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Patofisiologa y patogenia de labronquiolitis viral. Avances recientes yperspectivas.

Derechos reservados, Copyright 2002:Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Revista del Instituto Nacional deEnfermedades Respiratorias

NmeroNumber 3

Julio-SeptiembreJuly-September 2002

VolumenVolume 15

edigraphic.com

Teodoro Carrada-Bravo

172 Rev Inst Nal Enf Resp Mex

Rev Inst Nal Enf Resp MexVolumen 15 - nmero 3Julio - septiembre 2002Pgs. 172-191

Trabajo de revisin

* Jefe de Educacin Mdica e Investigacin, IMSS. HospitalGeneral de Zona con Medicina Familiar No. 2. Irapuato,Guanajuato.

Correspondencia:Dr. Teodoro Carrada-Bravo, Jefe de Educacin Mdica eInvestigacin. Instituto Mexicano del Seguro Social. HospitalGeneral de Zona con Medicina Familiar No.2. Irapuato,Guanajuato.Tel: (462) 5 17 46; (462) 4 31 00 ext: 127; fax: (462): 4 36 60E-mail: [email protected]; E-mail: [email protected]

Trabajo recibido: 16-IV-2002; Aceptado: 03-IX-2002

RESUMENDespus de un perodo de incubacin de dos aocho das, el virus sincicial respiratorio, los virusparainfluenza y los rinovirus, se replican en el epi-telio nasofarngeo y al cabo de tres das se propa-gan al tracto respiratorio inferior, la respuestainflamatoria de la bronquiolitis viral se caracteri-za por necrosis y desprendimiento del epitelio quereviste los bronquiolos pequeos, edema, secrecinde moco aumentada y obstruccin de las vas a-reas terminales. Las manifestaciones clnicas prin-cipales de la bronquiolitis son: sibilancias,hiperinflacin alveolar y atelectasia. Alrededor del50% de los nios hospitalizados con virus sincitialrespiratorio presentan episodios subsecuentes desibilancias, con reclutamiento de linfocitos TH-2,eosinfilos y la liberacin de mediadores solublestales como histamina, kininas, leucotrienos y, lassibilancias intensas se han correlacionado con ni-

Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viralAvances recientes y perspectivasTeodoro Carrada-Bravo*

Palabras clave: Bronquiolitis viral, patofisiologa, sibilancias de los lactantes, virus respiratorios.Key words: Viral bronchiolitis, pathophysiology, infants wheezing, respiratory viruses.

veles altos de anticuerpos de la clase IgE y la libe-racin de clulas y mediadores de la inflamacinque, suelen afectar tambin las vas neurales conhiperreactividad bronquial, tan caracterstica de labronquiolitis viral y del asma alrgica. Los estudiosde investigacin han despertado la inquietud deaveriguar si la epidemia actual de asma bronquialpodra ser abatida, al controlarse las infeccionescausadas por el virus sincitial respiratorio y losparainfluenza.

ABSTRACTAfter an incubation period of two to eight days, res-piratory syncytial virus (RSV), parainfluenza virusesand rhinoviruses replicate in the nasopharyngealepithelium and spread to the lower respiratory tractone to three days later. The inflammation responseto viral bronchiolitis is characterized by necrosisand sloughing of the small airways epithelium, withedema and increased secretion of mucus, whichoccludes the flow of terminal airways. The result-ing clinical manifestations are the hallmark ofbronchiolitis: wheezing, alveolar hyperinflation andatelectasis. About 50 percent of the infants hospi-talized with RSV have subsequent wheezing epi-sodes with recruitment of TH-2 cells, eosinophilsand release of soluble mediators, such as hista-mine, kinins, and leukotrienes. Severe wheezinghas been correlated with increased IgE antibodieslevels and the release of cells and inflammatorymediators that may further affect neural pathwayswith bronchial hyperreactivity, which are commonfeatures of viral bronchiolitis and allergic asthma.Research studies have raised the question ofwhether the current epidemic of asthma could be

Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral

Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 173

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diminished by controlling RVS and parainfluenzavirus infections.

EL SISTEMA NEUROINMUNE DEL APARATORESPIRATORIOEl aparato respiratorio es la puerta de entrada de muchosagentes potencialmente patgenos: polvo casero, virus ybacterias, humo del tabaco, granos de polen, caros, es-poras de hongos y otras partculas vinculadas con el aireinhalado. La primera lnea de defensa es la cubierta delepitelio mucociliar que suele retener y eliminar las part-culas ms grandes (Figuras 1-3). Los nodos linfticos sonreservorios de clulas fagocticas y linfocitos B, estos lti-mos en presencia de un antgeno especfico se transformanen plasmocitos formadores de la inmunoglobulina Asecretora (IgA). Los antgenos virales pueden inducir lasntesis de inmunoglobulinas sricas circulantes: en laprimoinfeccin se forma la macroglobulina (IgM)pentamrica y en la reinfeccin se sintetiza principalmen-te la IgG, estos anticuerpos se demuestran en lamicroscopia electrnica al reaccionar las aglutininas sricasespecficas con los antgenos superficiales del virin (Figura4). Los bronquiolos respiratorios se dividen en conductosy terminan en los sacos alveolares (Figura 5). Dentro delos alvolos hay gran cantidad de macrfagos capaces deingerir y procesar los polvos y los microorganismosneumopatgenos1-3.

Figura 2. Corte histolgico de la cubierta respiratoriamucociliar. El epitelio pseudoestratificado tiene cilios mviles yclulas calciformes productoras de moco, asentados sobre lamembrana basal de la submucosa. Esta estructura es la prime-ra lnea de la inmunidad innata, capaz de atrapar y eliminar alos agentes patgenos. Tincin HE x 1,000.

Figura 3. Con la microscopia electrnica se observa la porcinapical de un solo cilio cortado transversalmente y dos centriolosdiplosmicos. MV = microvellosidad que se proyecta hacia la luzdel bronquio. Las tres zonas ms plidas son grnulos de mucinax40, 000. C =cilio.

Figura 1. Estructura bsica del sistema inmune del rbol bron-copulmonar. En la porcin respiratoria ms alta existe un reves-timiento epitelial mucociliar, los nodos linfticos mediastinales yparatraqueales que contienen linfocitos B capaces de sintetizar lasinmunoglobulinas de la clase IgA secretora y en el interior de losalvolos estn los macrfagos.

Cubiertamucociliar

Sistema secretor(clulas plasmticas)

Nodo linftico

Macrfago Vas respiratoriaspequeas

Vas respiratoriasgruesas

Partculastransportadaspor el aire

IgA



La inervacin de las vas respiratorias tiene tres com-ponentes principales:

a. La activacin del sistema vago-parasimptico, contraeel msculo liso y produce broncoconstriccin. Las fibrasvagales inervan las glndulas mucobronquiales, de estamanera se incrementa la secrecin de moco, los recep-tores del msculo liso son colinrgicos y el neuro-transmisor especfico es la acetilcolina (Acol), (Figura 5)estos receptores son ms densos en las vas respirato-rias centrales y su activacin produce incremento en losniveles del guanosin monofosfato cclico (cGMP) reac-

cin que puede ser bloqueada por la atropina.b. Los msculos lisos poseen receptores beta-adrenrgicos

estimulados por adrenalina y otras catecolaminas cir-culantes, la neuroestimulacin activa la adenilciclasa yse incrementa la concentracin intracelular del adeno-sin monofosfato cclico (cAMP) que relaja el msculobronquial, estos receptores son ms abundantes en lasvas respiratorias perifricas4-8.

c. El tercer componente del control nervioso es el siste-ma inhibidor no-adrenrgico, estas fibras nerviosasestn junto al tronco del vago, pero cuando son esti-muladas se libera el pptido intestinal vasoactivo (VIP)que tambin relaja el msculo bronquial al estimularla enzima adenil ciclasa, el pptido histidina-isoleuci-na (PHI) (Figura 6).

