La febbre

Alterazioni della temperatura corporea

• Ipotermia: < 36°C (< 35°: significativa)• Normotermia: 36-37°C• Febbre:

- Febbricola (fino a 37,5 °C)

- Febbre moderata (fino a 38,5 °C)

- Febbre elevata (fino a 39,5 °C)

- Iperpiressia (oltre 39,5 °C). • Ipertermia non febbrile (spesso > 41.5°C )

36,8°C + 0.4 °C (Nadir 6 A.M. - Zenith 4-6 P.M.)

0 4 8 12 16 20 24

36,0

36,5

37,0

37,5

.. . . .

.

Temperatura corporea media (18-40 anni)

Gli esseri umani sono animali OMEOTERMI, ovvero in grado di mantenere entro certi limiti

costante la temperatura del proprio corpo

CENTRO TERMOREGOLATORE: IPOTALAMO, e in particolare i neuroni

della regione rostrale

TERMOCETTORI cutanei periferici, superficiali e profondi

TERMOGENESI/TERMODISPERSIONE

Termoregolazione

• meccanismi che permettono all'organismo di mantenere costante la temperatura corporea.

↑ temperatura corporea

meccanismi di dispersione del calore (Termolisi)

↓ temperatura corporea

sistemi di produzione di calore (Termogenesi)

L'equilibrio di tali processi viene controllato dal centro termoregolatore ipotalamico (situato nella regione preottica dell'ipotalamo anteriore), che è in grado di elaborare le informazioni provenienti dalla periferia e di fornire le risposte adeguate.

I CENTRI TERMOREGOLATORI

1. AREA PREOTTICA

2. FORMAZIONE RETICOLARE

3. GANGLI SIMPATICI

TEMPERATURA DI RIFERIMENTO : 37°C

“Termostato biologico”

Termocettori periferici

Sangue

Generazione di segnali che determinano termodispersione o

termogenerazione

I CENTRI TERMOREGOLATORI

Nell’area preottica sono presenti 4 tipi di neuroni:

TC = 37°C TC > 37°C TC < 37°C

Area Preottica

Termodispersione

Termoproduzione

Termodispersione

Termoproduzione

Termodispersione

Termoproduzione

TERMOGENESI

Calore prodotto dal corpo in toto = somma del calore prodotto da ogni singola cellula

A livello cellulare il calore prodotto ha un’origine chimica, tramite reazioni metaboliche esotermiche, in particolare quelle di OSSIDORIDUZIONE a

livello della catena respiratoria mitocondriale

GLICIDI LIPIDICALORE 50%

FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA 50% responsabile della produzione di ATP una importante riserva

energetica dell’organismo

TERMOGENESI OBBLIGATORIA: produzione basale di calore in condizioni di riposo ed a normale temperatura ambientale, e riguarda il calore generato

dall’attività metabolica e l’energia richiesta per l’omeostasi fisiologica, in assenza di sovraccarico funzionale. A tale regolazione presiedono gli ORMONI TIROIDEI

METABOLISMO BASALE: 1.400-1.800 cal/die

TERMOGENESI FACOLTATIVA: produzione di calore in eccesso in confronto a quella richiesta per lo stato basale. A tale regolazione presiedono le

CATECOLAMINE

TERMOGENESI

Ormoni tiroidei, Catecolamine (noradrenalina, adrenalina), insulina e glicocorticoidi

1. Incremento del flusso degli ioni (Ca2+,Na+,K+) che determina un’accelerata attivazione/sintesi dell’ATPasi

2. Contrazione della muscolatura scheletrica (BRIVIDO): è un meccanismo involontario e viene anche denominato termogenesi contrazionale.Essa si attiva

quando la temperatura ambientale si abbassa ad un limite non altrimenti compensabile.

