Perbandingan Khloramphenikol Dengan Antibiotika X Pada Pengobatan Demam Tifoid1.1 LATAR BELAKANG Melihat bahwa lama perawatan untuk typhoid fever meningkat dari 3,6 hari menjadi 5,1 hari dengan pengobatan khloramphenikol dan menemukanbahwa dalam suatu literatur

menyebutkan perawatan lebih rendah menggunakan antibiotika lain yaitu antibiotika x, maka peneliti menganggap bahwa terjadi resistensi/sensitifitas antibiotika terhadap typhoid fever di setiap daerah yang berbeda. Sehingga untuk membuktikan hal tersebut peneliti membuat suatu penelitian mengenai perbedaan antibiotika khloramphenikol dengan antibiotika x dan perbedaan lama perawatan untuk thypoid fever pada pemberian masing-masing antibiotika tersebut.

1.2 PERUMUSAN MASALAHa) Faktor- faktor apa saja yang mempengaruhi resistensi terhadap antibiotika? b) Apa yang menyebabkan peningkatan perawatan tipus dengan menggunakan khloramphenikol? c) Mengapa masa rawat lebih rendah dengan menggunakan antibiotika X dibandingkan dengan khlorampenikol? d) Apa yang menyebabkan terjadinya resistensi/ sensitifitas antibiotika terhadap typhoid fever di lain daerah?

1.3TUJUAN PENELITIANPenelitian ini bertujuan untuk : a) Mengetahui faktor yang mempengaruhi resistensi antibiotika

b) Mengetahui penyebab peningkatan perawatan tipus dengan menggunakan khloramphenikol c) Mengetahui penyebab perbedaan masa rawat dengan pasien yang menggunakan khloramphenikol dan antibiotika X d) Mengetahui penyebab resistensi/sensitifitas terhadap typhoid fever di lain daerah.

1.4 MANFAAT PENELITIANPenelitian yang penulis lakukan ini mudah-mudahan dapat bermanfaat bagi penulis sendiri, maupun bagi pembaca atau pihak-pihak yang berekepentingan. Penelitian ini erat hubungannya dengan bidang kesehatan khususnya dalam pembangunan kesehatan atau bagi pengembagan program kesehatan, sehingga dengan melakukan penelitian ini diharapkan penulis dan pihak-pihak yang berkepentingan dapat memahaminya.

1.5 TINJAUAN PUSTAKAA. Kajian Pustaka 1. Demam Tifoid / Typhoid feverPenyakit Demam Tifoid (bahasa Inggris: Typhoid fever) yang biasa juga disebut typhus atau types dalam bahasa Indonesianya, merupakan penyakit yang disebabkan oleh bakteri Salmonella enterica, khususnya turunannya yaitu Salmonella Typhi terutama menyerang bagian saluran pencernaan. Demam tifoid adalah penyakit infeksi akut yang selalu ada di masyarakat (endemik) di Indonesia, mulai dari usia balita, anak-anak dan dewasa (http://www.infopenyakit.com/2008/08/penyakit-demam-tifoid.html). Menurut David A. Pegues, dan Samuel l. Miller dalam buku ajar Principle of Internal Medicine Harrisons, demam tifoid atau Typhoid fever adalah penyakit sistemik yang dikarakterisasi atau ditandai dengan adanya demam dan nyeri abdomen yang disebabkan oleh penyebaran S. Typhi atau S. Paratyphi dan menyebabkan pembesaran dari Peyers patch dan nodus limfatikus mesenterikum. Menurut buku mikrobiologi dasar FKUI, demam tifoid adalah infeksi akut yang disebabkan oleh kuman S.typhi. dan dapat pula disebabkan oleh S. Enteridis bioserotip

paratyphi A dan S. Enteridis serotip paratyphi B yang disebut dengan paratyphoid. Tifoid berasal dari bahasa Yunani yang berarti smoke, karena terjadinya penguapan panas tubuh serta gangguan kesadaran disebabkan demam yang tinggi.