Hay tambin fibras nerviosas eferentes y sensoriales, selocalizan en la capa epitelial y responden a diversos est-mulos qumicos y mecnicos, la informacin se comuni-ca al sistema nervioso central, pero se activan adems losreflejos locales y provocan la liberacin de taquicininascomo la llamada sustancia P, que puede contribuir a labroncoconstriccin, incrementa la permeabilidad capilar yla secrecin de las glndulas submucosas y producen in-flamacin peribronquial4,6,8.

En la respuesta inmune pulmonar participan tambinlos linfocitos T, macrfagos alveolares, los mastocitos ybasfilos, los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos ylos eosinfilos6,7.

POR QU LOS VIRUS PROVOCANSIBILANCIAS EN LOS NIOS?La sibilancia se ha definido como presencia de estertorespulmonares de tonalidad aguda propios de la bronquitisy del asma1. Muchos nios padecen sibilancias siempre

Figura 4. A) Se presenta microscopia electrnica por tincinnegativa de un grupo de rinovirus purificados (arriba-izquierda).A la derecha se observan los viriones unidos por puentes de IgM,esta macroglobulina se sintetiza principalmente en la primera ex-posicin frente al antgeno (arriba-derecha). B) En la figura in-ferior se ven los rinovirus recubiertos por IgG que se sintetiza enla reinfeccin, tcnicas de microhemaglutinacin y microscopiaelectrnica con tincin negativa de osmio y plomo.

B

A Figura 5. Corte histolgico del tejido pulmonar normal huma-no. A la derecha se ve un bronquiolo respiratorio cortadolongitudinalmente y a la izquierda estn los conductos y sacosalveolares. Tincin HE x600.



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Virus

Infeccin

Sntomas de vasrespiratorias altas(resfriado comn)

Sntomas de vas respiratorias bajasbronquiolitis viral

Mediadoresqumicosreflejos

nerviosos

Infeccindirecta

Sinsntomas

Sininfeccin

que tienen catarro comn y, en promedio, los preescola-res y los lactantes contraen de seis a ocho infecciones res-piratorias agudas al ao, aunque es cierto que estn ex-puestos a muchos ms virus respiratorios. Aun cuando unnio resulte infectado, puede permanecer asintomtico, yes probable que las infecciones subclnicas sean frecuen-tes. Por otro lado, si el nio se torna sintomtico, la en-fermedad y los sntomas pueden estar limitados nicamen-te a las vas respiratorias superiores o, bien, desarrollarsecomo una afeccin de vas respiratorias inferiores (Figura7). Las sibilancias son el resultado de esta afeccin de lasvas respiratorias inferiores y se asocian con una obstruc-cin parcial de los bronquios y bronquiolos. No est acla-rado qu determina el desenlace, pero la interaccin en-tre la capacidad de defensa del hospedero y lapatogenicidad intrnseca del virus resulta esencial en elproceso. En esta revisin se analiza el proceso en que losvirus respiratorios causan sibilancias, as como las razonespor las cuales slo ciertos lactantes las padecen5,9.

EPIDEMIOLOGA DE LA BRONQUIOLITIS VIRALExiste una asociacin temporal sorprendente entre la in-feccin viral de las vas respiratorias superiores (IVRS) ylas sibilancias en lactantes (Figura 8). Todos los virus res-piratorios han sido implicados en este proceso, pero enuna revisin de ms de 20 estudios Pattemore y colabo-radores mostraron que los principales involucrados eranrinovirus, VSR y el virus parainfluenza10. La edad de los

Figura 6. Componentesdel sistema neuroinmunebroncopulmonar. El ner-vio vago tiene fibras efe-rentes broncoconstrictoras(1) y aferentes sensitivas(3). Sobre el msculo lisose encuentran los recepto-res beta-2 adrenrgicoscapaces de ligar adrenali-na y otras catecolaminasnaturales y sintticas.

SP = Sustancia PACh = AcetilcolinaVIP = Pptido intestinal

vasoactivo

Figura 7. Relacin entre infeccin viral y los sntomas en vasrespiratorias altas y vas respiratorias bajas.

Sistemanerviosocentral

Clula caliciformeReceptor irritante Nervio

vago

Clulas epiteliales

Msculo liso

3

4

1

SP

Vasosanguneo

Receptor- 2

Catecolaminas circulantesACh

VIP

SP

SP

12

Glndula submucosa

ACh

ACh



de la infancia debido a la falta de inmunidad cruzada (Fi-gura 9). Finalmente, pudiera ser que estos virus poseanalguna propiedad intrnseca, cuya naturaleza an se des-conoce.

Es difcil determinar la incidencia exacta de sibilanciasen lactantes, no obstante, datos del Estudio LongitudinalRespiratorio de Nios de Tucson, han mostrado que 20%de todos los lactantes tienen por lo menos un episodio desibilancia en su primer ao de vida. Tambin ha seala-do que ms de 40% de los nios ha presentado sibilanciaspor lo menos una vez durante los primeros tres aos devida12,13.

DE QU MANERA LOS VIRUS CAUSANSIBILANCIAS?Hiperreactividad de las vas respiratoriasCasi todas las infecciones virales respiratorias pueden indu-cir un estado de hiperreactividad bronquial en individuosnormales. Si dicho estado ya estaba presente, como es elcaso de nios asmticos, entonces la agresin adicional deuna infeccin viral puede exacerbar la hiperreactividad yconducir a un mayor grado de obstruccin de las vas res-piratorias. Se ha mostrado un aumento en la hiperreac-tividad de las vas respiratorias a una serie de agentesvirales, tanto en infecciones naturales como experimenta-les (revisin de Bardin y colaboradores), este fenmenopuede continuarse durante seis a siete semanas. No todoslos estudios han podido confirmar esta observacin, sinembargo, las diferencias en los resultados probablementese deban a diferencias metodolgicas14,15.

Las hiperreaccin bronquial podran ser resultado deldao viral directo al epitelio de las vas respiratorias (Fi-gura 10) mediante mecanismos que incluye aumento dela permeabilidad al antgeno, cambios en la osmolaridaddel lquido de recubrimiento epitelial y prdida de supues-

nios estudiados constituy el factor determinante para lostipos de virus que fueron aislados, entre los cuales el VSRy el parainfluenza predominaron en lactantes, sin embar-go, este panorama podra estar cambiando. Mediante elempleo de nuevas tcnicas de anlisis de ARN11, pudodeterminarse que el rinovirus desempea un papel msimportante que el que se crea como causa de sibilanciasen lactantes. No resulta claro por qu estos virus en par-ticular se asocian habitualmente con sibilancias, pero esprobable que se deba a la frecuencia con que infectan algrupo de nios mencionado. La existencia de una grandiversidad de serotipos de rinovirus tambin significa quecontinuarn presentndose nuevas infecciones a lo largo

Figura 8. Corte ultraestructural de clulas VERO obtenidas delmono verde y cultivadas in vitro, que fueron inoculadas con vi-rus respiratorio sincitial (VRS). La partcula viral gemante (arri-ba) de morfologa esfrica tiene una cpside gruesa, revestidade glicoprotenas superficiales, unida a la superficie celular porun tallo estrecho. Este virus es agente principal de larinobronquiolitis aguda en los lactantes x 200, 000.

Figura 9. Partculas del rinovirus serotipo 14 purificadas. Esteagente suele estar asociado a la rinofaringitis y la bronquiolitis delos lactantes. Microscopia electrnica, tincin negativa x 125, 000.

Figura 10. El virus respiratorio sincitial se multiplica abundan-temente y produce la necrosis del epitelio respiratorio de reves-timiento. En este corte microscpico se ve el epitelio en fase denecrosis con numerosas inclusiones virales citoplsmicas. Tincinde floxina-azul de metileno x 375.