SISTEMA NERVOSO NEUROVEGETATIVO

TERMOGENESI

TERMODISPERSIONE

1. CONDUZIONE: è necessario il contatto fisico affinchè il calore si disperda dal corpo a temperatura più alta verso il corpo a temperatura più bassa. E’ unidirezionale

3. IRRAGGIAMENTO: trasferimento di energia termica tramite onde elettromagnetiche infrarosse. Non necessita di contatto fisico. Dipende non solo dalla differenza di temperatura ma anche dall’estensione della superficie cutanea

2. CONVEZIONE: movimento diretto, naturale o forzato, di particelle aventi temperatura diversa (gas e fluidi che circondano la superficie cutanea)

4. EVAPORAZIONE: passaggio dell’acqua dallo stato liquido a quello aeriforme (sudore). Non necessita di differenza di temperatura tra due corpi. L’unico ostacolo è l’UMIDITA’. La sudorazione è sotto il controllo del SNC.

CALORE GENERATO

SANGUE

DISPERSIONE RITENZIONE

Ambiente surriscaldato

Eccessiva produzione endogena di calore

VASODILATAZIONE

Ambiente freddo

Scarsa produzione endogena di calore

VASOCOSTRIZIONE (noradrenalina)

Lo stato di contrazione dei vasi superficiali è sotto il controllo di meccanismi centrali (tuber cinereum)

A B

TERMOGENESI

Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici superiorialla temperatura di riferimento, essi rispondono con:

RISPOSTA TERMODISPERSIVA (RISPOSTA AL CALDO)

riduzione della termogenesi (riduzione del metabolismo) vasodilatazione aumento della termodispersione sudorazione

Se i neuroni dei centri termoregolatori ricevono segnali termici inferiorialla temperatura di riferimento, essi rispondono con:

RISPOSTA TERMOCONSERVATIVA (RISPOSTA AL FREDDO)

aumento della termogenesi

vasocostrizione riduzione della termodispersione piloerezione

RISPOSTE TERMOREGOLATRICI

v

Pelle

VasodilatazioneSudorazione

VasocostrizioneOrripilazione

RISPOSTE TERMOREGOLATRICI

Freddo: temperatura centrale < temperatura “termostato” ipotalamico

Caldo: temperatura centrale > temperatura “termostato” ipotalamico

Febbre: il termostato è regolato in alto i neuroni per la termoproduzione sono attivati

– Vasocostrizione– Brividi: ↑ produzione di calore da parte

dei muscoli– Istinti di comportamento (indossare

vestiti, mettersi a letto) riducono la superficie corporea e aumentano la t corporea.

• Questi processi continuano sino a quando la t del sangue che irrora l’ipotalamo non coincide con la nuova soglia del termostato.

• Quando il termostato ipotalamico è regolato a più basse temperature, si attiva il processo di dispersione del calore con vasodilatazione e sudorazione.

• Questi processi continuano sino a quando la t a livello ipotalamico non coincide con la soglia più bassa.

risposta dell’organismo a diverse situazioni patologiche dovute alla capacità di produrre citochine come adattamento ad eventi stressanti (traumi, infiammazioni, neoplasie).

Febbre

CITOCHINE

ORGANI CIRCUMVENTRICOLARI

Produzione PGE2

Innalzamento della temperatura stabilita dall'ipotalamo (Reset ipotalamico)

Aumento termogenesi, Diminuzione termolisi

FEBBRE

Infezioni, Infiammazioni, Tossine, Stress, Induttori vari(pirogeni endogeni ed esogeni)

Cellule immunitarie e connettivali

PIROGENI ESOGENI PIROGENI ENDOGENI

• Origine batterica Tossine, prodotti microbici (es. lipopolisaccaride dei Gram -), microrganismi interi

• Origine non batterica (alimenti, farmaci)

Polipeptidi prodotti da un gran numero di cellule nell’organismo, in particolare MONOCITI E MACROFAGI, ma anche LINFOCITI, CELLULE ENDOTELIALI,

FIBROBLASTI e altri.