2. Kloramfenikol

Menurut buku Farmakologi dan terapi FKUI edisi 4, kloramfenikol adalah antimikroba golongan antibiotik penghambat sintesis protein kuman. Yang dihambat adalah enzim peptidil transferase yang berperan sebagai katalisator untuk membentuk ikatan peptida pada proses sintesis kuman. Kloramfenikol umumnya bersifat bakteriostatik. Pendahuluan

Diproduksi oleh Streptomuces venezuelae. Pertama kali diisolasi oleh David Gottlieb dari sampel tanah di Venezuela pada tahun 1947.

Diperkenalkan dalam pengobatan klinis pada tahun 1949. Penggunaannya cepat meluas setelah diketahui obat ini efektif untuk berbagai jenis infeksi.

Golongan Obat

Berspektrum luas. Kloramfenikol termasuk ke dalam golongan antibiotik penghambat sintesis protein bakteri. Dosis dan Aturan pakai

Dewasa: 50 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi tiap 6 jam.

Anak: 50-75 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi tiap 6 jam. Bayi < 2 minggu: 25 mg/kgBB/hari dalam 4 dosis terbagi tiap 6 jam. Setelah umur 2 minggu bayi dapat menerima dosis sampai 50 mg/kgBB/ hari dalam 4 dosis tiap 6 jam.

Farmakokinetik A. Absorbsi

Diabsorbsi secara cepat di GIT, bioavailability 75% sampai 90%. Kloramfenikol oral : bentuk aktif dan inaktif prodrug, Mudah berpenetrasi melewati membran luar sel bakteri. Pada sel eukariotik menghambat sintesa protein mitokondria sehingga menghambat perkembangan sel hewan & manusia.

Sediaan kloramfenikol untuk penggunaan parenteral (IV) adalah watersoluble. B. Distribusi

Kloramfenikol berdifusi secara cepat dan dapat menembus plasenta. Konsentrasi tertinggi : hati dan ginjal Konsentrasi terendah : otak dan CSF (Cerebrospinal fluid). Dapat juga ditemukan di pleura dan cairan ascites, saliva, air susu, dan aqueous dan vitreous humors. C. Metabolisme

Metabolisme : hati dan ginjal Half-life kloramfenikol berhubungan dengan konsentrasi bilirubin. Kloramfenikol terikat dengan plasma protein 50%; pasien sirosis dan pada bayi. D. Eliminasi

Rute utama dari eliminasi kloramfenikol adalah pada metabolisme hepar ke inaktif glukuronida.

Farmakodinamik

Mekanisme:menghambat sintesis protein kuman. Masuk ke sel bakteri melalui diffusi terfasilitasi. Mekanisme resistensi : inaktivasi obat oleh asetil trensferase yang diperantarai oleh factor R. Resistensi terhadap P. aeruginosa, Proteus dan Klebsielaterjadi karena perubahan permeabilitas membran yang mengurangi masuknya obat ke dalam sel bakteri Penggunaan Klinis 1. Demam Tifoid

Dosis: 4 kali 500mg /hari sampai 2 minggu bebas demam. Bila terjadi relaps, biasanya dapat diatasi dengan memberikan terapi ulang

Anak:dosis 50-100 mg/kgBB sehari dibagi dalam beberapa dosis selama 10 hari 2.Meningitis Purulenta

Kloramfenikol+ampisilin 3. Ricketsiosis

Dapat digunakan jika pengobatan dengan tetrasiklin tidak berhasil Hal-hal yang perlu diperhatikan:

Hanya digunakan untuk infeksi yang sudah jelas penyebabnya kecuali infeksi berat.

Pemeriksaan hematologik berkala pada pemakaian lama Keamanan pada wanita hamil dan menyusui belum diketahui dengan pasti. Penderita dengan gangguan ginjal, bayi prematur dan bayi baru lahir (< 2 minggu).