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tos factores relajantes derivados del epitelio. El daoepitelial debido a los virus tambin podra conducir a laexposicin y sensibilizacin de fibras nerviosas sensitivascolinrgicas, protegidas normalmente por el epitelio derevestimiento (Figuras 11 y 12). La reparacin del epite-lio daado podra explicar la recuperacin de lareactividad normal en las vas respiratorias despus de seissemanas. Recientemente, el inters se ha enfocado al pa-pel del xido ntrico en la reactividad de las vas respira-torias, los estudios iniciales indican que la deficiencia enla produccin de xido ntrico endgeno en el epitelio delas vas respiratorias, despus de una infeccin viral, po-dra contribuir a generar la hiperreactividad bronquial. Es

probable que las alteraciones en la reactividad de las vasrespiratorias inducidas por virus no sean un factor funda-mental en los lactantes aunque, de hecho, s son respon-sables de las exacerbaciones en los nios mayores conasma atpica establecida16,17. Este punto merecer ser in-vestigado a futuro.

La funcin pulmonar disminuidaEstudios practicados en adultos normales con infeccionesrespiratorias virales han mostrado que los virus causanobstruccin de las vas respiratorias pequeas, aunque lafuncin de las vas mayores no se altera18. A pesar de queestos cambios puedan no ser clnicamente aparentes, elefecto persisti hasta por ocho semanas en algunos suje-tos estudiados. Los estudios mostraron tambin alteracio-nes de la funcin pulmonar en lactantes hospitalizados quepadecan bronquiolitis aguda19, as como en lactantes ynios con IVRS aguda. Estas alteraciones incluyeron tasasde flujo ms bajas, aumento en la resistencia inspiratoriay espiratoria y un incremento de los volmenes de gasestorcicos. Algunos de estos cambios persistieron por msde un ao en lactantes con bronquiolitis, pero la funcinpulmonar result normal despus de un mes en lactantescon IVRS simple. Por consiguiente, parecera que los vi-rus respiratorios pueden afectar la funcin pulmonar enadultos y nios de todas las edades, en forma transitoria,pero por lo general, los efectos son subclnicos. No obs-tante, si la funcin pulmonar ya est comprometida, comopodra ocurrir en aquellos pacientes propensos asibilancias, entonces el desenlace de las infecciones viralespodran ser ms manifiestos20.

La funcin -adrenrgica alterada podra ser parcial-mente responsable de los cambios en la funcin pulmonarinducida por virus, diversos estudios in vitro y con anima-les apoyan esta idea. En particular, los granulocitos aisla-dos de asmticos respondieron menos a un estmulo -adrenrgico que aquellos aislados de sujetos normales, yla respuesta disminuy an ms durante exacerbacionescausadas por infeccin viral. Tambin se ha mostrado queexisten similitudes estructurales entre los receptores desuperficie celular para ciertos virus y los receptores -adrenrgicos. Estas similitudes podran explicar lainteraccin entre virus respiratorios y la funcin -adrenrgica alterada21,22.

El dao viral al epitelio de las vas respiratorias pue-de ocasionar broncoconstriccin, al modificarse el me-tabolismo de la sustancia P, un neuropptido que con-tribuye a regular el tono broncomotor (revisin porStark y Busse). El trabajo en modelos animales ha mos-trado que la destruccin del epitelio de las vas respira-torias por el virus de la influenza redujo la accinenzimtica de la neprolisina, una endopeptidasa neu-tra que normalmente degrada a la sustancia P. Es po-sible que la destruccin epitelial y la prdida de laendopeptidasa neutra, causadas por la infeccin viral,puedan provocar broncoconstriccin e hiperreactividad,

Figura 11. Destruccin total del epitelio bronquiolar con infla-macin peribronquial de polimorfonucleares neutrfilos,eosinfilos y linfocitos, la lesin deja expuestas las fibras vagalescolinrgicas capaces de contraer los bronquiolos y de causar lassibilancias de los lactantes. Tincin HE x150.

Figura 12. Corte histolgico de una biopsia bronquial obteni-da de un lactante con bronquiolitis por adenovirus. En la luz delbronquiolo daado por el adenovirus tipo 3 se observa unapseudomembrana eosinoflica espesa y adherente con inflama-cin y edema del tejido peribronquial. Tincin HE x165.



debido a la actividad no vigilada de la sustancia P enlas vas respiratorias. An no se sabe si se producenefectos similares en los humanos despus de infeccio-nes virales, pero este asunto merecera ser investigadoa futuro23.

La inflamacin de vas respiratoriasLa liberacin de mediadores qumicos broncoespsticos einflamatorios en las vas respiratorias durante una infec-cin viral puede dar lugar al estrechamiento de las vasareas. Como ocurre con la contraccin del msculo lisobronquial, el estrechamiento se debe a una combinacinde congestin vascular, infiltracin celular de las paredesde las vas respiratorias, edema de mucosa y submucosa.Diversas clulas inflamatorias se encuentran implicadas eneste proceso, y podran haber sido atradas al sitio median-te mensajeros qumicos liberados por clulas daadas porlos virus. A su vez, las clulas reclutadas liberan otrosmediadores que estimulan el estrechamiento de las vasrespiratorias, as como un mayor reclutamiento celular.Aunque la infeccin se limite a las vas respiratorias supe-

Figura 13. Corte ultrafino de un mastocito o clula cebadaperibronquial. En el centro de la preparacin se ve el ncleo yla membrana nuclear claramente distinguible. En el citoplasmase ven los grnulos ovoides y electrodensos que contienenhistamina y leucotrienos diversos. La membrana celular tienemicrovellosidades superficiales x12, 000.

Figura 14. Corte ultrafino de una clula cebada peribronquial.A la izquierda se ven los microsculos del aparato de Golgi, si-tuados por encima del centrolo que aparece como mancha os-cura de borde difuso. A la derecha hay siete grnuloselectrodensos rodeados por una delgada y frgil membranilla,hay mitocondrias con crestas, retculo endoplsmico rugoso yuna sola vellosidad superficial (abajo y a la derecha) x 50, 000.

Figura 15. Microfotografa electrnica de una biopsia pulmo-nar con alveolitis por VRS. Se observa un polimorfonuclear neu-trfilo (PMN) que migra entre dos clulas endoteliales (end). Elncleo est marcado arriba como polimorfo, se distinguen losmicrosculos del aparato de Golgi (gol) y los grnulos azurfi-los (gr) especficos de este tipo de fagocito x23, 500.



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riores, los mediadores inflamatorios producidos localmenteen la nariz pueden actuar sobre las vas inferiores paraproducir sntomas y signos de afeccin bronquiolar6,9.

Las clulas de la respuesta inflamatoriaLos mastocitos podran ser cruciales en este proceso, pues-to que liberan tanto histamina como leucotrieno (LT) C.Se ha confirmado que la presencia de ambos mediadoresse incrementa en secreciones respiratorias de lactantes consibilancias de origen viral. Es ms, los estudios realizadosen animales han mostrado que las infecciones virales pue-den ocasionar hiperplasia y actividad aumentada demastocitos con hiperreactividad bronquial asociada24-26(Figuras 13 y 14).

Los neutrfilos podran desempear un papel importanteen la hiperreactividad transitoria de las vas respiratoriasobservada despus de infecciones virales, ya que tienen unaparticipacin central en la inflamacin viral de estas vas. Sehan encontrado cantidades notablemente aumentadas deneutrfilos en muestras de biopsias nasales de sujetos conIVRS por rinovirus. Los neutrfilos tambin fueron el tipode clula inflamatoria predominante observado ensecreciones bronquiales de nios con infeccin de vas res-piratorias inferiores debida a VSR27 (Figuras 15 y 16).

Se ha sealado tambin que los neutrfilos presentanaumento de adhesin a clulas epiteliales de las vas res-piratorias infectadas con VSR o virus de parainfluenza.Finalmente, los neutrfilos liberan una serie de metabolitosde oxgeno txicos que daan los tejidos de las vas res-piratorias y podran conducir a inflamacin, obstruccine hiperreactividad bronquiolar.