CITOCHINE PIROGENE:

IL 1αIL 1 βTNF α TNF β

IFN αIFN βIFN γIL – 6IL – 2IL - 8

Febbre

INNALZAMENTO DEL LIVELLO DI SOGLIA DELLA TERMOREGOLAZIONE

Batteri

Virus

Parassiti

VASI EMATICI PERIFERICI

VASOCOSTRIZIONE

FIBRE EFFERENTI SIMPATICHE

CORTECCIA CEREBRALE

MODIFICAZIONI COMPORTAMENTALI

BRIVIDO

La produzione/conservazione del calore si protrae finchè la TC non coincide con il “set febbrile”

Febbre: fase del rialzo termico

CITOCHINE PIROGENE

INIBITORI CICLOOSSIGENASI

ANTIPIRETICI ENDOGENI vasopressina,

corticotropina, MSH

RIDUZIONE DEL LIVELLO DI SOGLIA IPOTALAMICO

VASODILATAZIONESUDORAZIONE

MODIFICAZIONI DEL COMPORTAMENTO

Si ottiene così una termodispersione per raggiungere il nuovo livello di soglia ipotalamico

Febbre: fase della defervescenza

FebbreANDAMENTO DELLA FEBBRE

1. FASE DEL RIALZO TERMICO O PRODROMICA: oggettiva sensazione di freddo ed eventuale comparsa del brivido, e riscontro obiettivo di pallore cutaneo per la vasocostrizione Aumento della termogenesi e riduzione della termodispersione (aumento della PA e FC)

2. FASE DEL FASTIGIO (o ACME): la termoregolazione si è aggiustata a un livello più alto e la TC resta abbastanza costante. Manca la sensazione di freddo e il brivido

2. FASE DELLA DEFERVESCENZA: sensazione di caldo e abbassamento della TC

La caduta della febbre può avvenire -bruscamente (per LISI) -gradualmente (per CRISI)

Febbre: curve termiche

FEBBRE CONTINUA: rialzo termico al di sopra dei 37°C che si mantiene costante durante il periodo del fastigio, con oscillazioni della temperatura inferiori a 1°C

FEBBRE REMITTENTE: oscillazioni giornaliere più significative, anche >1°C senza raggiungere mai la defervecenza

TC

> 37°C

(Salmonella typhi)

Febbre: curve termiche

FEBBRE INTERMITTENTE: andamento nel corso della quale si alternano periodi di rialzo termico a periodi di apiressia, ognono di essi di varia durata a seconda dei casi

QUOTIDIANAentro le 24h

TERZANA rialzo termico a

giorni alterni

QUARTANA rialzo termico dopo 2 giorni di apiressia

TC

> e<

37°C

(Sepsi,Ascessi, Peritonite,Infezioni batteriche)

Febbre malarica

Febbre

FEBBRE RICORRENTE: rialzo termico della durata di alcuni giorni seguito da defervescenza sempre della durata di alcuni giorni (passaggi per lisi)

(Borrellia)

FEBBRE ONDULANTE: sia la defervescenza che il rialzo termico avvengono gradualmente (crisi)

(Brucella /LH)

FebbreFEBBRE: elevazione della temperatura corporea oltre le normali variazioni

circadiane, legata ad alterazioni del centro regolatore situato nell’ipotalamo anteriore.

NORMALMENTE LA TC = 36.8°C + 0.4°C

IPERTERMIA: elevazione della temperatura corporea al di sopra del livello di soglia ipotalamico, dovuta a un’insufficiente dispersione di calore

Si ha febbre quando TC mattutina è > 37,2°C

TC pomeridiana è > 37,7°C

La TC può variare in dipendenza di:

• CICLO MESTRUALE• STAGIONI• ETA’• DIGESTIONE• GRAVIDANZA

Le temperature rettali sono di solito più alte di 0,4-0,6 °C rispetto a quelle registrate nel cavo orale.

EFFETTI DELLA FEBBRE SU ORGANI E APPARATI:

• SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO: • -prevalenza del sistema neurovegetativo simpatico che induce

vasocostrizione (nel periodo prodromico). Vasodilatazione nel periodo della defervescenza

-tachicardia circa 8-10 battiti al minuto oltre la frequenza di base, per ogni grado di temperatura al di sopra dei 37°C, con una rara eccezione rappresentata dalla febbre dell'ileotifo (bradicardia relativa).

