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HIPOTIROIDISMO

Perspectiva histrica y nuevas tendencias Dr. Alfredo Jcome R. : Profesor Asociado de Medicina, Universidad Ja-veriana, Jefe Unidad de Endocrinologa, Hospital San Ignacio, Bogot.

Clasificacin Dr. Arturo Orrego M.: Jefe Seccin Endocrinologa, Universidad de An-tioquia, Hospital San Vicente de Pal, Medelln.

Pruebas funcionales en el diagnstico Dr. Carlos A. Tafurt M. : Jefe Servicio Endocrinologa, Hospital Militar Central, Bogot.

Hipotiroidismo congnito en Colombia Dr. Bernardo Reyes - Leal: Seccin de Endocrinologa, Facultad de Me-dicina, Universidad Nacional, Bogot.

Valor diagnstico de la estimulacin con TRH Dr. Carlos S. Hernndez C.: Profesor Endocrinologa, Universidad del Norte; Dr. Carlos A. Cure C. : Profesor Endocrinologa, Universidad Metropolitana; Barranquilla.

Uso y abuso de las hormonas tiroideas Dr. Pablo Aschner M. : Instructor de Medicina y Endocrinologa, Univer-sidad Javeriana y Escuela Militar de Medicina, Bogot.

PERSPECTIVA HISTORICA Y NUEVAS TENDENCIAS

A. JACOME

Ciento once aos han pasado desde que Gull en 1873 present ante la Sociedad Cl-nica de Londres varios casos de "un estado cretinoide que sobreviene en la vida adulta de la mujer". Aquella enfermedad sistmica del mixedema (asociada a impregnacin ti-sular de mucopolisacridos) que Zondek des-cribiera como "inercia y retardo de todas las funciones fsicas y mentales con disminucin general de la excitabilidad del sistema neuro-

vegetativo", ya se conoca en su expresin congnita desde las ms remotas pocas de Pa-racelso y de Platter, habiendo dicho el prime-ro que "no slo su razn fue alterada, sino tambin su cuerpo, cubierto de cosas mons-truosas" pues "las aguas minerales dan origen a bocios de una clase especial"; el segundo usaba el trmino "cretinismo", derivado de cristiano (chretienne) pues los yodo-defi-cientes, descendientes alpinos de seguidores

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de Cristo, presentaban las caractersticas manifestaciones hipotiroideas de la variedad endmica en las zonas bociosas, o de la es-pordica que por atireosis o por diversos transtornos de la hormogenesis vemos en los neonatos y lactantes hipotiroideos congnitos de las ciudades y regiones no bociosas.

Aunque Curling en plena mitad del Siglo XIX estableci por primera vez que la ausen-cia de tejido tiroideo poda ser la causa del hipotiroidismo, no fue sino hasta 1882 cuan-do en forma independiente dos cirujanos, Ko-cher y Reverdin, describieron la "caquexia es-trumipriva" en tiroidectomizados totales, con sntomas prcticamente idnticos a los del mixedema; de 408 casos, en 69 se present el mixedema post-operatorio. Se reconoca entonces una de las causas del hipotiroidis-mo, el post-ablativo, y se relacionaba el sn-drome con la disfuncin glandular.

En su texto clsico Osler dice lo siguien-te acerca del tratamiento de la enfermedad, que lgicamente sigui al descubrimiento de la relacin causa-efecto: "No ha hecho nuestro arte ms brillante avance que en la cura de estos transtornos debidos a disfun-cin de la glndula tiroides. El que hoy poda-mos rescatar nios de otra manera condena-dos a idiocia invalidante, que podamos res-taurar a la vida las vctimas sin esperanza del mixedema. es un triunfo de la medicina ex-perimental que le debemos a Horsley y a su discpulo Murray. Primero se ensay el tras-plante de la glndula, luego Murray us un extracto subcutneo. Hctor Mackenzie en Londres y Howitz en Copenhague, introdu-jeron el mtodo de la alimentacin: "Sabe-mos que la glndula, ya tomada fresca, o como extracto de agua o glicerina, o deseca-da o como polvo, es igualmente eficaz en la mayora de todos los casos de mixedema en nios o adultos". Osler se sorprende de la medida curativa sin paralelo y describe efec-tos colaterales y hasta menciona "dos o tres casos con viejas lesiones cardacas que han

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muerto durante o despus del tratamiento". Muchos aos ms tarde, Kendall aisla la tiro-xina y Harrington la sintetiza.

Las primeras pruebas diagnsticas eva-luaban el efecto perifrico de las hormonas tiroideas: la sensibilidad a la epinefrina o test de Goetsch y el metabolismo basal que reem-plaz a la primera. Dos grandes avances, el "metabolismo" en el diagnstico y el tiroides desecado en el tratamiento, fueron sin embar-go, durante aos objeto de apreciaciones in-correctas al asimilarse hipometabolismos con hipotiroidismos o al indicarse emprica-mente la hormona tiroidea en una variada gama de situaciones clnicas. Pero como ve-remos en este simposio, los avances en la fi-siologa y en el laboratorio han ido decantan-do los excesos iniciales del "boom" diagns-tico y teraputico.

Las relaciones entre bocio e hipotiroi-dismo son mejor conocidas hoy da en virtud de los estudios sobre los trastornos de la hormonognesis y del avance de la inmuno-loga. Igual ocurre con los mecanismos de accin de las hormonas tiroideas a nivel ce-lular y la fisiopatologa del hipertiroidismo. El advenimiento del radioinmunoanlisis y las dosificaciones de T 4 , ndice de T4 libre y TSH han hecho ms precisas las posibilida-des diagnsticas, al igual que la prueba de TRH que se ha constituido en un " tes t" de utilidad en la valoracin de la reserva tiroidea en pacientes con tiroiditis crnica, tiroidec-tomizados o hipertiroideos tratados con yo-do radioactivo, en quienes puede existir un hipotiroidismo sub-clnico. No es sin embargo una prueba para practicar de rutina y an cuando se demuestre falla tiroidea incipiente, es debatible si se deben tratar los pacientes que slo muestren hiper-respuesta de TSH a la inyeccin de TRH.

Son ms claras las indicaciones de la tera-pia tiroidea, identificndose la tiroxina como la hormona ideal para la terapia de suplencia, ya que la deyodinasa se encarga de regular el

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"pool" perifrico de T4 y libera las cantidades precisas de T3 que necesita el paciente, dando niveles ms estables de la hormona activa.