Los eosinfilos liberan una gran cantidad de mediado-res como el LTC y el factor activador de plaquetas, perotambin descargan protenas bsicas como la protenabsica principal y la protena catinica eosinoflica que,son ciliostticas y citotxicas para el epitelio respiratorio.La liberacin de la protena bsica principal tambin po-dra aumentar la respuesta contrctil del msculo liso delas vas respiratorias. La infiltracin eosinoflica es unacaracterstica notable del asma y tambin podra partici-par en las sibilancias de origen viral. Trabajos in vitro hanmostrado que el VSR activa eosinfilos humanos, y unestudio que midi la concentracin de protena catinicaeosinoflica en secreciones nasofarngeas de lactantes en-contr valores significativamente mayores en aqullos consibilancias inducidas por VSR, comparados con lactantescon IVRS sola. En contra de la tesis de la participacin deestas clulas, un estudio reciente encontr pocos eosi-nfilos en el lavado bronquial de lactantes con bronquio-litis por VSR28-32 (Figura 17).

Los macrfagos (Figura 18), abundan en las vas res-piratorias y se piensa que los macrfagos alveolares cons-tituyen la primera lnea de defensa contra infecciones tantovirales como bacterianas. El mecanismo de la actividadantiviral podra deberse, en parte, a un efecto directo enla replicacin viral o a la liberacin de interfern y de otrascitocinas. La infeccin de macrfagos alveolares por VSRconduce al incremento de la secrecin del factor denecrosis tumoral-alfa (TNF-, por sus siglas en ingls), ascomo de interleucinas IL-6 e IL 833,34.

Figura 16. A mayor aumento se observa un PMN intraalveolar.Dentro del ncleo lobulado (N) y electrodenso se ven las fibrasdel ADN celular y, se distinguen los grnulos electrodensos ypositivos a la reaccin de peroxidasa (AG) que realmente sonlisosomas cargados de enzimas digestivas, hay tambin otrosgrnulos especficos de tincin ms clara, negativos a laperoxidasa (SG) x50, 000.

Figura 17. Corte de una microbiopsia bronquial obtenida deun lactante con sibilancias de origen viral. Se observa uneosinfilo con ncleo bilobulado, los microtbulos del aparatode Golgi centrales. Los grnulos especficos de este leucocito lle-van discos ms oscuros caractersticos x23, 500.



Se ha encontrado que los linfocitos T (Figuras 19 y 20),desempean un papel importante en la patogenia delasma, tanto en adultos como en nios, particularmente entrminos de inmunorregulacin y produccin de citocinas.Han sido identificados dos tipos de clulas T cooperado-ras (Th, por sus siglas en ingls) definidas por sus patro-nes de secrecin de citocinas. Las clulas Th1 secretan IL-2, interfern gamma y linfotoxina, mientras que las clu-las Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10, y existen otras citocinassecretadas por ambos tipos celulares (revisin porMosmann). Varias caractersticas de la respuesta asmticaalrgica son mediadas por citocinas Th2, en particular lasrelacionadas con la produccin de IgE y la actividad deeosinfilos y mastocitos. Aunque la respuesta Th1 es laque se asocia clsicamente con la inmunidad antiviral, laprotena G del VSR estimula en general una respuesta detipo Th2, que podra explicar parte de la sintomatologade vas respiratorias inferiores causada por VSR35-38.

Los basfilos podran participar en la patogenia de lassibilancias de origen viral, aunque esto an no se establece

Figura 18. Los macrfagos alveolares tienen ncleo lobulado gran-de (N), un aparato de Golgi muy desarrollado (G), cuerpos densos(DB) y mitocondrias abundantes (mit) hay cuerpos multivesiculares(MV) y pequeas vesculas pinocticas (pv) x25, 000.

Figura 19. Linfocito T pequeo del conducto torcico, el n-cleo lleva muesca profunda y debajo de ella est el nuclolo mselectrodenso. A la izquierda se ve el aparato microtubular deGolgi y algunas mitocondrias con crestas x25, 000.

Figura 20. Clulas obtenidas de un nodo linftico medias-tinal. Las dos ms redondas de superficie lisa son linfocitosT y la clula de superficie vellosa (abajo-derecha) es un lin-focito B formador de inmunoglobulinas (Ig). Microscopia debarrido (centelleo), fijacin con glutaraldehdo y tetraxido deosmio x14, 000.



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por completo. Sin embargo, la liberacin de histaminadependiente de IgE aumenta despus de la incubacin debasfilos humanos con diversos virus respiratorios. Esteincremento en la liberacin de histamina tambin se pre-sent cuando los basfilos fueron incubados coninterfern, un producto de clulas infectadas por virus, envez de hacerlo con el mismo virus. Si estos hallazgos invitro se aplican a las vas respiratorias humanas duranteuna infeccin natural, entonces la migracin de basfilos,seguida de la liberacin aumentada del mediador, podraexplicar parte de la broncoconstriccin observada enbronquiolitis aguda39,40.

Los mediadores de la inflamacinLa produccin de mediadores inflamatorios muy bienpodra ser la clave de las sibilancias de origen viral, aun-que es improbable que un solo mediador sea el respon-sable principal. Vale la pena revisar brevemente los me-diadores ms importantes que han sido implicados hastala fecha, pero debe enfatizarse que el encontrar concen-traciones altas de un mediador particular durante episo-dios de sibilancias de origen viral no implica necesaria-mente una causa, sino solamente asociacin30.

Histamina. Se ha encontrado concentraciones aumen-tadas de esta sustancia en las secreciones nasofarngeas delactantes con infeccin por VSR y en secreciones bron-quiales de animales infectados con el virus deparainfluenza. Las concentraciones de histamina en plas-ma, as como su produccin local, se han encontradoincrementadas en lactantes con bronquiolitis por VSR. Noobstante, la falta de xito teraputico con antihistamnicosdeben poner en duda la importancia de estos hallazgos41,42.

Productos de la lipoxigenasa. Los leucotrienos (LT) decisteinilo constituyen un grupo de mediadoresinflamatorios lipdicos derivados del cido araquidnico,a travs de la va de la 5-lipoxigenasa43,44. Son liberadospor todas las clulas inflamatorias primarias que participanen la inflamacin pulmonar, as como por clulaspulmonares endoteliales y epiteliales. El LTC4 y el LTD4son los compuestos ms activos y constituyenbroncoconstrictores poderosos que, afectan tanto a vasrespiratorias pequeas como grandes, tambin se ha mos-trado que los leucotrienos aumentan la permeabilidadvascular y la produccin de moco. Ha sido probado queciertos virus respiratorios (VSR, parainfluenza 3 e influenzaA), inducen la liberacin de LTC4 hacia las secrecionesnasofarngeas45. La liberacin de LTC4 aument en par-ticular durante la infeccin por VSR y fue detectado msfrecuentemente y en mayores concentraciones en lactantesque desarrollaron bronquiolitis con sibilancias que, en losque presentaban sntomas nicamente en vas respirato-rias superiores46. El tratamiento de la bronquiolitis por VSRcon ribavirina, condujo a un decremento en las concen-traciones de leucotrieno, en las secreciones nasofarngeasdurante la primera semana, en contraste con lactantes querecibieron slo agonistas adrenrgicos . Un estudio ms

reciente, en el que se media la produccin sistmica deleucotrieno, no mostr ninguna alteracin en las concen-traciones urinarias de LTE4 durante episodios agudos desibilancias de origen viral en lactantes47. La gran cantidadde estudios sobre leucotrienos, particularmente en adul-tos, parece indicar que s desempean un papel importan-te en sibilancias. Ser interesante observar si los antago-nistas de leucotrienos, tienen un efecto teraputico efec-tivo en las sibilancias de los lactantes48-50.