Drugs interaction: obat-obatan dimetabolisme enzim mikrosom hati seperti dikumarol, fenitoin, tolbutamid dan fenobarbital. Efek Samping

1. Reaksi Hematologik

Terdapat dua bentuk reaksi:

1. Reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. Berhubungan dengan dosis, progresif dan pulih bila pengobatan dihentikan. 2. Prognosisnya sangat buruk karena anemia yang timbul bersifat ireversibel. Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. 2. Reaksi Alergi

Kemerahan pada kulit, angioudem, urtikaria dan anafilaksis. Kelainan yang menyerupai reaksi Herxheimer dapat terjadi pada pengobatan demam typhoid. 3. Reaksi Saluran Cerna

Mual, muntah, glositis, diare dan enterokolitis. 4. Syndrom Gray

Pada neonatus, terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/kgBB).

5. Reaksi Neurologis

Depresi, bingung, delirium dan sakit kepala. Neuritis perifer atau neuropati optik dapat juga timbul terutama setelah pengobatan lama.

6. Interaksi dengan Obat Lain

Kloramfenikol menghambat enzim sitokrom P450 irreversibel memperpanjang T (dicumarol, phenytoin, chlorpopamide, dan tolbutamide).

Mengendapkan berbagai obat lain dari larutannya, merupakan antagonis kerja bakterisidal penisilin dan aminoglikosida.

Phenobarbital dan rifampin mempercepat eliminasi dari kloramfenikol. (http://farmainfo.blogspot.com/2011/02/kloramfenikol.html)

3.

Salmonella typhi Salmonella adalah suatu genus bakteri enterobakteria gram-negatif berbentuk tongkat yang menyebabkan tifoid, paratifod, dan penyakit foodborne.[1] Spesies-spesies Salmonella dapat bergerak bebas dan menghasilkan hidrogen sulfida.[2] Salmonella dinamai dari Daniel Edward Salmon, ahli patologi Amerika, walaupun sebenarnya, rekannya Theobald Smith (yang terkenal akan hasilnya pada anafilaksis) yang pertama kali menemukan bakterium tahun 1885 pada tubuh babi. (http://id.wikipedia.org/wiki/Salmonella)

4.

Data penggunaan antibiotika untuk demam tifoid

jenis antibiotik Amikasin Amoksisilin Asam klavulanat Seftriakson Sefotaksim siprofloksasin Meropenem kloramfenikol

frekuensi sensitifitas antibiotik untuk S. Typhi sensitif intermediet resisten 13 2 4 6 0 13 9 6 6 19 19 12 7 0 0 0 0 1 3 13 13 0 0 6

jumlah 19 19 19 19 19 19 19 19

prosentase sensitifitas antibiotik untuk S. Typhi sensitif intermediet resisten 68.4 10.5 21.1 31.6 0 68.4 47.4 31.6 31.6 100 100 63.2 36.8 0 0 0 0 5.3 15.8 68.4 68.4 0 0 31.6

jumlah 100 100 100 100 100 100 100 100

(Data Primer, 2010) Gambar 1. Diagram Prosentase Respon Sensitivitas Tiap Antiobiotik di RSUD Dr. Soetomo Surabaya Tahun 2008-2009frekuensi sensitifitas antibiotik untuk S. Typhi sensitif intermediet resisten 3 3 7 2 0 11 5 3 3 9 12 3 2 3 1 1 0 0 6 7 9 3 1 10 prosentase sensitifitas antibiotik untuk S. Typhi sensitif intermediet resisten 23.1 23.1 53.8 15.4 0 84.6 38.5 23.1 23.1 69.2 29.3 23.1 15.4 23.1 7.7 7.7 0 0 46.2 53.8 69.2 23.1 7.7 76.9

jenis antibiotik Amikasin Amoksisilin Asam klavulanat Seftriakson Sefotaksim siprofloksasin Meropenem kloramfenikol

jumlah 13 13 13 13 13 13 13 13

jumlah 100 100 100 100 100 100 100 100

( Data Primer,2010) Gambar 2. Grafik Prosentase Respon Sensitivitas Tiap Antibiotik di RSU Dr. Saiful Anwar Malang Tahun 2008-2009 http://yantosumbersari.blogspot.com/2011/05/v-behaviorurldefaultvmlo.html