Por ltimo, la deteccin rutinaria del hi-

potiroidismo congnito por medio de la TSH neonatal se constituye en un avance significa-tivo para el diagnstico precoz de esta invali-dante y socialmente costosa enfermedad.

CLASIFICACION DEL HIPOTIROIDISMO

A. ORREGO

Se denomina hipotiroidismo a la enferme-dad caracterizada por los signos y sntomas originados en la deficiente produccin de hor-monas por el tiroides, debido a mltiples cau-sas, o a la resistencia perifrica a la accin de la tiroxina (T 4) o triyodotironina (T3).

Se ha demostrado que en zonas no end-micas de bocio, la incidencia del hipotiroidis-mo sintomtico puede oscilar entre un 0,3 y 1%. La causa ms comn del hipotiroidismo es la tiroiditis de Hashimoto; le sigue en fre-cuencia el tratamiento con 1131 y la ciruga (Tabla 1). En Colombia no conocemos la fre-cuencia real del hipotiroidismo, pero no exis-te evidencia en contra de que la incidencia

de esta entidad sea similar a la de otros pases. Clsicamente, se ha dividido el hipotiroi-

dismo en, a) primario, originado en la propia glndula tiroidea y en, b) secundario a una deficiencia de la tirotrofina, cuyo origen pue-de estar en la hipfisis o en el hipotlamo, diagnstico diferencial que es posible reali-zar, aunque no siempre, con la administra-cin de la hormona liberadora de tirotrofina. Ms recientemente, se ha demostrado que la resistencia a la accin perifrica de las hormo-nas tiroideas puede ser causa de hipotiroidis-mo. Se han propuesto otras clasificaciones del hipotiroidismo, con base en la presencia o ausencia de bocio, que pueden ser de gran utilidad clnica. La sola presencia de bocio en esta entidad sugiere ciertas posibilidades diag-

nsticas; su ausencia, insina otras enferme-dades, aunque no siempre ocurre as . En lastablas 2 y 3 se encuentran dos clasificaciones

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HIPOTIROIDISMO

Tabla 3. Etiologa del hipotiroidismo.

Hipotiroidismo primario

Anomalas del desarrollo agenesis y malformacin tiroides ectpico (mal descenso)

Dishormonognesis Otras causas del hipotiroidismo congnito

Exposicin fetal a yoduros y agentes antit iroideos autoinmunidad fetal o transferida? aberraciones cromosmicas infeccin por rubola materna

Enfermedad infiltrativa del tiroides Frmacos antitiroideos

t ionamidas otros compuestos yodo

Bocio endmico y cretinismo Tiroiditis leosa invasiva (tiroiditis de Riedel) Tiroiditis subaguda (enfermedad de Quervain) Tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto) Hipotiroidismo espontneo en la enfermedad de Graves

hipotiroidismo en fase final hipotiroidismo inicial antes del hipertiroidismo

Hipotiroidismo posquirrgico Hipotiroidismo despus del yodo radioactivo Irradiacin externa

Hipotiroidismo perifrico

Resistencia perifrica a la accin de las hormonas tiroideas Anticuerpos fi jadores de hormona tiroidea Sndrome de nivel bajo de tr iyodotironina (in-cluyendo anorexia nerviosa)

Hipotiroidismo hipofisiario

Hipopituitarismo Deficiencia selectiva de t i rotropina

enfermedad hipofisiaria familiar

Tirotropina anormal

Tipos mixtos y no clasificados

Seudohipoparatiroidismo Formas primarias y secundarias mixtas Anorexia nerviosa.

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distintas del hipotiroidismo que agrupan las entidades en bases diferentes.

Clsicamente, se haba considerado que una vez que el paciente era hipotiroideo ste seguira sindolo toda la vida, por lo que debera tratarse indefinidamente con hormo-nas tiroideas, pero recientemente se tiene como cierto que el hipotiroidismo puede ser transitorio, aun en ciertas situaciones consi-deradas antes como causas de deficiencia tiroidea permanentemente. En la tabla 4, se encuentran las causas de hipotiroidismo tran-sitorio. La recuperacin del hipotiroidismo puede deberse a que desaparecen las causas que lo producen (drogas, etc.), a que an per-manecen restos tiroideos capaces de hiperpla-sia e hipertrofia ante el exceso de produccin de tirotrofina por la hipfisis o a la desapari-cin de anticuerpos bloqueantes capaces de inhibir la accin de la TSH sobre la clula folicular. Ocasionalmente, la causa del hipo-tiroidismo transitorio no se conoce.

Tabla 4. Situaciones en las que puede ocurrir un hipotiroidis-mo transitorio.

F r m a c o s an t i t i ro ideos y adminis t rac in de y o d o Tiroidi t is subaguda Tiroidi t is c rnica a u t o i n m u n e

despus del p a r t o (du ran t e e l e m b a r a z o p u e d e ocurr i r u n a remis in t empora l del hipot i roidis -m o ) t ransic in de un h ipo t i ro id i smo a una en fe rme -dad h ipo t i ro idea de Graves

Despus de i n t e r rumpi r la t e rapu t i ca p ro longada con h o r m o n a t i ro idea Posqu i r rg icamen te en la e n f e r m e d a d de Graves Despus de t e rapu t i ca con y o d o radiac t ivo Hipo t i ro id i smo pr imar io inicial cambian te a en fe rme -dad h ipo t i ro idea de Graves Recupe rac in e sp o n t n e a de la e n f e r m e d a d hipota l-mica . En recin nacidos .

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FranciscoRectangle

FranciscoRectangle

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PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS EN EL DIAGNOSTICO

C. A. TAFURT

La primera prueba de laboratorio destina-da a detectar alteraciones de la funcin tiroi-dea fue el metabolismo basal medido por ca-lorimetra indirecta empleando el equipo di-seado por Benedict. En 1893, el alemn M.F. Mller introdujo a la clnica este tipo de medicin, muy en uso hasta hace unos veinte aos y que luego ha sido abandonado por su poca especificidad y sensibilidad en compara-cin con las actuales pruebas basadas en exac-tas dosificaciones hormonales y en la valora-cin del estado de los sistemas fisiolgicos de regulacin tiroidea que ofrecen gran preci-sin en el diagnstico del estado de la funcin tiroidea.