Los productos de la ciclooxigenasa del cido araqui-dnico incluyen a las prostaglandinas y al tromboxano.Las prostaglandinas D y F son broncoconstrictores po-tentes. Se ha mostrado un aumento en las concentracio-nes plasmticas del metabolito primario de la PGF enlactantes con bronquiolitis por VSR; ms an, aquelloscon sibilancias recurrentes despus de la infeccin tuvie-ron los valores iniciales ms altos. Se ha comprobadotambin que los complejos de anticuerpos contra VSRcausan aumento en la liberacin de tromboxano, otrobroncoconstrictor, por neutrfilos. Por otro lado, laprostaglandina E, parece tener un efecto inhibidor ypodra proteger a las vas respiratorias de la bronco-constriccin. Se sugiere que el dao viral del epiteliopuede dar como resultado la prdida de estas prosta-glandinas protectoras 50,51.

El factor activador de plaquetas (FAP), liberado por losmacrfagos, eosinfilos y neutrfilos, puede inducir unarespuesta inflamatoria sostenida en las vas respiratorias,similar a la encontrada en una infeccin viral. El factoractivador de plaquetas tambin estimula la produccin democo, altera la depuracin mucociliar y estimula la per-meabilidad microvascular pulmonar52. Estudios in vitrocon fagocitos mononucleares han mostrado que el VSRcausa un estmulo sostenido de la sntesis de factoractivador de plaquetas que ocurre paralelamente a lareplicacin viral y se ha sugerido que la produccin delfactor activador de plaquetas podra tener un papel crucialen la respuesta inflamatoria al VSR, aunque en gran me-dida la evidencia es an circunstancial53.

Complemento. Se ha mostrado que las anafilotoxinasC3a y C5a inducen broncoconstriccin, as como la libe-racin de histamina, prostaglandinas y leucotrienos, laC5a tambin es un factor quimiotctico para diversas c-lulas inflamatorias. La importancia de esto es que han sidoencontrados aumentos tanto de C3a como de C5a en lasvas respiratorias superiores durante la infeccin por in-fluenza A54; es ms, ha sido comprobado que las clulasinfectadas por VSR activan al complemento, el cualincrementa la adherencia de los neutrfilos a las clulasinfectadas y aumenta la citotoxicidad mediada porneutrfilos55.

Quininas. La bradiquinina y otras quininas relaciona-das son pptidos vasoactivos potentes que pueden causarbroncoconstriccin. Los estudios con rinovirus han mos-trado una asociacin ntima entre sntomas de un resfria-do y las concentraciones elevadas de bradiquinina y



lisilbradiquinina en secreciones nasales56. Una infeccinsimilar del epitelio bronquial por rinovirus podra provo-car la liberacin de estas quininas que seran responsablesde sntomas de tos y sibilancias, con aumento de lahiperreactividad bronquial14.

Las citocinas son protenas sealizadoras estructurales,secretadas por clulas efectoras especficas y que tienen lacapacidad de modificar el comportamiento de otras clu-las adyacentes. Existen muchas citocinas diferentes y con-tinuamente son reconocidas y clasificadas otras nuevas.Interactan a travs de una red compleja e influyen en lasrespuestas inflamatoria e inmune, de modo que los efec-tos de las combinaciones de citocinas no siempre puedenser pronosticadas con base en el conocimiento de la ac-cin de citocinas individuales. Muchas citocinas participanen la inflamacin de vas respiratorias que se presenta enel asma, principalmente debido a su influencia en la acti-vidad de eosinfilos y en la sntesis de IgE. Ciertas citocinastambin podran encontrarse involucradas en lassibilancias de origen viral, aunque se tienen menos prue-bas directas. stas incluyen a la IL-2, IL-6, IL-8 e IL-11.A continuacin, son analizadas en detalle otras doscitocinas, dada la probabilidad de que desempeen unpapel importante57-62.

Factor de necrosis tumoral-. Los virus son capaces deaumentar la produccin del TNF- y, los estudios en ani-males han probado que el TNF- puede tener efectos in-deseables en la funcin pulmonar (revisin por Kips y co-laboradores). El TNF- tambin induce la transferencia declulas inflamatorias hacia los tejidos debido, especialmen-te, a su capacidad para incrementar la expresin de mo-lculas de adhesin en clulas endoteliales. Trabajos re-cientes han mostrado un aumento significativo en las con-centraciones nasales de TNF- en lactantes durante epi-sodios agudos de sibilancias relacionados con infeccionesde vas respiratorias. Esto se asoci particularmente conla presencia de VSR63.

Como ya se mencion, el interfern aumenta la libe-racin de histamina mediada por IgE despus de la expo-sicin a diversos virus respiratorios. La interaccin entreel interfern y la infeccin por VSR es interesante. Ha sidoprobado que el VSR es muy sensible tanto al interfernalfa como al gamma, los cuales inhiben su proliferacin.Sin embargo, estudios in vitro y clnicos han mostrado quela produccin de interfern parece ser suprimida por elVSR, aunque sta puede regresar al estado normal en lafase de recuperacin. El efecto podra ser especfico delvirus, puesto que las titulaciones nasales de interfern fue-ron detectadas con menos frecuencia y en concentracio-nes menores en nios con VSR, comparados con aqullosinfectados con influenza o parainfluenza. Tambin ha sidocomprobado que un pequeo grupo de lactantes consibilancias y IVRS recurrentes, fueron consistentementeincapaces de producir interfern alfa durante los episodiosagudos, aunque la produccin de esta sustancia no afec-t la gravedad ni la evolucin de la enfermedad64-67.

Molculas de citoadhesinLas molculas de adhesin intercelular son receptores lo-calizados sobre el endotelio vascular y el epitelio de las vasrespiratorias y sus ligandos correspondientes se encuentranen leucocitos circulantes y en otras clulas. La expresinendotelial de molculas de adhesin en el sitio de la in-flamacin media la respuesta inmune celular68. Se hamostrado que la molcula de adhesin intercelular-1(ICAM-1, por sus siglas en ingls) acta como receptor deneutrfilos y eosinfilos sobre clulas epiteliales de vasrespiratorias y provoca hiperreactividad bronquial induci-da por antgeno69,70. Diversos investigadores han encontra-do recientemente que la mayora de los rinovirus se ad-hieren a la superficie de clulas mediante el receptorICAM-171. Si la infeccin por rinovirus conduce a un au-mento de la expresin de ICAM-1 en las vas respiratoriasinferiores, esto podra explicar la induccin por rinovirusdel reclutamiento de neutrfilos, la hiperreactividad y lassibilancias. Los trabajos in vitro tambin mostraron que lasclulas humanas bronquiales y nasales epiteliales, infec-tadas con VSR o virus de parainfluenza, expresaban con-centraciones aumentadas de ICAM-1, lo que condujo atener niveles incrementados de adhesin de eosinfilos yneutrfilos72,73. El hecho de que la expresin de ICAM-1sea aumentada por varias citocinas ofrece mayores evi-dencias de que esta molcula podra desempear un pa-pel en la modificacin de la inflamacin de las vas respi-ratorias. Conforme aumenten los conocimientos sobre lasmolculas de adhesin, es probable que se encuentre quetienen una funcin en la patogenia de la inflamacin delas vas respiratorias y en las sibilancias9 (Figuras 21 y 22).

POR QU CIERTOS LACTANTES PRESENTANSIBILANCIAS?Factores de riesgo del hospederoLa capacidad de respuesta antiviral define la susceptibili-dad a una infeccin viral sintomtica y es una de las va-riables que determinan la predisposicin a la presencia desibilancias. Diversos factores tanto endgenos comoexgenos, colocan a ciertos lactantes en mayor riesgo dedesarrollar sibilancias de origen viral. Sin embargo, 20%de los nios de tres aos de edad con sibilancias no pre-sent ninguno de los principales factores de riesgo reco-nocidos, de tal manera que, deben existir otros factoresinherentes que an se desconocen13.

