Pulmonary and Critical Care Medicine, University Medical Center Giessen and Marburg, Philipps-Univer-sität Marburg, Marburg, Germany (C.F.V.). Address reprint requests to Dr. Wedzicha at the COPD Research Group, Airways Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, Dove-house St., London SW3 6LY, United King-dom, or at j . wedzicha@ imperial . ac . uk.

*A complete list of investigators in the FLAME trial is provided in the Supple-mentary Appendix, available at NEJM.org.

This article was published on May 15, 2016, at NEJM.org.

DOI: 10.1056/NEJMoa1516385Copyright © 2016 Massachusetts Medical Society.

BACKGROUNDMost guidelines recommend either a long-acting beta-agonist (LABA) plus an in-haled glucocorticoid or a long-acting muscarinic antagonist (LAMA) as the first-choice treatment for patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) who have a high risk of exacerbations. The role of treatment with a LABA–LAMA regimen in these patients is unclear.METHODSWe conducted a 52-week, randomized, double-blind, double-dummy, noninferior-ity trial. Patients who had COPD with a history of at least one exacerbation during the previous year were randomly assigned to receive, by inhalation, either the LABA indacaterol (110 µg) plus the LAMA glycopyrronium (50 µg) once daily or the LABA salmeterol (50 µg) plus the inhaled glucocorticoid fluticasone (500 µg) twice daily. The primary outcome was the annual rate of all COPD exacerbations.RESULTSA total of 1680 patients were assigned to the indacaterol–glycopyrronium group, and 1682 to the salmeterol–fluticasone group. Indacaterol–glycopyrronium showed not only noninferiority but also superiority to salmeterol–fluticasone in reducing the annual rate of all COPD exacerbations; the rate was 11% lower in the indacaterol–glycopyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 0.96; P = 0.003). The indacaterol–glycopyrronium group had a longer time to the first exacerbation than did the salmeterol–fluticasone group (71 days [95% CI, 60 to 82] vs. 51 days [95% CI, 46 to 57]; hazard ratio, 0.84 [95% CI, 0.78 to 0.91], representing a 16% lower risk; P<0.001). The annual rate of moderate or severe exacerbations was lower in the indacaterol–gly-copyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (0.98 vs. 1.19; rate ratio, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P<0.001), and the time to the first moderate or severe exacerbation was longer in the indacaterol–glycopyrronium group than in the salmeterol–fluticasone group (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P<0.001), as was the time to the first severe exacerbation (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.66 to 1.00; P = 0.046). The effect of indacaterol–glycopyrronium versus salmeterol–fluticasone on the rate of COPD exacerbations was independent of the baseline blood eosinophil count. The incidence of adverse events and deaths was similar in the two groups. The incidence of pneumonia was 3.2% in the indacaterol–glycopyr-ronium group and 4.8% in the salmeterol–fluticasone group (P = 0.02).CONCLUSIONSIndacaterol–glycopyrronium was more effective than salmeterol–fluticasone in pre-venting COPD exacerbations in patients with a history of exacerbation during the previous year. (Funded by Novartis; FLAME ClinicalTrials.gov number, NCT01782326.)

A BS TR AC T

Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD

Jadwiga A. Wedzicha, M.D., Donald Banerji, M.D., Kenneth R. Chapman, M.D., Jørgen Vestbo, M.D., D.M.Sc., Nicolas Roche, M.D., R. Timothy Ayers, M.Sc.,

Chau Thach, Ph.D., Robert Fogel, M.D., Francesco Patalano, M.D., and Claus F. Vogelmeier, M.D., for the FLAME Investigators*

Original Article





The consistent exacerbation outcomes have major implications for COPD management, es-pecially among patients with a history of exacer-bation. Confirmation of these findings with the use of other combinations of long-acting bron-chodilators would provide additional evidence to support the first-line use of a LABA–LAMA regi-men in this patient population. However, we cannot exclude the possibility that some patients may benefit from the addition of inhaled gluco-corticoids.

In conclusion, we found that among patients with COPD who had a history of exacerbation during the previous year, indacaterol–glycopyrro-nium was consistently more effective than salme-

terol–fluticasone in preventing exacerbations and was associated with no detectable increase in adverse events.