Tambin se han valorado otros efectos biolgicos hormonales como parmetros de medida funcional, tales como el reflejogra-ma aquileano empleado por primera vez en la prctica clnica por W.C. Chaney en 1924 y puesto en boga en la dcada de los 60; el pro-cedimiento fue til especialmente en los casos de hipotiroidismo en donde de manera muy caracterstica se prolonga la fase de relaja-cin. El mtodo grfico ha perdido importan-cia pero su valoracin rutinaria con el sim-ple martillo de reflejos sigue siendo de gran utilidad diagnstica.

E. Man, en 1940, relacion los niveles de colesterol con la funcin tiroidea y emple la dosificacin de este lpido con tal fin. En la actualidad, debido a la falta total de especi-ficidad, su prctica ha desaparecido como prueba funcional. Por la misma poca, Hamil-ton introdujo como mtodo diagnstico el porcentaje de captacin tiroidea de yodo ra-dioactivo. La captacin de yodo fue usada por muchos aos y slo fue perdiendo utili-dad con la difusin de los mtodos de dosifi-cacin directa de las hormonas tiroideas; to-dava se la emplea en el diagnstico de ciertas

formas de hipertiroidismo que tpicamente cursan con captaciones bajas como las tiroi-ditis subagudas de clulas gigantes, algunas formas crnicas de tiroiditis y la tirotoxico-sis facticia; tambin sigue siendo til en la ejecucin de ciertas pruebas dinmicas como la de supresin con T3 para valoracin de la autonoma tiroidea en el hipertiroidismo y la de perclorato para determinar la rata de libe-racin del yodo atrapado, que se halla aumen-tada en casos de dishormogenesis tiroidea.

Un mtodo importante de medicin de la funcin tiroidea fue el de dosificar el yodo unido a las protenas del suero, PBI, ejecuta-do por primera vez con fines clnicos por W. Salter en 1941. Debido a la inespecifici-dad que le daba al mtodo la frecuente con-taminacin con compuestos yodados ingeri-dos por la poblacin, E. B. Man en 1951 lo hizo ms especfico por medio de una extrac-cin del yodo con butanol, BEI. Posterior-mente se le aument an ms la especifici-dad por medio de purificaciones en cromato-grafas de intercambio inico, capa delgada y de gas. Todo sto obviamente resultaba muy dispendioso y encareca el examen.

En 1957 Hamolsky, usando eritrocitos, ide un mtodo para cuantificar la capacidad de unin de la triiodotironina marcada con yodo 125, a las protenas sricas del paciente; esta prueba de gran utilidad se la usa hoy en da empleando un "pool" obtenido de sujetos sanos, que sirva de referencia y ligadores se-cundarios diferentes al eritrocito. Su nombre genrico es de captacin de T3 in vitro o T3 uptake.

En 1964 B. Murphy y C. Pattee describie-ron un novedoso mtodo para cuantificar la tiroxina total basado en la competencia pro-teica de un trazador, tiroxina marcada con yo-do radioactivo, y concentraciones conocidas

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de T4 de los estndares de la curva de calibra-cin o de los sueros desconocidos de los pa-cientes, competencia ejercida por los sitios de enlace de la globulina ligadora de tiroxina, TBG. Este mtodo ofreci una especificidad, sensibilidad y sencillez hasta el momento no encontradas en otras tcnicas por lo que sus-tituy completamente al PBI y al BEI. El m-todo de Murphy-Pattee slo vino a ser despla-zado en la dcada de los 70 con el adveni-miento de tcnicas cada vez mejores de ra-dioinmunoanlisis (RIA) para T4 y T3 que difieren del anterior slo por el empleo de anticuerpos selectivos contra estas hormonas en lugar de la globulina fisiolgica TBG.

El presente trabajo versar sobre los anli-sis y pruebas dinmicas que hoy en da se emplean en el diagnstico del hipotiroidismo, que en general pueden ser de cuatro tipos: 1. Pruebas directas de funcin tiroidea que ex-ploran la sntesis y la secrecin hormonal por medio del empleo de istopos radioactivos del yodo. 2. Pruebas que valoran y cuantifi-can la accin de las hormonas tiroideas a ni-vel de los tejidos: metabolismo basal, reflejo aquileano, colesterol, etc. 3. Dosificacin de las hormonas T4, T3, T3 reversa rT3, as como cuantificacin directa o indirecta de la concentracin de TBG a fin de precisar la cantidad de T4 unida a ella. 4. Pruebas que estudian los mecanismos fisiolgicos que re-gulan la funcin tiroidea y que se hallan alte-rados en los casos de disfuncin de esta glndula: cambios en la concentracin de ti-rotrofina, TSH. y prueba de estmulo con la administracin de la hormona liberadora de TSH, TRH. Por su importancia clnica slo nos referiremos a los grupos 3 y 4.

Dosificaciones de 3 , rT3, y T3 upta-ke. Constituyen los anlisis ms confiables hoy en da. El mtodo para los tres primeros es el de radioinmunoanlsis, RIA, en fase lquida o en fase slida que es mucho ms rpido. El T3 uptake se ejecuta por saturacin de la TGB del paciente con T3 1-125 que se agrega en exceso; la cantidad sobrante de este Acta Med. Col. Vol. 9 No. 5, 1984

trazador es "captada" por un segundo ligador: resinas, talco, etc. y es medida en un contador gamma apropiado. Empleando una o varias de estas tcnicas de una manera apropiada a los diferentes estados clnicos, se puede obte-ner un 90% de precisin diagnstica. Los nive-les de T4 total, T4-RIA, es la prueba ms usada para detectar el hipotiroidismo. Su ran-go normal est entre 4 y 11 ug%. Basta por s sola cuando no hay historia de situaciones fisiolgicas o de drogas que afecten la con-centracin de TBG o su capacidad de unin a la T4. Si ste es el caso, habr entonces que efectuar un T3 uptake y calcular el ndice de tiroxina libre como se ver ms adelante. La T4 est alta al nacimiento por encontrar-se alta la TBG, su pico mayor est a las 24 horas del parto y luego sus valores van dismi-nuyendo hasta alcanzar los del adulto, a los 5 aos de edad. En los ancianos los niveles tienden a ubicarse en el lmite inferior del ran-go normal.