Edad y sexo. Las sibilancias de origen viral son ms co-munes en lactantes. Las sibilancias graves no son comunesantes de los dos meses de edad y existe una disminucinpronunciada de la incidencia alrededor de los dos aos.Esto se debe principalmente a factores inmunolgicos, aun-que el tamao de las vas respiratorias tambin podra serimportante. Las sibilancias debidas a VSR, parainfluenza 1y 3 y adenovirus (pero no rinovirus) son mucho ms fre-cuentes en el sexo masculino. Esto puede estar relaciona-do con diferencias en la funcin pulmonar y con el dime-tro relativo de las vas respiratorias74.



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Factores socioeconmicos. El riesgo de padecer enfer-medad grave por VSR es mucho mayor en lactantes defamilias de bajos recursos, y la causa ms probable se re-laciona con condiciones de vida en hacinamiento y confamilias numerosas. La presencia de hermanos mayoresaumenta el riesgo de bronquiolitis, en la mayora de loscasos, por la introduccin de virus al hogar que el herma-no mayor ha contrado en la guardera o escuela. Por ra-zones similares, existe mayor riesgo de contraer enferme-dad de vas respiratorias inferiores, con sibilancias, entrenios que asisten a centros de atencin diurna. Sin embar-go, el cuidado diurno tiene un efecto protector si la ma-dre es una fumadora asidua, ms de una cajetilla de ci-garros al da75.

Tabaquismo pasivo. La exposicin al humo del cigarroincrementa cuatro veces el riesgo de sufrir bronquiolitis ytres veces el riesgo de contraer cualquier enfermedad delas vas respiratorias inferiores. Estas enfermedades tam-bin se contraen a edad menor 75. El riesgo se relacionacon tabaquismo materno ms que paterno y podra deber-se, en parte, al mayor tiempo que las madres suelen pa-sar con sus hijos. No obstante, estudios preliminares tam-bin han sugerido que ocurren alteraciones en los pulmo-nes durante el desarrollo del feto debido a que las madresfuman durante el embarazo, lo que da como resultado unadisminucin de la funcin pulmonar al momento del na-cimiento y una reactividad alterada de las vas respirato-rias en las primeras 10 semanas de vida76. La Figura 23muestra los factores de riesgos biolgicos, econmicos ysocioculturales que influyen sobre la respuestainmunoalrgica del aparato respiratorio.

Alimentacin al seno materno. sta parece con-ferir un cierto grado de proteccin contra enfermedades

Figura 21. Los antgenos viralesestimulan la activacin del endote-lio capilar, y facilitan la migracinde los leucocitos sanguneos haciael tejido bronquiolar daado, entres fases: rodamiento, adhesin ytrasmigracin mediadas por lasmolculas de citoadhesin superfi-cial (selectinas e integrinas).

Figura 22. Los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN)poseen en su superficie un ligando qumico (sialil-lewisina) queles permite reconocer y adherirse sobre el endotelio a travsde una selectina (1), se produce as la activacin e incrementode la fijacin intersuperficial por efecto de la integrina (2) y latrasmigracin se facilita por otra integrina ICAM (3).

Receptor

Activadorleucocitario

SelectinaICAM-1

1 2 3

Integrinaactivada

Sialil-Lewis XIntegrina

Rodamiento Adhesin Transmigracin

IntegrinasSelectinas

Activacinendotelial

Estmulo

Quimiotaxis, activacin

Activacinleucocitaria



en las vas respiratorias inferiores con sibilancias, y enparticular por VSR, aunque el papel esencial de la ali-mentacin al seno materno no es la prevencin de infec-ciones, sino la reduccin de la gravedad de la enferme-dad77. Se ha detectado en el calostro una actividadneutralizante contra VSR que se debe, en gran medida,a la presencia de IgA secretora. La respuesta linfo-proliferativa especfica al VSR puede ser suprimida eninfantes alimentados al seno materno, lo cual podraexplicar por qu stos son afectados con menor grave-dad. A su vez, esta proteccin puede deberse al interfernalfa del suero que se le ha encontrado ms frecuente-mente y en mayores concentraciones en los infantes ali-mentados al seno materno, asociado a la supresin dela respuesta linfoproliferativa al VSR78-80.

Atopia. Los estudios que han analizado la asociacinentre las sibilancias de origen viral y la atopia proporcio-nan resultados contradictorios81. Esto se debe, en parte, alas dificultades para definir y diagnosticar la atopia enpacientes muy jvenes. Sin embargo, se ha mostrado queel riesgo de desarrollar una enfermedad sibilante en elprimer ao de vida estuvo inversamente relacionada conlas concentraciones de IgE en sangre del cordnumbilical82. No se encontr ninguna correlacin en el se-gundo ao, y para el tercer ao de vida la relacin se ha-ba invertido, de modo que el riesgo estaba directamenterelacionado con las concentraciones de IgE83. De maneraque, aunque la atopia podra tener algn efecto sobresibilancias de origen viral, es improbable que tenga unaparticipacin importante en lactantes pequeos. Resulta

interesante que en la actualidad est surgiendo la nocinde que las infecciones respiratorias virales tempranas po-dran desempear, en realidad, un papel protector contrael desarrollo de atopia ms adelante en la vida84.

Factores pulmonares. La importancia de la funcinpulmonar en lnea de base, como factor de riesgo parasibilancias, fue mostrada en un estudio que midi la fun-cin pulmonar en lactantes antes de que hubieran con-trado cualquier enfermedad de vas respiratorias inferio-res85. Los lactantes con permeabilidad disminuida de lasvas respiratorias tuvieron un riesgo tres a seis vecesmayor de padecer sibilancias en el primer ao de vida.Ms an, el riesgo de sibilancias todava se encontrabapresente en el tercer ao de seguimiento86. Tal pareceque las vas respiratorias ms estrechas o ms pequeaspodran tener mayor probabilidad de obstruirse cuandoestn infectadas, lo que conducira a sibilancias ehiperinflacin. El dao pulmonar temprano tambin au-menta el riesgo de padecer enfermedad de vas respira-torias inferiores y sibilancias. Los lactantes prematurostienen mayor riesgo de padecer sibilancias, en particularsi requirieron ventilacin mecnica, y los lactantes condisplasia broncopulmonar estn en riesgo grave de de-sarrollar bronquiolitis que ponga en peligro su vida87.Como en estos casos, algunos lactantes muestran unareactividad incrementada de las vas respiratorias, aun-que su papel en la enfermedad de vas respiratorias in-feriores con sibilancias no est claro. No obstante, pare-cera que la hiperreactividad bronquial subyacente no esun factor importante en las sibilancias del lactante88.

Figura 23. Asociacin multifactorial entre virus respiratorios y sibilancias.

Virus

Lesin del epitelio de lasvas respiratorias

Broncoconstriccin

Sibilancias

Susceptibilidad del hospedero

Inflamacin Tabaquismopasivo

Factoressocioeconmicos

Contraccin de vasrespiratorias en un

hospedero susceptible

Mediadorescitocinas

Edad

Sexo

AtopiaFuncin pulmonarsubyacente

Respuestainmune



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Alteraciones en la respuesta inmune contra virusHay evidencias crecientes de que algunos lactantes tienenuna respuesta inmune inmadura o anormal contra algu-nos virus respiratorios y particularmente contra el VSR.Una falta de regulacin inmune podra conducir a un au-mento de infecciones, pero no est claro si los lactantescon sibilancias son ms susceptibles de contraer resfriadoso si los resfriados son simplemente ms manifiestos enestos nios, debido a sntomas adicionales de tos ysibilancias, sin embargo, es probable que operen ambosfactores. En un estudio fue encontrada una mayor inciden-cia de infeccin viral en nios asmticos, comparados consus hermanos no asmticos, debido principalmente a unaumento de rinovirus89. No obstante, otro estudio mostrque los nios asmticos con rinovirus tienen una inciden-cia ms alta de sntomas que nios sin est condicin90.La falta de regulacin inmune tambin podra significarque el microorganismo tiene mayor efecto en el hospede-ro. Si la defensa est alterada, el virus podra causar msdao, y esto es cierto en particular en estados inmuno-deficientes. Por ejemplo, los nios con tratamientoscitotxicos o inmunosupresores pueden desarrollar infec-ciones graves, frecuentemente fatales con virus de saram-pin, varicela, VSR, influenza y parainfluenza. De igualmanera, una respuesta inmune exagerada o demasiadovigorosa podra ser perjudicial para el hospedero9.