Supported by Novartis.Disclosure forms provided by the authors are available with

the full text of this article at NEJM.org.We thank the patients who participated in the trial; Norbert

Ahlers, Michael Larbig, Petter Olsson, and Angel FowlerTaylor from Novartis for their assistance with the trial; the staff at eResearch Technology (Estenfeld, Germany) for their assistance with the electronic diary for monitoring exacerbations and with centralized spirometry; Elizabeth Andrew, a professional medi-cal writer at CircleScience (an Ashfield company, part of UDG Healthcare, Tytherington, United Kingdom), funded by Novartis (Basel, Switzerland), for editorial and technical support in the preparation of the manuscript; and the members of the indepen-dent adjudication committee at Brigham and Women’s Hospital (Boston) for their assessment of the blinded safety data.

References1. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med 2011; 365: 1184-92.2. Donaldson GC, Law M, Kowlessar B, et al. Impact of prolonged exacerbation recovery in chronic obstructive pulmo-nary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 943-50.3. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-52.4. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmo-nary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.5. Müllerova H, Maselli DJ, Locantore N, et al. Hospitalized exacerbations of COPD: risk factors and outcomes in the ECLIPSE cohort. Chest 2015; 147: 999-1007.6. Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navar-ro M, Ochando R. Severe acute exacerba-tions and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 925-31.7. Toy EL, Gallagher KF, Stanley EL, Sw-ensen AR, Duh MS. The economic impact of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and exacerbation defi-nition: a review. COPD 2010; 7: 214-28.8. Global Initiative for Chronic Obstruc-tive Lung Disease (GOLD). Global strate-gy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmo-nary disease. December 2015, updated 2016 (http://goldcopd .org).9. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic ob-structive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54.

10. Kerwin E, Hébert J, Gallagher N, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus pla-cebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012; 40: 1106-14.11. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pul-monary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775-89.12. Wedzicha JA, Buhl R, Lawrence D, Young D. Monotherapy with indacaterol once daily reduces the rate of exacerba-tions in patients with moderate-to-severe COPD: post-hoc pooled analysis of 6 months data from three large phase III trials. Respir Med 2015; 109: 105-11.13. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/for-moterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.14. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Mainte-nance therapy with budesonide and for-moterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-9.15. Wedzicha JA, Calverley PM, Seemun-gal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA. The prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations by sal-meterol/f luticasone propionate or tiotro-pium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 19-26.16. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, et al. Pneumonia risk in COPD patients re-ceiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J 2009; 34: 641-7.17. Calverley PM, Stockley RA, Seemun-gal TA, et al. Reported pneumonia in pa-tients with COPD: findings from the INSPIRE study. Chest 2011; 139: 505-12.18. Price D, Yawn B, Brusselle G, Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled cortico-

steroids in patients with COPD. Prim Care Respir J 2013; 22: 92-100.19. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, et al. Analysis of chronic obstructive pul-monary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 199-209.20. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, Barnes NC, Pavord ID. Blood eosino-phil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone fu-roate to vilanterol in patients with chron-ic obstructive pulmonary disease: a sec-ondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42.21. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al. Blood eosinophils: a biomarker of re-sponse to extrafine beclomethasone/for-moterol in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5.22. Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood eosinophils and inhaled corticoste-roid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax 2016; 71: 118-25.23. de Torres JP, Pinto-Plata V, Ingenito E, et al. Power of outcome measurements to detect clinically significant changes in pulmonary rehabilitation of patients with COPD. Chest 2002; 121: 1092-8.24. Jones PW. St. George’s Respiratory Questionnaire: MCID. COPD 2005; 2: 75-9.25. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204.26. Committee for Proprietary Medicinal Products. Points to consider on switching between superiority and non-inferiority. London: European Agency for the Evalua-




Indacaterol–Glycopyrronium vs. Salmeterol–Fluticasone for COPD

Figure 2. Trial Outcomes.