5. PATOGENESIS Masuknya kuman Salmonella typhi (S. Typhi) dan Salmonella parathypi (S. Paratyphi) kedalam tubuh manusia terjadi melalui makanan yang terkontaminasi kuman. Sebagai kuman dimusnahkan dalam lambung, sebagian lolos masuk ke dalam usus dan selanjutnya berkembang biak. Kuman dapat hidup dan berkembang biak di dalam makrofag, selanjutnya melalui duktus torasikus kuman yang terdapat di dalam makrofag ini masuk ke dalam sirkulasi darah (mengakibatkan bakteremia pertama yang asimtomatik) dan menyebar keseluruh organ retikuloendotelial tubuh tertama hati dan limpa. Di organ-organ ini kuman meninggalkan sel-sel fagosit dan kemudian berkembang biak di luar sel atau ruang sinusoid dan selanjutnya masuk kedalam sirkulasi darah lagi

mengakibatkan bakteremia yang kedua kalinya dengan disertai tanda-tanda dan gejala penyakit infeksi sistemik. Di dalam hati, kuman masuk ke dalam kantung empedu, berkembang biak, dan bersama cairan empedu dieksresikan secara intermiten ke dalam lumen usus. Sebagian kuman dikeluarkan melalui feses dan sebagian masuk lagi kedalam sirkulasi setelah menembus usus. Proses yang sama terulang kembali, berhubung makrofag telah teraktivasi dan hiperaktif saat fagositosis kuman Salmonella terjadi pelepasan mediator inflamasi yang akan menimbulkan gejala reaksi inflamasi sistemik seperti demam, malaise, mialgia, sakit kepala, sakit perut, instabilitas vaskular, gangguan mental, dan koagulasi. 6. GAMBARAN KLINIS Menurut buku IPD FKUI, Penegakan diagnosis sedini mungkin sangatbermanfaat agar bisa diberikan terapi yang tepat dan meminimalkan komplikasi. Pengetahuan gambaran klinis penyakit ini sangat penting untuk membantu mendeteksi secara dini. Walaupun pada kasus tertentu dibutuhkan pemeriksaan tambahan untuk membantu menegakkan diagnosis. Masa tunas demam tifoid berlangsung antara 10-14 hari. Gejala-gejala klinis yang timbul sangat bervariasi dari ringan sampai dengan berat, dari asimtomatik hingga gambaran penyakit yang khas disertai komplikasi hingga kematian. Pada minggu pertama gejala klinis penyakit ini ditemukan keluhan dan gejala serupa dengan penyakit infeksi akut pada umumnya yaitu demam, nyeri kepala, pusing, nyeri otot, anoreksia, mual, muntah, obstipasi atau diare, perasaan tidak enak di perut, batuk, dan epistaksis. Pada pemeriksaan fisik hanya didapatkan suhu badan meningkat. Sifat demam adalah meningkat perlahan-lahan dan terutama pada sore hingga malam hari. Dalam minggu kedua gejala-gejala menjadi lebih jelas berupa demam, bradikardia relatif (bradikardia relatif adalah peningkatan suhu 1oC tidak diikuti peningkatan denyut

nadi 8x permenit), hepatomegali, slenomegali, meteroismus, gangguan mental berupa somnolen, tupor, koma, delirium, atau psikosis.

1.6 KERANGKA KONSEP PENELITIAN, HIPOTESA, DEFINISI OPERASIONAL A. KERANGKA KONSEPKerangka konsep penelitian merupakan suatu hubungan atau kaitan antara konsep-konsep atau variabel-variabel yang akan diamati melalui penelitian yang dimaksud. Konsep konsep yang terkait pada penelitian ini adalah resistensi, sensitivitas dan faktor-faktor dari obatnya itu sendiri. Jadi bisa dikatakan kerangkanya seperti ini:

Resistensi

SensitivitasFAKTOR FARMAKOLOGI: ANTIBIOTIKA Y ANTIBIOTIKA X KLORAMPHENIKOL

Lamanya masa perawatan thypoid

B. HIPOTESAHipotesa merupakan jawaban atau kesimpulan sementara pada penelitian. Hipotesa pada penelitian ini adalah: 1.Ada hubungan antara sensitivitas kuman dengan lamanya pengobatan 2. Ada hubungan antara resistensi kuman dengan lamanya pengobatan 3. Ada hubungan antara kandungan obat antibiotika X yang diberikan dengan lamanya pengobatan 4. Ada hubungan antara kandungan obat antibiotika Y yang diberikan dengan lamanya pengobatan 5. Ada hubungan antara kandungan klorampheniklol yang diberikan dengan lamanya pengobatan