Inmunidad celularLa inmunidad celular (IC) o mediada por clulas principal-mente linfocitos T, es importante en la defensa antiviral,pero existen pruebas de que tambin podra contribuir alproceso patolgico.

Efecto protector de la IC. Los nios con IC alteradamuestran una excrecin prolongada de VSR (de 40 a 112das), comparada con la media comn de siete das91. Es-tos nios tambin desarrollan neumona por VSR a unaedad en la que ms bien es infrecuente (mayores de tresaos). Aunque un estudio prospectivo de 10 aos no en-contr ningn indicio de que la IC contribuyerasignificativamente al desenlace de la infeccin por VSR92,se ha mostrado una actividad citotxica especfica contrael virus en lactantes con infeccin aguda por VSR que,generalmente dura una semana93. La actividad fue depen-diente de la edad, y la respuesta se encontr en 65% delos pacientes con 6 a 24 meses de edad, pero en slo 35a 38% de quienes tenan cinco meses de edad o menos.Esto podra explicar la gravedad de la enfermedad en elgrupo de menor edad94. La razn de la respuesta de ICrelativamente mala en los pequeos podra ser su inma-durez inmunolgica, pero resulta ms probable que la in-tensidad de la respuesta observada en nios mayores seaun reflejo de una infeccin previa por VSR. Esta respues-ta aumentada podra mostrar simplemente efectos de re-fuerzo secundarios al estmulo de la memoria celular. Otraposibilidad es que la respuesta de IC en nios menores deseis meses sea inhibida por concentraciones elevadas de

anticuerpo contra VSR preexistente, proveniente de lamadre (inmunidad pasiva).

Efecto patolgico de la IC. Los estudios sobre la rela-cin entre la respuesta celular contra el VSR y la edad nohan producido hallazgos consistentes. Con el uso de unametodologa diferente a la aplicada en el estudio de Chi-ba y colaboradores94, otros investigadores encontraron unaimportante respuesta de IC en 78% de los lactantes me-nores de seis meses, comparados con un 46% de quieneseran mayores a esa edad95. La mayor intensidad en la res-puesta de IC en el grupo de edad afectado ms gravemen-te por el VSR indicara que la IC est involucrada en lapatogenia del VSR. Como en este caso, las respuestascelulares exageradas se asociaron con enfermedadpulmonar grave en lactantes que presentaban infeccinnatural por VSR y que haban sido inmunizados previa-mente con vacuna contra VSR96. Tambin se ha mostra-do que los lactantes que desarrollaron una IC especficadel VSR en unos cuantos das de infeccin tuvieron unaenfermedad clnica caracterizada por broncoespasmo,mientras que la IC se desarroll ms gradualmente enquienes presentaron una enfermedad de vas respiratoriassuperiores o neumona. Adems, los lactantes con un altogrado de actividad de IC especfica a VSR durante el pe-rodo de tres a nueve semanas despus del inicio de lainfeccin, fueron ms propensos a las sibilancias durantelos siguientes seis meses. Al parecer, aunque una respuestaincrementada de clulas T es necesaria para eliminar alvirus, el dao a las vas respiratorias ocurre conforme di-cho virus es erradicado. La IC contribuye a la defensa delhospedero contra el VSR al mismo tiempo que estimulael proceso patolgico9,19,97.

Inmunidad humoralEl sistema inmune humoral desempea un papel impor-tante contra los virus respiratorios, lo cual se confirmamediante el efecto benfico en la incidencia y gravedad dela bronquiolitis por VSR en nios que reciben inmuno-globulina en forma profilctica contra VSR98.

Efecto de la edad. De manera similar al caso de la res-puesta de IC, la edad tiene un efecto importante en la in-munidad humoral. Los lactantes menores de seis a ochomeses presentan una respuesta insuficiente de anticuerposcontra la infeccin por VSR, comparados con lactantesmayores, y con frecuencia existe un defecto para desarro-llar una respuesta de IgA secretora protectora o una respues-ta de IgG neutralizante99. En particular, el efecto de la edadse manifiesta principalmente en la respuesta del hospede-ro a la glucoprotena F (de fusin) de superficie del VSR. Sepiensa que esta mala respuesta de anticuerpos se debe a lainmadurez del sistema inmune, pero mientras esto podraexplicar la distribucin general de la enfermedad por eda-des, no justifica las diferencias en la gravedad de la enfer-medad que se observa entre individuos de la misma edad.

Anticuerpos maternos. La presencia de anticuerposmaternos adquiridos pasivamente en el suero de los lac-



tantes ms pequeos podra tener un efecto inmunosu-presor en el desarrollo de la respuesta inmune propia dellactante, aunque la respuesta contra la glucoprotena Gdel VSR es la que se ve afectada principalmente por an-ticuerpos maternos100. Hay evidencias contradictoriasacerca de s estos anticuerpos maternos son perjudicia-les o benficos. Se ha propuesto la hiptesis de que de-bido a la falta de IgA secretora especfica durante el retoinicial del VSR, la IgG materna podra difundirse haciala luz de las vas respiratorias del lactante y formar com-plejos inmunes101.

Ha sido mostrado que la fagocitosis de estos comple-jos inmunes VSR: IgG estimulan la liberacin de media-dores inflamatorios por neutrfilos, lo cual podra contri-buir al proceso patolgico102. Por el contrario, existen prue-bas de que los anticuerpos maternos tienen un papel pro-tector. La infeccin por VSR es ms comn antes de losseis meses de edad, cuando las titulaciones de estosanticuerpos son ms altas. Igualmente, los lactantes conlas titulaciones ms elevadas de IgG especfica contra VSR,adquirida a travs de la placenta, tienden a desarrollarneumonas por VSR menos graves y tienen signifi-cativamente menos infecciones que los que presentantitulaciones menores103.

Subclases de IgG en suero. Existen reportes sobre di-ferentes anormalidades de subclases de IgG asociadas consibilancias en lactantes, aunque la importancia de estasasociaciones an no est clara. Un estudio encontr quelas concentraciones de IgG eran significativamente meno-res en los lactantes con bronquiolitis que, en los controlessanos pareados por edad104. Las otras subclases de IgGno difirieron entre los dos grupos, pero 23% de loslactantes con sibilancias tuvieron deficiencia de IgG. Seconsider que las concentraciones bajas de IgG podrantornar a los lactantes ms susceptibles a la infeccin porVSR, puesto que la IgG1 y la IgG3 son los isotipos predo-minantes producidos contra el VSR en nios menores dedos aos. Sin embargo, un estudio reciente en 86 lactantes(promedio de edad de dos meses) con bronquiolitis porVSR mostr que todos los lactantes tenan concentracio-nes normales de subclases y no hubo ninguna relacinentre la gravedad de la infeccin por VSR y las concen-traciones de inmunoglobulinas o las concentraciones desubclases de IgG 105.

Adems de las diversas combinaciones de deficienciasde subclases, hay reportes de aumento de IgG4 asociadocon atopia y sibilancias106. El papel de la IgG4 no est cla-ro. Se ha propuesto que acta como un anticuerpo reag-nico sobre la superficie de mastocitos, pero tambin se hadiscutido que sirve como anticuerpo bloqueador o regu-lador. Un estudio mostr que las concentraciones en suerode IgG4 especfica contra el virus fueron significativamentemayores en lactantes con sibilancias y que tenan VSRque, quienes tenan slo sntomas en vas respiratoriassuperiores, aunque no result claro si la IgG4 contribuaa la intensidad de las sibilancias107.

Inmunidad de las mucosasLas infecciones virales respiratorias comunes tienen accesoal hospedero a travs de las vas respiratorias y, algunaslogran progresar en sentido distal hacia el parnquima delpulmn. Es por est razn que la inmunidad de lasmucosas desempea un papel tan importante en la luchacontra estos virus, puesto que constituye la primera lneade defensa del hospedero.