Panel A shows the rate ratio for all exacerbations (mild, moderate, and severe) in the indacaterol–glycopyrronium group versus the salmeterol–fluticasone group. The bars indicate 95% confidence intervals. The modified intention-to-treat population included all patients who underwent randomization, received at least one dose of a trial drug during the treatment period, and did not have major violations of compliance with Good Clinical Practice guidelines before unblinding occurred. The per-protocol population included all patients in the modified intention-to-treat population who did not have any major protocol deviations (definitions of major protocol deviations were specified before unblinding occurred). Panel B shows the time to the first exacerbation of any severity, the time to the first moderate or severe exacerbation, and the time to the first severe exacerbation in the indacaterol–glycopyrronium group and the salmeterol–fluticasone group. The analyses were performed in the modified intention-to-treat popu-lation. Patients at risk are patients who were still receiving treatment and had not had an event.

Per-Protocol Population

Modified Intention-to-TreatPopulation

Superioritymargin

0.83

P=0.003

0.96

0.82 0.88

0.89

P<0.001

0.94

Noninferioritymargin

1.151.00.8 0.9

Week

Salmeterol–fluticasone groupIndacaterol–glycopyrronium group

Hazard ratio,0.81 (95% CI,0.66–1.00)

P=0.046

Patients at Risk

Hazard ratio, 0.84 (95% CI,0.78–0.91)

P<0.001Moderateor Severe

Any

Severe

Any exacerbationIndacaterol–glycopyrronium groupSalmeterol–fluticasone group

Moderate or severe exacerbationIndacaterol–glycopyrronium groupSalmeterol–fluticasone group

Severe exacerbationIndacaterol–glycopyrronium groupSalmeterol–fluticasone group

16751679

16751679

16751679

763642

12991210

15301507

535415

1091975

14341389

409313

948820

13681303

281217

711608

11381071

Hazard ratio,0.78 (95% CI,0.70–0.86)

P<0.001

Proba

bility

of Ex

acerb

ation

(%)

100

80

90

70

60

40

30

10

50

20

00 6 12 2619 32 38 52

A Rate Ratio for All Exacerbations

45

B Time to First Exacerbation

Salmeterol–Fluticasone BetterIndacaterol–Glycopyrronium Better



ASOCIACIÓN CI/LABA: ▼ FUROATO DE FLUTICASONA/VILANTEROL

92/80(1��1��

61






LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






92/80(1��1��

61






LABA

Formoterol


Novolizer®

Turbuhaler®

1 inh/12 h


25,57

30,69

30,6923,01



Salmeterol


2 inh/12 h

1 alveolo/12 h


33,97-36,98

35,61-38,7

LAMA




Respimat®



49,0647,61



LAMA/LABA



30 cápsulas. 86,02




CI/LABA





Easyhaler®

Spiromax®

Turbuhaler®

1-2 inh/12 h

1-2 inh/12 h

2 inh/12 h

1 inh/12 h





51,39

51,39

51,39

51,39






La dosis de 184/22µg sólo autorizada en asma


• Función pulmonar: sin diferencias estadísticamente respecto a los monocomponentes. !

• Variables relacionadas con la sintomatología: sin relevancia clínica. !

• Reducción de exacerbaciones frente a vilanterol: - sin relevancia clínica en la reducción de exacerbaciones moderadas y graves - exacerbaciones que requieren ingreso hospitalario no se alcanza la

diferencia estadísticamente significativa. !• Furoato de fluticasona/vilanterol se ha comparado frente a otra asociación CI/

LABA autorizada (propionato de fluticasona/salmeterol) en ensayos de corta duración que obtuvieron resultados contradictorios, por lo que no pueden extraerse conclusiones.


• Perfil de seguridad similar a otras asociaciones CI/LABA. !

• La neumonía fue notificada como un efecto adverso frecuente, con una mayor incidencia de casos graves y mortales en los ensayos para EPOC. !

• Este efecto adverso va a ser evaluado por la EMA en un estudio post-autorización.

!Advertencia: ninguno de los componentes está autorizado en monoterapia, por lo que pueden darse errores de medicación cuando sea necesario cambiar de principios activos (furoato de fluticasona es cinco veces más potente que propionato de fluticasona).