Los niveles de T3 total (RIA), tienen su mximo valor en la confirmacin del diagns-tico de hipertiroidismo. Es de gran utilidad tambin en el control del tratamiento del hipotiroidismo con levotiroxina ya que en es-tos pacientes el T4 total puede encontrarse alto, aun con dosis insuficientes de sustitu-cin. El rango normal de T3 RIA es de 80 a 180 ng% , que como todos los dems valores de laboratorio expresados aqu, tiene sus va-riaciones dependiendo de las tcnicas y de los reactivos empleados. Sus valores al naci-miento son bajos pero suben rpidamente y a las 24 horas alcanzan niveles hipertiroi-deos, luego descienden lentamente hasta antes de la pubertad. En los ancianos se en-cuentran en el lmite inferior del rango nor-mal. Cuando hay una alteracin en la neoge-nesis de T3, sus valores descienden como se ver ms adelante.

La T3 reversa es una yodotironina inacti-va que difiere de la T3 activa slo en la posi-cin de uno de los tres yodos. Su dosificacin no ha tenido difusin en nuestro medio no

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obstante ofrecer en ocasiones una gran ayu-da diagnstica. Se produce a partir de la T4 por una 5 monodeiodinasa y se degrada a 3,3' T2 por la 5' monodeiodinasa que es la misma enzima que trasforma la T4 en T3 activa; los pacientes que experimenten una neogenesis de T3 alterada, ya sea por enfer-medad o por la administracin de algunos frmacos, van a presentar de una manera ca-racterstica un descenso de la T3 activa y un aumento proporcional de la rT3 por inhi-bicin de la 5' monodeiodinasa, lo cual tiene importancia diagnstica.

La determinacin de la T4 ligada a la TBG es importante, ya que permiten calcular en pacientes problema si el aumento o la dismi-nucin de la T4 total se debe a la hormona libre o activa, confirmndose as una real dis-funcin glandular, o si por el contrario tal variacin se debe a la hormona ligada por cambios en la concentracin de TBG. Esta globulina se puede dosificar directamente por RIA, procedimiento inexistente en nuestro medio, o por mtodos indirectos, siendo el ms comn el denominado captacin in vi-tro de T3 o T3 uptake que no tiene que ver en absoluto con la determinacin de T3 RIA. El T3 uptake determina el porcentaje de la cantidad de T31-125 (trazador) agregado en exceso a una alcuota de suero del paciente que al no poderse ligar a la TBG por haber sobrepasado sus lmites de saturacin, va a ser unida a un segundo ligador: resina, tlco, Sphadex, etc. Por eso, los valores de T3 upta-ke van a estar elevados en los pacientes con hipertiroidismo o con una TBG disminuida. Al multiplicar la T4 total por la T3 uptake se obtendr el ndice de tiroxina libre, IT4L, tambin llamado T4 normalizado, T4 N. De-ber tenerse en cuenta que este valor es un n-dice que da una idea de la fraccin libre de T4 y que por lo tanto no puede expresarse en unidades de peso por volumen de suero.

Recientemente se estn ideando nuevas tcnicas en RIA en las que variando las con-diciones del procedimiento de RIA clsico,

permiten dosificar directamente la fraccin libre de las hormonas ligadas a protenas transportadoras. Estos procedimientos sern realmente revolucionarios al poder dosificar slo la fraccin biolgicamente activa.

En presencia de una concentracin nor-mal de TBG, valores bajos de T4 y T3 totales son concluyentes de hipotiroidismo severo. En cuadros clnicos menos acentuados o en estados carenciales de yodo, la primera hor-mona en descender es la T4 siendo la causa una mayor produccin de T3 por la tiroides como respuesta a un incremento compensa-dor de la hormona tirotrfica, TSH. A esta situacin se la ha llamado "eutiroidismo por T3" o "hipotiroidismo subclnico". Valores bajos de T4 y T3 suelen observarse en la fase tarda de tiroiditis subaguda y en la crnica post partum. En ambas situaciones se presu-me que el descenso se debe a la deplecin que sufren las hormonas en la glndula en la pri-mera fase de la enfermedad a causa de la des-truccin tisular que incluso produce hiper-tiroidismo. Tambin puede apreciarse valores bajos de las hormonas y hasta por varias se-manas despus de tratamiento quirrgico o con 1-131 en hipertiroidismos o despus de haber suprimido una glndula normal con hor-monas tiroideas.

Slo la TBG parece jugar un papel decisi-vo en la determinacin de la cantidad de T4 ligada circulante. La prealbmina ligadora de tiroxina, TBPA, y la misma albmina no parecen modificar sustancialmente el fen-meno. Incluso en estados de analbuminemia se han observado T4 y T3 con IT4L normales.

En casos de eutiroidismo con TBG baja se encontrar: T4 y T3 totales bajas, T3 uptake alto, porcentajes libres de T3 y T4 altos, con-centraciones libres de T4 y T3 en ng normales e IT4L normal. Producen un descenso de la TBG: enfermedad sistmica aguda o crnica, stress quirrgico o traumtico, desnutricin, acromegalia, Cushing, andrgenos, nefrosis, enteropata perdedora de protenas, cirrosis, descenso gentico de la TBG ligado al cromo-

HIPOTIROIDISMO 203

soma X que no es infrecuente, administracin de propiltiouracilo, propranolol, amiodarone y medios de contraste yodados. En algunas de estas situaciones puede presentarse adems una neogenesis de T3 alterada, como se expli-c antes, y una discutida produccin de un inhibidor de la capacidad de enlace de la TBG por la T4. Todo lo anterior produce la siguien-te expresin en los datos de laboratorio: T4 y T3 totales disminuidos, aumento del por-centaje de T4 y T3 libres pero disminucin en la concentracin real de T3 libre por su neogenesis alterada. Hay estados, especial-mente los producidos por enfermedad severa, en los que la T4 est muy disminuida lo mis-mo que su capacidad de unin a la TBG lo que resulta en una T4 libre normal o incluso algo aumentada. En estos casos, como la de-terminacin de T3 uptake no aumenta su va-lor en la misma proporcin que lo hace el porcentaje de T4 libre, el clculo del IT4L puede arrojar valores en el rango hipotiroi-deo; sin embargo la TSH est normal indican-do eufiroidismo. Por razones desconocidas, la neogenesis de T3 y cambios en la TBG tan-to en su concentracin como en su capaci-dad de unin por T4, en viejos, puede ocurrir al contrario un incremento de T4 total que hagan sospechar un hipertiroidismo a T4. El real estado metablico de estas situaciones no se conoce y se duda que la administracin de hormona tiroidea pueda mejorar el estado patolgico primario.