Produccin local de IgA. La IgA es la inmunoglobulinapredominante en las secreciones respiratorias, donde seencuentra en su forma dimrica, conocida como IgAsecretora (IgA). Las concentraciones nasales de IgA pue-den determinar la susceptibilidad a infecciones respirato-rias. Se ha mostrado que los lactantes que presentan unamejor respuesta nasal de IgA no especfica tienen menosinfecciones respiratorias, aunque la frecuencia de la infec-cin no se asocia con las concentraciones basales de IgAnasal108. No obstante, un estudio reciente comprob quelos lactantes con sibilancias presentan una respuesta nor-mal de IgA nasal contra la infeccin viral, en comparacincon sus hermanos que no padecen sibilancias y que tie-nen IVRS no complicadas109.

Produccin local de IgE. Welliver y sus colegas relacio-naron a la IgE con la patogenia de las sibilancias de origenviral (revisin por Stark y Busse cita10). Encontrarontitulaciones significativamente mayores de IgE especficacontra VSR en secreciones nasofarngeas de pacientes consibilancias, en comparacin con los que tenan infeccin porVSR sin sibilancias. Resultados similares fueron encontra-dos en infeccin por parainfluenza. Se observ que la res-puesta original de IgE especfica pronosticaba sibilancias,tanto a los cuatro como a los siete a ocho aos de segui-miento110. Este trabajo slo comprueba una asociacin entrela produccin de IgE contra VSR y las sibilancias, aunquees posible que el anticuerpo IgE especfico contra el virus seuna al mastocito e interacte con un antgeno viral, lo queconducira a la liberacin de mediadores vasoactivos einflamatorios que causaran el estrechamiento de las vasrespiratorias. El mediador broncoconstrictor LTC4, detec-tado en las secreciones nasofarngeas de lactantes conbronquiolitis por VSR, fue correlacionado positivamente conttulos de IgE contra VSR25.

La razn por la cual ciertos nios son propensos a pre-sentar una respuesta hiperactiva de IgE podra estar rela-cionada con anomalas en los mecanismos reguladores declulas T. Welliver y colaboradores, mostraron que exis-ta una cantidad reducida de clulas positivas para elantgeno OKT8 (linfocitos T supresores/citotxicos que, deacuerdo con la nomenclatura actual, son CD8) durante laconvalecencia de pacientes que padecieron sibilancias yque tenan VSR, comparados con los que slo presenta-ron enfermedad de vas respiratorias superiores111. Tam-bin hubo una correlacin inversa entre IgE y VSR ensecreciones nasofarngeas y en clulas positivas para CD8en sangre perifrica. El estudio de Welliver y colaborado-res, sugiere que entre estas clulas podran existir algunas



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que son responsables de suprimir la produccin de IgE. Sedesconoce si esta regulacin anormal de IgE es inducidapor el virus o es constitucional. Los factores del hospede-ro que regulan la respuesta de los linfocitos T al VSR po-dran ser fundamentales en la determinacin del desenlaceclnico de la infeccin por VSR9,19.

DISCUSIN Y CONCLUSIONESLa asociacin entre virus y sibilancias es multifactorial,como lo es la predisposicin subyacente a las sibilancias.Est claro que la interaccin entre el sistema inmune y eldesarrollo de inflamacin es extremadamente compleja. Eltrabajo futuro es la biologa molecular, en particular sobrela gentica y la regulacin de la produccin de citocinasque, podran establecer si ciertos nios tienen predisposicina una inflamacin bronquial excesiva. Los avances en ladeteccin viral resultarn tiles, y un mayor progreso en elestudio de la inmunologa de las mucosas podra revelaruna deficiencia sutil en la manera como los lactantes consibilancias responden a los virus respiratorios. Se continaavanzando a partir de estudios de lavados y biopsias bron-quiales en el asma del adulto, pero deben tenerse precau-ciones puesto que muchos de los hallazgos podran resul-tar inaplicables a las sibilancias de los lactantes. Nuestracomprensin continuar amplindose mediante la investi-gacin epidemiolgica, en particular con el estudio a largoplazo que se est realizando en Tucson. A pesar de las di-ficultades metodolgicas, puede obtenerse una visin valio-sa a partir de estudios de la funcin pulmonar en lactantes,y el valor de los estudios clnicos tampoco debe pasarse poralto. Finalmente, un taller internacional recorri un largocamino hacia la definicin de muchas de las preguntas re-lacionadas con las sibilancias en lactantes que, en la actua-lidad necesitan ser contestadas112,113.

El VSR y los virus parainfluenza son patgenos respi-ratorios principalmente de los lactantes y preescolares,pero se ha reconocido que tales infecciones pudieran sercausa de problemas crnicos, y las reinfecciones suelen serms manifiestas en los viejos y las personas inmuno-deficientes, aunque los sujetos reinfectados sanos y jve-nes requieren tambin de atencin mdica y, frecuente-mente pasan sin ser reconocida su etiologa y, de estemodo, se propaga a las personas de riesgo alto114,115.

Las sibilancias que se auscultan como especie de silbi-dos traducen la obstruccin inflamatoria bronquiolar y sepresentan comnmente en el 75-85% de los nios de dosa cinco aos, pero su etiologa multifactorial se ha ligadocon la historia familiar, el tabaquismo pasivo, la exposicinal polvo casero y otros contaminantes ambientales, el ha-cinamiento y el cuidado de nios en las guarderas y es-tancias infantiles, circunstancias que favorecen el contagioviral. Los virus patognicos citados actan comodisparadores de la liberacin de mediadores qumicos ycitocinas parainflamatorias que, contribuyen a su vez agenerar la obstruccin de los bronquiolos y la exacerba-cin del asma bronquial persistente116-118.

No todo lo que silba es asma, lo que obliga a realizarun diagnstico diferencial adecuado de las sibilancias:bronquiolitis vrica, sndrome de croup larngeo, reflujogastroesofgico, fibrosis qustica, aspiracin de cuerpoextrao, insuficiencia cardiaca, neumonitis por hipersen-sibilidad, deficiencia de -1-antitripsina, aspergilosis y latraqueomalacia116,119-121.

Los conocimientos actuales de la inmunologamolecular y la ingeniera gentica referentes a la sntesisde IgE, permiten pensar que a futuro se desarrollar unagama amplia de opciones de prevencin primaria y trata-miento eficaz de los padecimientos pulmonares alrgicosy de etiologa viral117.

Si se consiguiera reducir la cantidad de alergenos quellegan al beb despus de 22 semanas de la gestacin ydurante el primer ao de vida y se pudiera encontrar unmodo mejor de estimular el sistema de linfocitos Th-1, sepodra as reducir la incidencia de la sensibilizacin tem-prana y el desarrollo ulterior del asma. Este tema es degran actualidad y mucho inters para los neumlogos y losmdicos familiares y la investigacin neumolgica amplia-da ser sin duda, ventajosa y conveniente para Mxico. Elreto del porvenir es profundizar los conocimientos, encon-trar soluciones mejores y ms econmicas que, generen elmximo beneficio y la satisfaccin plena de nuestros pa-cientes y de la sociedad en general121,122.

AgradecimientosEsta monografa est dedicada a dos destacados Maestros devirologa mdica: Profesor AP Waterson, Department of MedicalVirology, The Royal Postgraduate Medical School, University ofLondon, Inglaterra y Profesor Noel Griest, Chief ResearchVirologist, Ruhill Hospital, University of Glasglow, Escocia. Bajosu direccin experta aprend microscopia electrnica de virushumanos y las herramientas de la investigacin virolgica. ElBritish Council me otorg una beca de posgrado generosa porcuatro aos que, me permiti el acceso a la London School ofHigiene and Tropical Medicine y a varios laboratorios de virologaclnica en el Reino Unido de la Gran Bretaa.

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