• APPARATO RESPIRATORIO: polipnea /tachipnea(aumento degli atti respiratori nell’unità di tempo)

• APPARATO DIGERENTE: disappetenza, nausea e talora vomito• SNC: torpore, astenia, adinamia muscolare

Febbre

PERCHÉ LA FEBBRE?Meccanismo di difesa primitivo:

1. La crescita e la virulenza di molte specie batteriche viene ad essere diminuita ad alte temperature.

2. L’aumento della temperatura aumenta il potere fagocitico e battericida dei neutrofili

3. Aumenta l’effetto citotossico dei linfociti

Problemi che la febbre comporta:

1. Accelerazione dei processi catabolici (calo ponderale, negativizzazione del bilancio d’azoto)

2. Riduzione dell’acutezza mentale fino al delirium o allo stato stuporoso

3. Convulsioni febbrili nei bambini

4. Rischio di anomalie fetali se la TC supera i 37,8°C nel primo trimestre di gravidanza

La febbre in questo senso va considerata come parte deimeccanismi di difesa dell'organismo, in quanto a

temperature più elevate della norma viene ostacolata lareplicazione dei microorganismi infettanti (specialmente

virus). Non è quindi buona norma ricorrere ai farmaciantipiretici in ogni occasione di febbre, piuttosto

riservarli a condizioni di febbre elevata (maggiore di39°C) o in presenza di indicazioni specifiche, meglio se

sotto controllo medico (bambini piccoli, anziani debilitati,cardiopatici eccetera); tali farmaci infatti agiscono sulcentro termoregolatore, quindi sul sintomo, non sulla

causa della febbre, che andrà opportunamente trattata aparte con antibiotici o altri provvedimenti.

SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO

Sintomi di accompagnamento della febbre:

BRIVIDO : mediato dal SNC (meccanismo involontario di termoproduzione)

RIGOR FEBBRILE: brivido profondo con piloerezione, battito di denti e scuotimento imponente (influenza, rickettsiosi, infezioni batteriche, leptospirosi, brucellosi, malaria, linfomi, ascessi, leucemie, epatoma, carcinoma a cellule renali)

SUDORAZIONE: determina termodispersione nella fase di defervescenza dopo la terapia antipiretica

ALTERAZIONI DELLO STATO MENTALE: soprattutto negli anziani, nei defedati e nei pazienti molto giovani

CONVULSIONI FEBBRILI: soprattutto nel bambino

Quando la febbre prosegue per 2-3 settimane e ripetuti esami e indagini di laboratorio non consentono di formulare una diagnosi, viene posta la diagnosi provvisoria di febbre da causa ignota o indeterminata.

Approccio al paziente febbrile

Un’anamnesi particolareggiata assume notevole importanza:

• Ordine cronologico di comparsa dei sintomi• Uso di farmaci• Interventi chirurgici• Anamnesi lavorativa(contatti con animali,

esposizione a sostanze tossiche,agenti infettivi)• Anamnesi relative all’area geografica -

provenienza etnica• Abitudini alimentari (formaggi freschi, carni

crude..)• Allergie• Anamnesi familiare (tbc,malattie infettive,

connettiviti)

APPROCCIO AL PAZIENTE

ESAME OBIETTIVO : con particolare riguardo alla pelle, linfonodi, occhi, letti ungueali, sistema cardiovascolare, torace, addome ,sistema nervoso centrale.E’ d’obbligo: l’esplorazione rettale

l’esame genitali.

LABORATORIO: VES, emocromo, elettroliti, protidogramma, azotemia, creatininemia, transaminasi, PCR, urine-SIEROLOGICHE: monotest, Ab per cytomegalovirus, sierodiagnosiper Tifo, Paratifo, Brucella-COLTURALI: emocolture, urinocolture, coprocolture,colture espettorato, tampone faringeo/uretrale/vaginale, es. liquor -STRUMENTALI: RX torace, ecografia addominale

Aumento del numero dei leucociti nel sangue circolante

Valori normali : 4.000 –10.000 cellule/mm3Leucocitosi : 11.000 – 20.000 cellule/mm3 40.000 – 100.000 cellule/mm3 = reazioni leucemoidi