C. DEFINISI OPERASIONALBerikut ini adalah penjelasan secara lebih operasional tentang variabelvariabel, indikator maupun item-item yang ada dalam penelitian ini: Variabel bebas: A. RESISTENSI Resistensi adalah kekebalan suatu bakteri terhadap suatu antibiotik B. SENSITIVITAS Sensitivitas adalah suatu kepekaan bakteri terhadap suatu antibiotik atau obatobatan lainnya C. FAKTOR FARMAKOLOGI Faktor farmakologi adalah suatu faktor yang membahas tentang obat, efektivitas obat, farmakodinamik obat, dan farmakokinetikk obat. Adapun indikator-indikator yang diteliti adalah sebagai berikut: a. Antibiotika X Antibiotika X pada penelitian ini adalah obat yang dijadikan

sebagai pembanding oleh kloramphenikol sehingga penelitian bisa dijalankan b.Antibiotika Y Antibiotika Y pada penelitian ini sama dengan antibiotika X, dia dijadikan sebagai pembanding dengan kloramphenikol c. Kloramphenikol Kloramphenikol adalah suatu antibiotik lini pertama pada kasus tifoid.

1.7 METODE PENELITIAN Jenis penelitian. Penelitian ini menggunakan metode observasional deskriptif dengan pendekatan cross sectional, di mana data menyangkut variable bebas atau resiko dan variable terikat atau akibat akan dikumpulkan dalam waktu bersamaan. Sasaran, waktu dan lokasi penelitian. Yang menjadi sasaran dalam penelitian ini adalah pasien demam tifoid yang diobati dengan kloramfenikol ataupun antibiotic lain (x). Rencana dan waktu yang diperlukan untuk menyelesaikan penelitian ini adalah 1 bulan. Penelitian ini bertempat di Rumah Sakit Umum UKI,Cawang,Jakarta Timur. Populasi dan sample. a. Populasi merupakan keseluruhan subyek sebagai sumber data yang memiliki ciri-ciri atau karakteristik tertentu dalam suatu penelitian. Karakteristik dalam penelitian ini adalah A. Pasien yang diobati dengan kloramfenikol, B. Pasien yang diobati dengan antibiotic X, C. Pasien yang tidak diobati dengan kloramfenikol atau antibiotic X. Berdasarkan karakteristik tersebut maka jumlahpopulasi dalam penelitian ini sebanyak 30 orang. Tabel 1.1 Pasien Demam Tifoid Di Rumah Sakit Umum UKI

NO. 1 2 3 TOTAL

JENIS OBAT A B C

POPULASI 10 10 10 30

b. Sample adalah untuk menentukan besarnya sample, peneliti akan menggunakan rumus jumlah sampel dengan estimasi proporsi. Dengan tingkat kesalahan 5 %. Dengan rumus : Keterangan : n = besar sample minimum Z 1-a/2 = Nilai Z pada derajat kemaknaan (biasanya 95% = 1,96) P = Proporsi suatu kasus terhadap populasi, bila tidak diketahui ditetapkan 50% (0,50) d = Derajat penyimpangan terhadap populasi yang diinginkan : 10% (0,10), 5% (0,05), 1% (0,01) Rumus : n = Z 1-a/2 . P(1-P) d

Berdasarkan rumus tersebut diperoleh sample sebesar 30. Untuk menentukan sample pada masing-masing kelas, peneliti menggunakan presentase yang lebih lengkap yang dapat dilihat dalam table berikut : NO. 1 2 3 JENIS OBAT A B C TOTAL POPULASI 10 10 10 30 SAMPLE 10 10 10 30

