hubungan polimorfisme gen interferon gamma +874 … fileperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id...

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874

T/A TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON

GAMMA PENDERITA TB MDR

TESIS

Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Biomedik

Oleh

Lulu Dian Anggraini

S 500109029

Pembimbing

Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P (K),MARS

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014


commit to user

ii


commit to user

iii


commit to user

iv


commit to user

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah Subhanahu Wa Ta’ala atas rahmat dan karunia-Nya

sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini sebagai persyaratan akhir pendidikan

spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret. Keberhasilan penulis dalam menyelesaikan pendidikan dan

tesis ini tidak lepas dari bantuan, bimbingan dan pengarahan dari para guru keluarga,

teman sejawat PPDS paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien yang

berpartisipasi selama pendidikan dan penelitian ini. Penulis menyampaikan penghargaan

setinggi-tingginya kepada:

1. Prof. Dr. Suradi, dr. SpP(K), MARS, selaku Ketua Program Studi PPDS

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret dan pembimbing penlitian ini yang telah memberikan bimbingan,

dorongan, saran dan kritik positif. Terimakasih penulis haturkan setinggi-tingginya

atas ilmu dan petunjuk yang telah diberikan selama penulis menjalani pendidikan

dan penelitian.

2. Dr. Eddy Surjanto, dr. SpP (K) selaku Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr.

Moewardi Surakarta yang senantiasa menanamkan kedisiplinan, ketelitian,

pengembangan ilmu pengetahuan, pola berfikir dan bertindak ilmiah, serta memberi

banyak masukan pengetahuan, saran dan kritik yang membangun. Terimakasih

penulis haturkan atas dedikasi tinggi beliau untuk kemajuan ilmu pulmonologi.

3. Dr. Reviono, dr. SpP(K) selaku pembimbing penelitian ini. Beliau senantiasa

membimbing, mendorong, memberi masukan serta berkenan menampung keluh

kesah penulis selama penyusunan tesis ini disela kesibukan beliau sebagai Pembantu

Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret. Terimakasih penulis

ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik yang diberikan selama penyusunan dan

selama pendidikan di bagian Pulmonologi.

4. Hari Wujoso, dr.SpF, selaku Ketua Program Magister Kedokteran Keluarga

Universitas Sebelas Maret Surakarta. Beliau selalu dengan senang hati memberikan

waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang ilmu statistik dan

memberi masukan yang sangat bermanfaat bagi penulis dalam penyelesaian

penelitian ini.


commit to user

vi

5. Afiono Agung Prasetyo dr., PhD selaku penguji penelitian selalu dengan senang

hati memberikan waktu dan kesempatan kepada penulis untuk bertanya tentang

penelitian.

6. Yusup Subagio Sutanto, dr. SpP(K), beliau adalah bapak semua PPDS Paru yang

tidak jemu mengingatkan kami untuk tetap bersemangat, berdedikasi dan

memberikan yang terbaik untuk sesama. Terimakasih yang sebesar-besarnya oenulis

haturkan atas nilai-nilai luhur yang beliau tanamkan selama penulis menjalani

pendidikan.

7. Hadi Subroto, dr. SpP(K), beliau selalu menanamkan kemandirian, kepercayaan

diri, kebersamaan dan dedikasi tinggi bagian Pulmonologi sehingga dapat lebih

maju menghadapi tantangan ilmu kedokteran ke depan. Penulis menghaturkan

banyak terimakasih atas himbauan dan bimbingan beliau untuk kemajuan bersama

bagian Pulmonologi.

8. Ana Rima Setijadi, dr.SpP(K) selaku Sekretaris Program Studi PPDS

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS yang senantian memberi

bimbingan, saran serta kritik yang membangun. Beliau adalah panutan yang telah

membagi banyak ilmu dan penulis merasa bangga dapat memiliki guru seperti

beliau. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang

beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

9. Harsini, dr. SpP yang telah memperkenankan kami menjadi bagian dalam

penelitian beliau. Beliau juga turut memberikan masukan dan bimbingan selama

penelitian ini. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran dan kritik dan

yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

10. Jatu Aphridasari, dr.SpP selaku guru sekaligus sahabat semua PPDS Paru. Beliau

selalu memperkenankan kami untuk menggali sebanyak-banyaknya ilmu yang

beliau punya, menyediakan diri untuk menerima segala keluh kesah, kesedihan dan

juga kegembiraan kami. Terimakasih penulis ucapkan atas bimbingan, saran, kritik

dan solusi yang beliau berikan selama penulis menjalani pendidikan di bagian

Pulmonologi.