Original

Eficacia de la utilizacion correcta de los dispositivos de inhalacionen pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cronica: ensayoclınico aleatorizado

Vicente Ramon Cabedo Garcıa, Christian Rodrigo Garces Asemany !, Amparo Cortes Berti,Jesus Tomas Oteo Elso y Francisco Javier Ballester Salvador

Centro de Salud Barranquet, Castellon, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:Recibido el 10 de diciembre de 2009Aceptado el 16 de marzo de 2010On-line el 18 de junio de 2010

Palabras clave:Enfermedad pulmonar obstructiva cronicaDispositivos de inhalacionEstado funcionalEnsayo clınico aleatorizado

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Valorar si una intervencion educativa sobre la utilizacion de dispositivos deinhalacion mejora el estado funcional de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cronica(EPOC).Pacientes y metodo: Ensayo clınico aleatorizado controlado, con diseno en paralelo y simple ciego,realizado en un centro de salud con 94 pacientes diagnosticados de EPOC y que usaban dispositivos deinhalacion. Se asigno a los participantes aleatorizadamente en 2 grupos: el grupo de intervencion, al que sele realizo una sesion de adiestramiento sobre el uso de inhaladores al inicio del estudio y otra de refuerzo almes, y el grupo control, con seguimiento habitual. El principal resultado a medir fue la variacion en elındice sintetico de BODE (Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea and Exercise Capacity).Resultados: Los pacientes del grupo de intervencion (n¼48) experimentaron una mejorıa en la sensacionde disnea, que disminuyo 0,85 puntos (intervalo de confianza [IC] del 95%: "1,14 a "0,56) en la escala dedisnea Modified Medical Research Council, mientras que el grupo control (n¼46) no experimento ninguncambio (po0,0001). En cuanto a la prueba de la marcha, los del grupo de intervencion caminaron 6,19metros mas (IC del 95%: "4,02 a 16,40), mientras que el grupo control camino 20,55 metros menos (IC del95%: "37,80 a "3,28), con diferencias significativas (p¼0,009).

El ındice de BODE disminuyo (mejoro) - 0,82 puntos en el grupo de intervencion (IC del 95%: "1,16 a"0,46) y aumento (empeoro) 0,20 puntos en el grupo control (IC del 95%:"0,16 a 0,56) (po0,0001).Conclusiones: Los pacientes con EPOC que reciben un adiestramiento especıfico sobre el uso de inhaladoresexperimentan una mejorıa de su estado funcional comparados con aquellos con seguimiento habitual.

& 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Effectiveness of the correct use of inhalation devices in patients with COPD:Randomized clinical trial

Keywords:Chronic obstructive pulmonary diseaseInhalation devicesFunctional statusRandomized clinical trial

A B S T R A C T

Background and objective: We aimed yo assess whether an educational intervention on the use ofinhalational devices improve the functional status of patients with COPD.Patients and method: Randomized controlled trial with parallel design and simple blind trial performed ina clinic with 94 patients diagnosed with COPD and who used inhaled devices. Participants wererandomized into 2 groups: the intervention group held a training session on the use of inhalers at baselineand one month and strengthening the control group with routine monitoring. The main outcome measurewas the change in the synthetic index BODE (Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea and ExerciseCapacity).Results: Patients in the intervention group (n¼48) experienced an improvement in the sensation ofbreathlessness decreasing by 0.85 points (95% CI "1.14 to "0.56) on the MMRC dyspnea scale, while thecontrol group (n¼46) did not show any significant change po0.0001. On the walking test the interventiongroup walked 6.19 meters (95% CI "4.02 to 16.40) while the control group walked 20.55 meters lower(95% CI "37.80 to "3.28), significant differences with p¼0.009.

The BODE index decreased (improved) "0.82 points in the intervention group (95% CI "1.16 to "0.46)and increased (worsened) 0.20 in control group (95% CI "0.16 to 0.56) po0.0001.

www.elsevier.es/medicinaclinica

0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.medcli.2010.03.027

! Autor para correspondencia.Correo electronico: [email protected] (C.R. Garces Asemany).

Med Clin (Barc). 2010;135(13):586–591

Ideas clave

✓Al seleccionar el fármaco, es importante elegir el dispositivo de inhalación más adecuado para cada paciente

!✓Tiotropio sigue siendo el LAMA de elección por su eficacia y experiencia

de uso !✓No hay suficiente evidencia para recomendar la asociación LAMA/LABA

frente a las combinaciones CI/LABA !✓Se debe tener precaución, y ajustar las dosis, si se sustituye el propionato

de fluticasona por furoato

Gracias!!

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