Tehnik sampling yang peneliti gunakan dalam penelitian ini adalah non probability sampling. Tehnik ini tidak didasarkan atas kemungkinan yang dapat diperhitungkan, tetapi hanya berdasarkan sisi kepraktisan belaka. Kemudian untuk penentuan sample yang digunakan adalah tehnik purposive sampling. Tehnik ini sangat cocok untuk study kasus atau case study. Cara pengumpulan data : Untuk mendapatkan data yang berkaitan dengan pengobatan demam tifoid, maka peneliti akan menggunakan tehnik langsung yang berupa observasi dan kuesioner, karena peneliti merasa data yang akan dikumpulkan lebih akurat bila kita mengamati sendiri apa yang terjadi di lapangan tersebut.

Instrumen Penelitian Dalam penelitian ini, peneliti menggunakan instrument yaitu berupa kuesioner untuk mendapatkan hasil yang akurat. Adapun contoh kuesionernya yaitu : Apakah anda minum obatnya teratur ? a. Ya b. Tidak c. Lupa Berapa kalikah anda minum obat dalam 1 hari ? a. 2 b. 3 c. 4 Apa yang anda rasakan setelah minum obat ini ? a. Membaik b. sama saja c. memburuk

Rencana Pengelolaan dan Analisis Data.

Pertama, kita akan melakukan penyusunan dan klasifikasi data. Kedua, melakukan pengolahan data yang terdiri atas 4 tahap : a. Editing : hasil kuesioner atau pengamatan akan dilakukan penyuntingan. b. Coding : menyusun hasil kuesioner dalam bentuk data angka. c. Data entry : memasukkan data dalam program computer. d. Pembersihan data : melihat ada tidaknya kemungkinan kesalahan-kesalahan kode, ketidaklengkapan, atau dsb. Lalu dilakukan koreksi. Ketiga, melakukan analisis data yang terdiri atas 5 tahap, yaitu : a. Analisis Univariate : menjelaskan atau mendeskripsikan setiap karakteristik variable penelitian. b. Analisis Bevariate : untuk menduga apakah ada hubungan antar 2 variabel atau tidak. c. Analisis Multivariate: untuk mengetahui hubungan lebih dari 1 variabel independent dan dependent. d. Pengujian Hipotesis : untuk menguji hipotesis dalam penelitian kualitatif apakah sesuai atau tidak. e. Penafsiran dan penyimpulan : dilakukan hanya untuk mencari pengertian terhadap hasi pengolahan data dan hasil dari proses berpikir serta pembuktian hipotesis.

1.8JADWAL KEGIATAN Kegunaan 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Penyusunan proposal Penyusunan instrumen Persiapan lapangan Uji coba instrumen Pengumpulan data Pengolahan data Analisis data Penyusunan laporan 1 x 2 x xx xx xx xx xx x Bulan ke 3 4

5

6

1.9 ORGANISASI KETUA : Toby Hadinata Wiranegara (1061050015) SEKRETARIS : Aldens Magdalena Tualaka (1061050160) ANGGOTA : - Stephanie Talilah (1061050001) - Reinaldi Octabiano (1061050034) - Paula Ameta Karina (1061050061) - Lusitania Ayu Widyastuti (1061050062) - I Gede Bungas Arisudana (1061050067) - Mikha Tiar Ida (1061050077) - Handini Rahmi Dewi (1061050128) - Angeline Patricia (1061050138) - Dina Astri Permatasari (1061050163) - Damar Nirwan Alby (1061050172)

1.10

DAFTAR PUSTAKA

Aru W. Sudoyo, Bambang Setiyohadi, Idrus Alwi, Marcellus Simadibrata K, Siti Setiati. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Jakarta: Interna Publishing.2009. Gunawan. Sulistia Gan, Rianto Setidabudy, Nafrialdi, Elysabeth.Farmakologi dan Terapi Edisi 5.Jakarta:Balai Penerbit FKUI.2009. Notoatmojo, Soekidjo. Metodologi Penelitian Kesehatan.Jakarta:PT RINEKA CIPTA.2010. Sastroasmoro, Sudigdo dan Sofyan Ismael.Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis Edisi ke4.Jakarta: CV Sagung Seto.2011.