11. Farih Rahardjo, dr.SpP,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang selalu

berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis ucapkan


commit to user

vii

atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis

menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

12. Dewi N Makhabah, dr.SpP.,MKes selaku guru dan sahabat PPDS Paru yang

selalu berkenan membimbing kami saat masih pendidikan. Terimakasih penulis

ucapkan atas bimbingan, saran, kritik dan solusi yang beliau berikan selama penulis

menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

Ijinkan penulis menyampaikan ucapan terimakasih kepada:

1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

2. Dekan Fakultas Kedokteran UNS.

3. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

4. Kepala Bagian Patologi Anatomi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

5. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

6. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

7. Kepala Bagian Mikrobiologi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

8. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

9. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/FK UNS Surakarta.

10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

11. Direktur RSUD Sragen.

12. Direktur RSP Dr. Ario Wirawan Salatiga

13. Kepala BBKPM Surakarta

14. Kepala BKPM Klaten, Pati, Semarang, Magelang, Ambarawa

beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama

penulis menjalani pendidikan.

Penghargaan dan penghormatan yang tinggi dan tulis penulis haturkan kepada

bapak tercinta Sugeng Brotowijoyo dan ibu tercinta Supiniyati, dua orang luar biasa

dalam kehidupan penulis yang dengan segala jerih payah mengantarkan kami

mengenyam pendidikan tertinggi, sesuatu yang terasa tidak mungkin namun diwujudkan

beliau berdua dengan segala daya upaya. Terimakasih penulis haturkan kepada Umi Siti

Patimah atas kasih sayang, nasihat dan doa tiada putus bagi penulis. Suamiku tercinta

Fajar Juli Mahdatullail, sahabat dan pelindung terbaik yang telah memberikan

dukungan, doa dan semangat serta cinta tiada terputus kepada penulis, anakku Daffa


commit to user

viii

Hanif Mahdatullail, buah hati ibu yang pemberani, penyemangat di kala sedih dan letih.

Maaf atas semua waktu kebersamaan yang hilang karena kesibukan ibu.

Rasa hormat dan terimakasih penulis sampaikan kepada Windu Prasetya, dr. SpP,

Juli Purnomo, dr.SpP, Hasto Nugroho, dr. SpP, IGN. Widyawati, dr. SpP, Dwi

Bambang, dr. SpP atas bimbingan dan pengarahan selama penulis menjalani

pendidikan.

Rasa hormat dan terimakasih penulis haturkan kepada senior dan rekan PPDS

yang telah lebih dulu meyelesaikan pendidikan. Ucapan terimakasih khusus penulis

ucapkan kepada rekan satu tim penelitian: Dwi Marhendra, dr., Helena Pakiding, dr.,

Novita Eva,dr., yang telah membantu dan memberi motivasi selama penelitian.

Terimakasih kepada seluruh adik-adik rekan PPDS Pulmonologi, yakinkan diri bahwa

semua ada waktunya dan akan tiba masanya bagi kita semua untuk memperoleh

keberhasilan dan kesuksesan.

Penghargaan dan terimakasih penulis sampaikan kepada semua rekan perawat

bronkoskopi terutama bu krisni dan mas sigit, poli rawat jalan dan bangsal rawat inap

paru, rekan kerja di SMF Paru dan mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya selama

ini.

Akhir kata penulis menyampaikan mohon maaf atas segala kekhilafan,

ketidaksempurnaan dan kekurangan selama menjalani pendidikan di bagian

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’ala

berkenan memberikan ridho sehingga ilmu dan pengalaman yang penulis miliki dapat

bermanfaat bagi sesama. Amin Yaa Robbal Alamin.

Surakarta, 08 Desember 2014

Penulis


commit to user

ix

Lulu Dian Anggraini. 2014. Hubungan polimorfisme gen IFNγ +874 T/A terhadap

kerentanan dan kadar interferon gamma penderita TB MDR. Tesis. Pembimbing I.

Dr. Reviono, dr. SpP (K): Pembimbing II: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS.

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret Surakarta.