La difenilhidantona obra de manera dife-rente a las descritas anteriormente. Bajo esta droga se encuentran T4 total y libre disminui-das, T3 total y libre, rT3 y TSH normales. Lo mismo ocurre con salicilatos en dosis altas.

Pruebas que valoran los mecanismos de regulacin normal del tiroides. Estas pruebas tienen un gran valor tanto en la hipofuncin como en la hiperfuncin. En todo hipo o hipertiroidismo hay cambios en los mecanis-mos reguladores que pueden ser la causa de la disfuncin o por lo contrario ser el efecto ade-

cuado de la misma sobre el sistema regulador.

La primera de estas pruebas la constituye la dosificacin basal por RIA de la tirotrofi-na, TSH, que es de gran valor en la confirma-cin del diagnstico y en el control del trata-miento del hipotiroidismo primario. En pa-cientes con Hashimoto y en los hipertiroideos tratados con tiroidectoma subtotal o yodo radioactivo los cuales clnicamente son euti-roideos y a quienes se encuentra T4 y T3 nor-males, en muchas ocasiones se encuentra TSH basal alta (valores normales por debajo de 5 mU/ml). Esto indica que la TSH se au-menta de manera compensadora an antes que el hipotiroidismo se manifieste clnica-mente o a travs de otros anlisis de laborato-rio. En ancianos la TSH tiende a dar valores basales discretamente aumentados a veces en asocio de valores de T4, T3 e IT4L tambin en lmites inferiores. En el Addison ocurre algo similar.

La segunda de estas pruebas la constituye el estmulo por inyeccin endovenosa de la hormona liberadora de tirotrofina, TRH. Esta prueba dinmica sirve para medir la reserva de TSH o para apreciar qu tan suprimida es-t la secrecin de esta hormona por un hiper-tiroidismo real o iatrognico. La respuesta normal al estmulo, medida como incremento de la TSH, vara con un amplio margen entre los diferentes individuos e incluso en el mismo individuo aumentando entre 5 y 30 mU/ml sobre el valor basal. (El incremento tiende a ser mayor en la mujer y especialmente en la fase proliferativa del ciclo menstrual).

La prueba tiene indiscutible valor en el diagnstico de hipertiroidismo subclnico de cualquier etiologa en donde tpicamente no se va a producir ninguna elevacin significati-va de la TSH a los 30' 60' post inyeccin, con respecto al valor basal, que obviamente va a estar en el lmite indetectable del mtodo. Tambin va a ser de gran valor la prueba en los casos de hipotiroidismo clnico con hor-monas tiroideas bajas pero con un TSH nor-

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mal o bajo. En estos casos si se produce un aumento de la TSH post estmulo, el hipo-tiroidismo es terciario o hipotalmico; si no hay aumento es secundario o pituitrico. En el hipotiroidismo primario su criterio deciso-

rio en el diagnstico es ms controvertido por el rango de respuestas normales tan amplio y slo debe emplearse en casos de difcil diag-nstico y dndole mas fuerza a una pobre respuesta que a una "exagerada".

HIPOTIROIDISMO CONGENITO EN COLOMBIA

B. REYES - LEAL

Es de conocimiento general que el Hipo-tiroidismo Congnito (HC) representa la causa ms frecuente de retardo mental en el ser hu-mano. Por ser un problema tratable, gracias a la suplencia tiroidea precoz, se crea la nece-sidad de un diagnstico oportuno. Tal diag-nstico est basado actualmente en la dosifi-cacin, al quinto da del nacimiento, de la hor-mona tirotropa hipofisaria (TSH). Por esta ra-zn en los pases desarrollados tal dosificacin se hace sistemticamente en todo recin naci-do. La frecuencia hallada se sita alrededor de un hipotiroideo por cada 4.000 recin nacidos.

El problema se plantea sin embargo en una dimensin completamente diferente en los pases en los cuales el bocio y el HC (o cretinismo endmico) existen en forma end-mica como es el caso de los pases del rea an-dina. As, durante una investigacin llevada a cabo por la Sociedad Colombiana de Endo-crinologa en la regin de Guaduas ( 1957-58) se encontr que 20 sujetos por cada 1.000 presentaban las caractersticas fsicas y menta-les del cretinismo endmico; Fierro-Bentez y Stanbury encontraron en los Andes Ecuato-rianos 144 cretinos en 116 familias. Se trata pues de un enorme problema de salud pblica, posiblemente el mas grave que se presenta en Colombia, cuyo diagnstico y manejo precoz debe constituirse en un acto obligatorio.

No es el caso discutir el porqu existe en Colombia una endemia de bocio y su relacin con el HC; todos sabemos que desde la co-lonia llam la atencin de cientficos locales y visitantes la existencia de bocio y existen ml-tiples estudios sobre el tema revisados por An-tonio Ucrs en su trabajo "Consideraciones Histrico endmicas del coto en Colombia". Entre los visitantes la obra ms importante fue desarrollada por el botnico francs Boussingault quien propuso, desde 1830, la yodificacin de la sal; en su tercera memo-ria dice: "Al viajar por la Nueva Granada sor-prende por cierto el encontrar tanto nmero de cotos o paperas que padecen los habitan-tes de muchas provincias. El que las recorre admira la hermosura y variedad de las produc-ciones de la naturaleza, y sufre sin embargo considerando al hombre atacado por una en-fermedad repugnante, a la cual acompaa mu-chas veces y como consecuencia inmediata la imbecilidad". Es difcil dar una imagen ms clara de la realidad. La Sociedad Colombiana de Endocrinologa public en el primer n-mero de su revista (diciembre 1965) el escri-to de Vicente Gil de Tejada, "Memoria sobre las causas, naturaleza y curacin de los cotos en Santa F de Bogot", publicado original-mente en 1797. Todos sabemos que la sal se ha venido yodando en Colombia desde hace casi treinta aos y ello ha trado una disminu-

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HIPOTIROIDISMO 205

cin en la frecuencia del coto (y probable-mente del HC), el cual persiste en aproxima-damente un 25% de la poblacin. Las razones para ello han venido siendo estudiadas, en particular por el grupo de Eduardo Gaitn en Cali, en busca de substancias bocigenas prin-cipalmente en el agua.