NELLA VALUTAZIONE DEI GLOBULI BIANCHI SI DEVE CONSIDERARE SIA IL NUMERO TOTALE SIA LA FORMULA LEUCOCITARIA→ neutrofilia, linfocitosi, eosinofilia, monocitosi, basofilia assolutoAumento di una classe di leucociti relativo Cellule infiammatorie ↓ a) liberazione di citochine (IL-1,TNF)→aumento di rilascio di cellule dal pool di riserva b)aumento di CSFs → proliferazione dei precursori emopoietici LEUCOPENIA = diminuzione del numero di leucociti circolanti Numero inf. a 3000/mm3Nel corso di alcune infezioni (febbre tifoide, alcuni virus, rickettsiosi) – in alcune forme di infiammazione croniche

LEUCOCITOSI

Processo infiammatorio

Citochine (TNF, IL-1, IL-6) liberate dalle cellule presenti nel focolaio infiammatorio

Sintesi epatica delle proteine plasmatiche: aumento assoluto del contenuto proteico, con aumento della

sintesi di alcune proteine specifiche (proteine della fase acuta)

E’ una reazione aspecifica,il cui significato biologico è quello di rendere più efficiente e modulabile la reazione infiammatoria (“funzione utile”)

PROTEINE DELLA FASE ACUTA

PROTEINE DELLA FASE ACUTA(concentrazione e loro aumento

durante il processo infiammatorio.

-LABORATORIO: si ripetono per conferma quelli del 2°livello (incluse le sierodiagnosi per Tifo, Paratifo e Brucella per positività tardiva) +anticorpi anti Rickettsia (Febbre Q, Febbre Bottonosa).-EMOCOLTURE: si ripetono lasciandole fino a 2 settimane(gruppo HACEK che hanno tempi di crescita anche molto lunghi)-URINOCOLTURE: per micobatteri e funghi-COLTURA DI CAMPIONI DIVERSAMENTE OTTENUTI:biopsie, aspirati, broncolavaggi,ecc…-ASPIRATO MIDOLLARE: per esame citologico e colturale-ANA-TEST CUTANEO ALLA TUBERCOLINA: negativo in miliare, linfomi, AIDS, malnutrizione

APPROCCIO AL PAZIENTE

INDAGINI DI TERZO LIVELLO

-RX TORACE: riesaminare precedenti e ripetere se necessario(conferma dati dubbi)-RTC-RMN torace e addome (masse retroperitoneali, masse addominali, linfonodali….)-COLONSCOPIA: ca. colon causa comune di febbre nell’anziano-ECOCARDIOGRAFIA: endocardite, pericardite,mixoma atriale-SCINTIGRAFIA CON LEUCOCITI MARCATI: utili nell’individuare sedi di flogosi (settica e non) non sospettate(raccolte,osteomieliti,artriti) I risultati sono poi confermati con TC mirata.-BIOPSIA EPATICA E MIDOLLARE

APPROCCIO AL PAZIENTE

INDAGINI DI TERZO LIVELLO

• Infezioni vie aeree superiori

• Infezioni tratto urinario

• Ascessi superficiali- celluliti

• Polmoniti

• Terapia sintomatica

• Terapia antibiotica (complicazioni)

CAUSE PIU COMUNI DI FEBBRE:

Diagnosi di FUO (fever of unknown origin)

• Temperatura pari o superiore a 38,3°C riscontrata in più occasioni

• Durata della febbre superiore a 3 settimane

• Impossibilità di formulare una diagnosi dopo una settimana di accertamenti in un paziente ricoverato

FUO (FEVER OF UNKNOWN ORIGIN)

Termine introdotto da Petersdorf nel 1961 per indicare:

• Febbre > 38, 3°C riscontrata in più occasioni

• Febbre di durata > 3 settimane

• Impossibilità a formulare una diagnosi dopo 1 settimana di indagini in ambiente ospedaliero

FUO: CAUSE PIU’ FREQUENTIINFEZIONI

Ascessi epatici, sottoepatici, della colecisti, subfrenici, splenici, periappendicolari, perineali, pelvici e di altre sedi.

Granulomatosi, tubercolosi extrapolmonare e miliare, micobatteri atipici, infezioni fungine.