RINGKASAN

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN INTERFERON GAMMA +874 T/A

TERHADAP KERENTANAN DAN KADAR INTERFERON GAMMA

PENDERITA TB MDR

Lulu Dian Anggraini

Latar belakang: Tuberkulosis adalah penyakit dipengaruhi interaksi beberapa faktor termasuk

genetik. Tuberkulosis MDR disebabkan kuman resisten dan ketidakpatuhan pengobatan, namun

penelitian menunjukkan adanya kemungkinan pengaruh genetik. Polimorfisme gen IFNγ +874

T/A memiliki hubungan dengan kerentanan tuberkulosis sensitif obat. Kerentanan tuberkulosis

lebih dipengaruhi oleh genotip A/A karena terjadi penurunan kadar sitokin IFNγ pada individu

dengan genotip T/A, namun belum pernah ada penelitian pada TB MDR.

Metode: Rancangan penelitian ini adalah cross sectional, membandingkan polimorfisme gen

IFNγ +874 T/A pada 35 subjek TB MDR dengan 29 kontrol bekas TB dan 34 subjek sehat.

Polimorfisme gen IFNγ +874 T/A diperiksa menggunakan specific sequence PCR dan kadar

IFNγ dengan menggunakan ELISA. Hasil yang diharapkan dari penelitian ini adalah hubungan

frekuensi genotip dengan kerentanan TB MDR dan kadar sitokin IFNγ pada penderita TB MDR

Hasil: Genotip A/A (p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) dan T/T (p=0,028;

OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) berhubungan signifikan dengan TB MDR, sedang

genotip T/A berhubungan signifikan dengan penurunan kejadian TB MDR dibanding

dengan subjek bekas TB (p=0,000; OR=0,331; 95%CI=0,210-0,524). Tidak didapatkan

hubungan signifikan antara jumlah frekuensi genotip A/A dengan kejadian TB pada

subjek bekas TB dan sehat (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). Tidak terdapat

hubungan signifikan antara frekuensi genotip terhadap kadar sitokin IFNγ pada

penderita TB MDR (p=0,582) .

Kesimpulan: Terdapat hubungan antara genotip A/A dan T/T terhadap kerentanan TB

MDR, dan genotip T/A bersifat proteksi terhadap TB MDR. Tidak terdapat perbedaan

signifikan antara frekuensi genotip dengan kadar IFNγ pada penderita TB MDR.

Kata kunci : TB MDR, polimorfisme gen IFNγ +874T/A, kadar IFNγ


commit to user

x

Lulu Dian Anggraini. 2014. Association between IFNγ +874 T/A gene polymorphism

with MDR TB susceptibility and IFNγ in MDR TB patients. Thesis. 1st Supervisor.

Dr. Reviono, dr. SpP (K): 2nd

Supervisor: Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K),MARS. Master

Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University

Surakarta.

ABSTRACT

ASSOCIATION BETWEEN IFNγ +874 T/A GENE POLYMORPHISM WITH

MDR TB SUSCEPTIBILITY AND IFNγ LEVEL IN MDR TB PATIENTS

Lulu Dian Anggraini

INTRODUCTION: Tuberculosis is complex disease influenced by many factors

including genetic factor. Infection by resistant Mycobacterium tuberculosis and lack of

treatment adherence are main factors related to MDR TB, but recent study shows other

possible factors including genetic. Gene polymorphisms of IFNγ +874 T/A could relate

to tuberculosis susceptibility, mostly due to A/A genotype. The A/A genotype affects

decreasing levels of IFNγ cytokine in tuberculosis patients, thus enhance their

susceptibility to tuberculosis. However until now there is no research that studies the

effect of IFNγ +874 T/A gene polymorphisms to MDR TB susceptibility. METHODS: The cross sectional study was conducted to describe the relationship between

IFNγ +874 T/A gene polymorphisms with MDR TB susceptibility in 35 MDR TB patients, 29

tuberculosis sequelae and 34 healthy subjects. IFNγ +874 T/A genotype analysis was carried out

using specific sequence PCR and IFNγ level was measured using ELISA method. The study

aimed to describe whether there is any relationship between genotype frequencies with MDR

TB susceptibility and IFNγ level in subjects with MDR TB.

RESULTS: A/A(p=0,000; OR=2,968; 95%CI=1,865-4,724) and T/T(p=0,028;

OR=2,000; 95% CI 1.546-2.587) genotypes correlates with MDR TB susceptibility

while T/A was associated with protection of MDR TB (p=0,000; OR=0,331;

95%CI=0,210-0,524). There was no association between A/A genotype with

tuberculosis susceptibility (p = 1.000; OR=1.089;95% CI 0,265-4,473). There was no

difference of IFNγ level based on genotypes frequencies (p=0,582) .