Desde fines de 1980 y hasta Marzo de 1982, gracias a la colaboracin de Colciencias y del Departamento de Investigaciones del Ministerio de Salud, las secciones de Endocri-nologa y Neonatologa de la Universidad Nacional llevaron a cabo un estudio en 1.021 recin nacidos tanto desde el punto de vista clnico como mediante las dosificaciones de TSH y T4 Neonatales (TSH-NN y T4 NN). La historia clnica empleada incluy los sig-nos y sntomas clsicamente atribuidos al hipotiroidismo, en un esfuerzo por establecer alguna relacin entre clnica y laboratorio. Consideramos los siguientes sntomas y sig-nos: ictericia, fontanelas grandes (anterior mayor de 30 mm de dimetro y posterior mayor de 10 mm), peso excesivo al nacer (ms de 3.500 g en nios y ms de 3.400 en nias); piel seca, cartlago nasal deprimido, hipotona muscular, macroglosia, actividad disminuida, dificultad en la alimentacin y constipacin. Dividimos clnicamente los re-cin nacidos segn el nmero de sntomas o signos anormales, desde aquellos que presen-taban uno solo hasta aquellos que presenta-ban 5 6 (Tabla 1).

Por otra parte, a partir de las dosificacio-nes de TSH-NN y T4-NN, se establecieron los valores normales considerando anormales aquellos que se situaban fuera de dos des-viaciones estndar del promedio.

El promedio de TSH - NN fue de 5.3 uU ml y la desviacin estndar de 2.2 uU.ml; el promedio de T4-NN fue de 60.2 ng.ml y la desviacin estndar de 12.4 ng.ml.

Teniendo en cuenta que se trata de un informe preliminar, con muy pocos ni-os estudiados (existen estudios que ya pasan el milln de neonatos), consideramos como

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anormales los TSH. por encima de 12 uU.ml tres desviaciones estndar y para T4, menos de 36 ng.ml.

Siguiendo estos criterios se encontraron 19 muestras (10 nios, 9 nias) (procesadas en duplicado) con TSH superiores a 12 uU.ml, lo cual dara un porcentaje aproxima-do de 2% y 56 valores de T4 por debajo de 36 ng.ml, lo cual dara un porcentaje de 7.5%. Sin embargo en otros pases se han fija-

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do valores de TSH para "llamamiento" (recall), que van de 20 uU.ml a 50uU.ml. En nuestro grupo, encontramos 6 nios con va-lores de TSH de 50, 190, 160, 160, 100 y 47 uU.ml.; los T4 de estos nios en su orden eran de 32, 28, 34, 28, 75 y 45 ng.ml. Es de-cir que en cuatro de los seis casos coincidan un TSH muy elevado con un T4 bajo. En ese momento decidimos buscar esos nios, que representan el 0.57% de los examinados (5.7 por mil) y nos encontramos con infor-maciones falsas acerca de sus direcciones, pudiendo localizar slo dos de los seis al ca-bo de dos meses; en ese momento el diagns-tico era obvio y la apariencia hipotiroidea muy evidente.

No fue posible establecer ninguna relacin

entre el examen fsico practicado al nacer y los resultados de TSH o T4. As, el nio que presentaba 5 sntomas o signos tena un TSH de 3 uU.ml y un T4 de 90 ng. ml , los tres pa-cientes con 4 sntomas o signos tenan TSH de 5,8, 7,5 y 7,0 uU. ml y T4 de 34 y 55 ng ml (en un caso no fue practicado). El pacien-te con 6 sntomas y signos era un caso de Tri-somia 21.

Este estudio est siendo continuado por el grupo de Neonataloga de la Universidad Nacional en asociacin con otras facultades de medicina del pas; hasta la fecha de este informe se han procesado alrededor de 30.000 muestras; los resultados obtenidos sern el objeto de una comunicacin posterior.

VALOR DIAGNOSTICO DE LA ESTIMULACION CON TRH

C. S. HERNANDEZ, C.A. CURE

La produccin de las hormonas tiroideas est regulada por el eje hipotlamo-hipfisis-tiroides, el cual se desarrolla entre la primera semana de gestacin y la cuarta de vida ex-trauterina cuando culmina su maduracin. Este sistema de tres niveles est regulado por el TRH hipotalmico el cual acta estimulan-do al TSH hipofisiario que a su vez ejerce su accin sobre la tiroides para la produccin de hormonas tiroideas.

Los niveles circulantes de T3 y T4, por un sistema de retroalimentacin negativa, modulan la secrecin de TSH y posiblemente la de TRH, aunque poco se conoce sobre la regulacin de esta ltima. Cualquier alteracin en una de las glndulas del sistema desencade-nar mecanismos compensatorios en el mis-mo.

Con el descubrimiento y sntesis del TRH por Schally y Guillemin en 1969 se abri un

nuevo campo en el estudio de la reserva hipo-fisaria, siendo utilizado para la valoracin de TSH, y prolactina (PRL) en estudios de pa-cientes depresivos y en respuestas paradjicas de hormona de crecimiento (HGH) en pacien-tes acromeglicos.

La prueba de TSH post-TRH se ha utiliza-do como el mtodo ms sensible en el diag-nstico de los hipertiroidismos preclnicos en los cuales an no se han producido elevacio-nes de T3 y T4; tambin es el recurso de la-boratorio ms importante para diferenciar los hipotiroidismos primarios, secundarios y ter-ciarios; pero su mayor utilidad est en la clasi-ficacin del grado de severidad del hipotiroi-dismo primario.

En la Figura 1 mostramos un ejemplo de la respuesta de TSH de nuestros controles normales a un bolo de 200 mcgr de TRH con

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un pico de respuesta a los 20 minutos, la cual coincide con las encontradas por distintos investigadores. Consideramos como normales los valores comprendidos entre ms o menos dos desviaciones estndar de la media de nues-tros controles sanos y francamente anormales aquellos que se encuentren por fuera de la tercera desviacin estndar.

En los hipertiroidismos existe un bloqueo en la respuesta del TSH al TRH por desensibi-lizacin de las clulas tirotropas ocasionada por un exceso de hormonas tiroideas.