Intravascolari: endocardite da catetere, meningococcemia, gonococcemia,listeria, brucella, febbre da morso di gatto, febbre recidivante

Virali, da rickettsie, clamidie: CMV, mononucleosi infettiva, HIV, epatite, febbre Q, psittacosi

Parassitarie: amebiasi extraintestinale, malaria, toxoplasmosi

DISORDINI INFIAMMATORI NON INFETTIVI

Malattie del collagene, febbre reumatica, LES, AR, malattia di Still, vasculiti,

Granulomatosi: sarcoidosi, epatite granulomatosa, morbo di Crohn

Danno tissutale: embolia polmonare, anemia falciforme, anemia emolitica

FEBBRE DA FARMACI

Sulfonamidi, penicilline, tiouracili, barbiturici, chinidina, lassativi

FEBBRE FACTITIA

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE, MALATTIA DI FABRY

Diagnosi differenziale

L’ipertermia è caratterizzata da una soglia di regolazione inalterata del centro termoregolatore combinata con un

incremento incontrollato della t corporea che eccede la capacità corporea di

disperdere calore.

Ipertermia: cause

• Colpo di calore: KO ipotalamico in ambiente caldo, dopo esercizio estremo muscolare o favorito da farmaci anticolinergici.

• Iatrogene: Amfetamine, inibitori delle MAO, cocaina, antidepressivi triciclici, LSD

• Sindrome maligna da neurolettici

• Ipertermia maligna (da inalazione di anestetici, succinilcolina)

• Endocrine: Tireotossicosi e feocromocitoma

• Genetiche: Ipertermia maligna

• Il trattamento della febbre è indicato soprattutto in alcuni tipi di pazienti ; può aggravare infatti una preesistente insufficienza cardiaca, cerebrovascolare o polmonare.• Una temperatura elevata può indurre alterazioni mentali nei pazienti con malattia cerebrale organica. • I bambini con anamnesi di convulsioni febbrili dovrebbero essere trattati aggressivamente per ridurre la febbre.

TERAPIA DELLA FEBBRE

– SOSPENSIONE DEL FARMACO SOSPETTO (febbre da farmaci)

– INTERRUZIONE DELL’ANESTESIA E SOMMINISTRAZIONE DI DANTROLENE SODICO (Ipertermia maligna)

– SPUGNATURE, COPERTE REFRIGERANTI, LAVANDA GASTRICA O PERITONEALE CON SOLUZIONE FISIOLOGICA FREDDA (ipertermie)

– ANTIPIRETICI

– GLUCOCORTICOIDI

– TERAPIA SPECIFICA DELLA MALATTIA DI BASE

ATTENZIONE A NON MASCHERARE L’ANDAMENTO DELLA FEBBRE!!

Terapia della febbre

Terapia antipiretica non dotata di effetto antinfiammatorio : paracetamolo

Terapia antipiretica dotata di effettoantinfiammatorio: FANS

Steroidi

Farmaci antipiretici non dotati di effetto antiinfiammatorio: PARACETAMOLO

Azione antipiretica attraverso l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi con conseguente diminuzione della produzione di PGE2. Poiché tale effetto per le caratteristiche del farmaco si evidenzia soltanto a livello cerebrale, il paracetamolo è privo di effetti antinfiammatori sistemici.

Farmaci antipiretici dotati di effetto antinfiammatorio: ASPIRINA, NIMESULIDE, KETOPROFENE, ECC.

A differenza del paracetamolo, inibiscono l'enzima cicloossigenasi in tutti i distretti dell'organismo. Per questa ragione sono dotati anche di una spiccata azione antinfiammatoria.

Steroidi: il loro impiego è estremamente limitato per il loro effetto

immunodepressivo: sono controindicati, salvo particolari eccezioni, soprattutto negli stati febbrili dovuti ad infezioni

Ipotermia: cause

• Esposizione a basse temperature• Intossicazioni: etanolo, barbiturici, etc• Cause endocrine: ipoglicemia,

ipotiroidismo, insufficienza surrenalica acuta

• Diturbi sistemici: sepsi, ins. Renale & epatica, digiuno protratto