CONCLUSION: A/A and T/A genotypes associated with TB MDR susceptibility while

T/A genotype associated as a protection against TB MDR. There was no significant

IFNγ level difference based on genotype frequencies in MDR TB patients.

Keywords: MDR TB, IFNγ +874 T/A gene polymorphism, IFNγ level.


commit to user

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL …………………………………………………….. i

LEMBAR PENGESAHAN……………………………………………… ii

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI TESIS………… iv

KATA PENGANTAR……………………………………………………. v

RINGKASAN…………………………………………………………….. ix

ABSTRAK………………………………………………………………... x

DAFTAR ISI……………………………………………………………… xi

DAFTAR GAMBAR……………………………………………………… xiii

DAFTAR TABEL……………………………………………………….... xiv

DAFTAR LAMPIRAN............................................................................... xv

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar belakang………………………………………………….. 1

B. Rumusan masalah………………………………………………. 3

C. Tujuan penelitian………………………………………………... 3

D. Manfaat penelitian…………………………………………….... 3

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Tuberkulosis……………………………………………………. 4

1. Patogenesis tuberkulosis………………………………….... 4

2. Respons imun terhadap tuberkulosis………………………. 6

2.1.Respons imun innate………………………………….... 7

2.2.Respons imun adaptif…………………………………... 9

3. IFNγ pada tuberkulosis…………………………………….. 11

3.1.Struktur IFNγ………………………...……………….... 11

3.2. Peran IFNγ pada tuberkulosis ……………………….... 12

B. Tuberkulosis MDR…………………………………………….. 14

C. Gen dan polimorfisme gen………………………….………….. 16

D. Peran polimorfisme gen interferon gamma pada tuberculosis… 19

E. Kerangka konseptual…………………………………………… 20

F. Hipotesis……………………………………………………….. 23


commit to user

xii

BAB III. METODE PENELITIAN

A. Rancangan penelitian……………………………………….….. 24

B. Tempat dan waktu penelitian…………………………….…….. 24

C. Populasi penelitian…………………………………….……….. 24

D. Pemilihan subjek…………………………………….…………. 24

E. Besar sampel…………………………………………………… 24

F. Kriteria inklusi dan eksklusi…………………………………… 25

G. Variabel penelitian…………………………………….……….. 25

H. Definisi operasional variabel penelitian…………….………….. 26

I. Prosedur pengumpulan data……………………….…………… 26

J. Teknik pemeriksaan……………………………….…………… 27

K. Etika penelitian………………………………………………… 29

L. Analisis data……………………………………….…………… 29

M. Alur penelitian…………………………………………………. 31

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. HASIL PENELITIAN………………………………………….. 32

B. PEMBAHASAN………………………………………………. 37

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN

A. SIMPULAN……………………………………………………. 43

B. SARAN………………………………………………………… 43

DAFTAR PUSTAKA……………….…………………………………….. 44

LAMPIRAN……………………………………………………………….. 50


commit to user

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Patogenesis tuberkulosis……………………………………........ 6

Gambar 2.2. Respons imun innate pada tuberkulosis................................... .... 9

Gambar.2.3. Respons imun adaptif pada tuberkulosis…………………….. .... 11

Gambar 2.4. Kerangka konseptual ………………………………………….... 22

Gambar 2.5. Alur penelitian .............................................................................. 31


commit to user

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian......................................................... 33

Tabel 2. Hubungan genotip dengan IMT pasien TB MDR………………………. 34

Tabel 3. Hubungan frekuensi genotip terhadap kejadian TB MDR

antara subjek TB MDR dengan bekas TB……………………….……… 35

Tabel 4. Hubungan frekuensi genotip terhadap kerentanan TB

pada subjek bekas TB dan sehat…………………................................. 42

Tabel 5. Perbedaan Kadar IFNγ berdasar genotip pada subjek TB MDR………. 43


commit to user

xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada pasien…………………………… 50

Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian…………………… 52

Lampiran 3. Lembar isian panitia kelaikan etik……………………………. 53

Lampiran 4. Lembar Kelaikan etik…………………………………………. 54

Lampiran 5. Lembar Rencana Penelitian…………………………………... 56

Lampiran 6. Rekapitulasi data pasien……………………………………… 57

Lampiran 7.Analisis data SPSS 21………………………………………… 60

hubungan polimorfisme gen interferon gamma +874 … fileperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id...

Documents