Los hipotiroidismos terciarios son aque-llos en los cuales existe un dficit en la pro-duccin de TRH hipotalmico y se diferen-cian por presentar una respuesta lenta y con un pico de respuesta tardo. Los hipotiroidis-mos secundarios son aquellos en los cuales el dao est en la produccin de TSH y se caracterizan por la falta de respuesta del TSH

al TRH. Los hipotiroidismos primarios se clasifican de acuerdo con su severidad en:

Hipotiroidismos clnicos: cuando los nive-les T3 y/o T4 estn bajos con TSH basal y post-TRH elevados. En este caso la glndula tiroides no es capaz de aumentar los niveles de T3 y T4 a pesar de una exagerada produccin de TSH.

Hipotiroidismos subclnicos: cuando los niveles de T3 y T4 son normales con TSH basal y post-TRH elevada. Aqu se logra man-tener niveles de T3 y T4 que caen en el rango normal a expensas de una mayor pro-duccin de TSH.

Hipotiroidismos latentes: cuando los nive-les de T3, T4 y TSH basal son normales y la respuesta de TSH al TRH est elevada. Debido a que la alteracin tiroidea es mnima, la com-pensacin en la produccin de hormonas ti-

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roideas se consigue con base en una respuesta aumentada de TSH al TRH, gracias a una mayor sensibilidad de las clulas tirotropas.

El hipotiroidismo primario puede ser pro-ducido por insuficiente tejido funcional como ocurre en la atrofia primaria del tiroides, tiroidectoma, tiroiditis, tratamientos con yo-do radiactivo, agenesia tiroidea y por defectos en la biosntesis hormonal como en deficien-cia de yodo, trastornos disenzimticos, agen-tes antitiroideos o un exceso de yodo, los cua-les producirn un aumento compensatorio en la reserva hipofisaria de TSH que ser eleva-da en la medida que exista una mayor difi-cultad para producir T3 y T4 por la glndula tiroides. En algunos casos, cuando existe te-jido tiroideo suficiente, los mecanismos com-pensatorios del eje lograrn un equilibrio del mismo a expensas de un aumento de volumen de la glndula.

En las zonas de carencia de yodo se ha vis-to que los niveles de TSH y su respuesta al TRH son ms elevados que en las zonas en-dmicas sometidas a profilaxis con yodo o en las zonas no endmicas.

La prolactina est regulada por mecanis-mos inhibitorios hipotalmicos mediados por la PIF (factor inhibidor de la prolactina), el cual se acepta es la dopamina. Aunque no se conoce la estructura de la hormona liberadora de PRL, se sabe que es un peptido similar

al TRH y que este ltimo provoca una eleva-cin tanto de TSH como de PRL. Esta res-puesta de las hormonas al TRH es para noso-tros el punto de unin entre TSH y PRL. En 1905 Kendle report la asociacin entre hi-potiroidismo y galactorrea, lo cual no fue se-alado nuevamente hasta 1960 por Van Wyck y Grumbach, relacin que ha sido atri-buida a la PRL. A pesar de que hay muchos trabajos en donde se relaciona hipotiroidismo e hiperprolactinemia, no conocemos otros trabajos en donde se relacione el grado de se-veridad del hipotiroidismo con el comporta-miento de PRL. Nosotros hemos encontrado que a mayor severidad del hipotiroidismo existe mayor alteracin de PRL. Las hormo-nas tiroideas modulan no slo la respuesta de TSH sino tambin de PRL, como puede de-ducirse de las respuestas anuladas de PRL y TSH al TRH en un grupo de pacientes hiper-tiroideos. Consideramos que en la evaluacin sutil de la funcin tiroidea, las pruebas de TSH y PRL post-TRH juegan un papel impor-tante en el diagnstico precoz de las disfun-ciones tiroideas. En la medicina moderna, lo ideal es hacer prevencin, o en su defecto, tratar de adelantarse al curso de la enferme-dad mediante la deteccin temprana de las alteraciones, sin esperar que evolucionen hasta el cuadro clnico florido que se diag-nostica por s solo.

USO Y ABUSO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

P. ASCHNER

La administracin de hormonas tiroideas est indicada en los casos en que se confirme una produccin endgena deficiente, es de-cir, como tratamiento de sustitucin en todos los casos de hipotiroidismo. Adems se em-

plean como tratamiento supresivo en aquellos casos en que la hormona tiroestimulante (TSH) sea responsable del inicio y/o manteni-miento (o agravamiento) de un estado tiroi-deo patolgico y se desee por lo tanto frenar

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HIPOTIROIDISMO 209

su secrecin aunque en ese momento la pro-duccin endgena de hormonas tiroideas sea normal.

Estas hormonas tambin se han empleado en diversos sndromes endocrinolgicos donde terica o empricamente se ha querido demos-trar su utilidad, frecuentemente con base en un intento por documentar la presencia de un hi-potiroidismo "subclnico". Aunque la validez de este diagnstico se discute en otras seccio-nes de este simposio, me referir tambin brevemente al uso de las preparaciones de hor-mona tiroidea en estas situaciones que, al ge-neralizarse indiscriminadamente, bien pueden convertirse en abuso.

Tratamiento de sustitucin. La glndula tiroidea secreta diariamente unos 90 g de tiroxina (T4) y aproximadamente 5 g de triyodotironina (T3). Sin embargo como ms del 80% del T3 procede de la deyodina-cin perifrica de T4, la proporcin final T4: T3 circulante es ms o menos 4:1. La conver-sin de T4 en T3 est regulada por diversos factores entre los que predomina la concentra-cin srica de T4, permitiendo una produc-cin estable de T3 (la hormona metablica-mente ms activa) aun en presencia de grandes variaciones de T4.

De lo anterior se deduce que la forma ms fisiolgica, si no la nica, de sustituir la fun-cin tiroidea es mediante la administracin de levotiroxina (LT4) y la dosis en el adulto vara entre 100 y 200 g diarios en una sola toma. A excepcin del coma mixedematoso en donde el riesgo de muerte obliga al empleo de grandes dosis iniciales (hasta 500 g), en general no es necesario administrar una mayor dosis de carga inicial e inclusive en pacientes ancianos o con enfermedad coronaria es pre-ferible comenzar con dosis menores, partien-do de 50 g diarios. Siempre hay que inves-tigar una insuficiencia suprarrenal larvada. Los efectos objetivos del tratamiento se comien-zan a observar a partir de la primera o segunda semana y slo se logran casi en su totalidad a partir del primer mes, lo cual debe tenerse

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en cuenta al buscar la dosis efectiva. Aparte de la clnica, el mejor parmetro es la medi-cin de TSH aunque no permite detectar so-bredosis.

En nios, la dosis a cualquier edad se aproxima a 100 g/m2 y el tratamiento debe iniciarse cuanto antes, ya que a partir del tercer mes de edad el pronstico en lo refe-rente a capacidad intelectual empeora rpi-damente en los casos de hipotiroidismo con-gnito. La bsqueda del hipotiroidismo neo-natal adoptada masivamente en muchos pases ha resuelto en gran parte este proble-ma.

Existen varias preparaciones de LT4 sin-ttica, no todas igualmente confiables. Inex-plicablemente en Colombia no disponemos de ninguna. Por lo tanto nos vemos abocados a emplear combinaciones sintticas de T4 y T3 o preparaciones de absorcin variable co-mo el tiroides desecado o la tiroglobulina (Proloid). Todas ellas contienen una propor-cin T4: T3 cercana a 4:1; y en la tabla 1 se presentan las equivalencias.

Estas preparaciones deben ser manejadas con precaucin ya que tienen los mismos inconvenientes que el empleo de T3 pura (Tertroxin o Cynomel) aunque en menor gra-do : 1 ) El uso de esta hormona escapa del con-trol metablico que implica la conversin pe-rifrica de T4 a T3 cuyo defecto es por de-ms muy raro; 2) la vida media de esta hormo-na es ms corta y sus concentraciones fluc-tan enormemente despus de administrarla, alcanzando a veces niveles hasta dos y cuatro veces por encima del normal al cabo de unas horas lo cual puede producir sntomas inde-seables en algunos pacientes y 3) el control del tratamiento se hace muy difcil por las grandes fluctuaciones en los valores hormona-les, medidos en sangre. No hay tampoco in-dicacin para adicionar T3 al tratamiento con LT4 ni mucho menos el administrar prepara-ciones combinadas.

Tratamientos supresivos. Aunque el tema central de este simposio es el hipotiroidismo,

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mencionar brevemente las dos indicaciones principales para el uso de hormonas tiroideas en pacientes eutiroideos.

Bocio simple (multinodular). En la gran mayora de los casos las pruebas de funcin tiroidea se encuentran normales incluyendo la TSH. Sin embargo, est reconocido el papel que juega esta hormona al menos en la inicia-cin del proceso y se ha demostrado que do-sis supresivas de hormona tiroidea (200 g de T4 o 50 g de T3) pueden detener el crecimiento del bocio e inclusive disminuir su tamao hasta en un 47% de los casos, especialmente en aquellos con evolucin me-nor de 10 aos. El tratamiento supresivo se hace particularmente necesario despus de tiroidectomas subtotales (por bocio) para evitar recidiva del proceso.

Cncer de tiroides. Los carcinomas bien diferenciados del tiroides, especialmente los papilares y algunas variedades foliculares, son hormonodependientes y por lo tanto el tratamiento con dosis supresivas de hormo-nas tiroideas debe ser un complemento del manejo post-operatorio en estos pacientes (obviamente, en el caso de tiroidectoma total el tratamiento viene a ser por dems sustitutivo). An se discute la conveniencia del tratamiento supresivo en personas con historia de irradiacin al cuello durante la in-fancia, especialmente en aquellas con tiroides normal a la palpacin pero evidencia de reas

hipocaptantes en la gamagrafa o en aquellas con crecimiento difuso del tiroides indepen-dientemente de los hallazgos gamagrficos.

Tratamientos cuestionables. Al comienzo me refer al empleo de las hormonas tiroideas en diversos sndromes endocrinolgicos. Ana-lizar brevemente su validez en las dos situa-ciones ms comunes.

Obesidad. Desde fines del siglo pasado se viene insistiendo en la utilidad de las hormo-nas tiroideas para reduccin de peso en pa-cientes eutiroideos. En gran parte la insisten-cia se ha debido precisamente a la forma co-mo se han interpretado las variaciones fisio-lgicas de las pruebas de funcin tiroidea que pueden ocurrir en el obeso y durante dietas muy restringidas, pero que no afectan el esta-do tiroideo final. Aunque tericamente las hormonas tiroideas pueden inducir liplisis, en la prctica ms de las dos terceras partes del peso que se pierde al administrarlas se debe a catabolismo proteico (prdida de masa muscular) y aunque el balance nitroge-nado negativo se puede prevenir, no se justifi-ca someter al paciente a un estado hiperti-roideo cuando la mayora de los trabajos no han podido demostrar su ventaja sobre la simple restriccin calrica a largo plazo, siendo considerable el riesgo de cardiomio-pata y/o osteoporosis. Recientemente, inves-tigadores en Cambridge han querido llamar la atencin sobre la "adaptacin" que algu-

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nos pacientes obesos desarrollan a las dietas muy restringidas, y han querido demostrar una disminucin en los receptores de T3 (R. Moore, comunicacin personal). A pesar de que algunos de estos pacientes reanudan el descenso de peso al agregar hormonas tiroi-deas, los mismos investigadores reconocen el riesgo de estos tratamientos. Actualmente el empleo de hormonas tiroideas para el tra-tamiento de la obesidad puede condenarse quizs en su totalidad ya que slo la induc-cin de un hipertiroidismo iatrognico puede producir desgaste de masa corporal y aunque clnicamente los pacientes obesos parezcan tolerar mayores dosis de hormonas tiroideas, no dejan por ello de sufrir los riesgos que con-lleva dicho estado hiperfuncionante.

Baja talla. Las hormonas tiroideas tienen un efecto directo sobre el cartlago epifisia-rio y es evidente que el hipotiroidismo afecta

notoriamente el crecimiento, adems por al-terar tambin la secrecin de hormonas del crecimiento (HGH). Sin embargo estos he-chos no se pueden extrapolar al sujeto euti-roideo en el sentido de justificar el empleo de hormonas tiroideas para tratar los nios con baja talla constitucional, que son la ma-yora en todas las series incluyendo la nues-tra. Nuevamente, no se lograra afectar su crecimiento sin inducir un hipertiroidismo, y aunque los nios hipertiroideos s experi-mentan un aceleramiento en su maduracin sea (la mayora se encuentran sobre el per-centil 50 en talla) e inclusive las nias adelan-tan su menarqua, no se modifica su talla final. Por otro lado este aceleramiento de la maduracin sea en una etapa crtica del crecimiento puede inclusive inducir un cierre prematuro del cartlago de crecimiento, ob-teniendo un efecto contrario al buscado.

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